CN105209417A

CN105209417A - 由包含酮基羧酸的组合物制造二羧酸和衍生物的方法

Info

Publication number: CN105209417A
Application number: CN201480026389.5A
Authority: CN
Inventors: E·J·莫利托; B·D·马伦
Original assignee: Segetis Inc
Current assignee: GF Biochemicals Ltd
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2015-12-30
Also published as: EP2970078A4; JP2016512826A; US20160031788A1; EP2970078A1; WO2014150387A1

Abstract

包含酮基羧酸如乙酰丙酸、来源于生物质、呈水相、包含杂质的粗组合物可以高产率有效转化成对应的二羧酸如琥珀酸，所述二羧酸可被纯化并且干燥。

Description

由包含酮基羧酸的组合物制造二羧酸和衍生物的方法

优先权

本申请要求在2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/798,129的优先权，出于所有目的，所述临时专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。

背景

本公开涉及由酮基羧酸制造二羧酸。具体来说，本公开涉及由包含酮基羧酸的来源于生物质的不纯水性组合物制造二羧酸。

概述

本发明人已经发现用于将包含酮基羧酸(如乙酰丙酸)、来源于生物质并且具有显著的杂质水平的粗组合物有利地转化成二羧酸(如琥珀酸)的方法。粗产物可例如被来自酮基羧酸制造的副产物污染，例如通过水解分解糠醇、糖、淀粉、木质纤维素或纤维素。

在一个实施方案中，用于从生物质生产二羧酸如琥珀酸的方法包括从生物质中获得包含酮基羧酸如乙酰丙酸以及至少1.0重量％的包含生物质残留物的杂质的粗组合物，所述酮基羧酸具有以下结构：

其中R²是C₁-C₆烷基并且a＝0-3，确切地1-3并且更确切地1-2；在氧化剂和任选的催化剂存在下，使粗组合物反应以氧化酮基羧酸从而产生对应的二羧酸；并且任选地纯化和干燥二羧酸以获得包含大于95重量％的二羧酸的固体组合物，确切地，其中R²被OH替代。

在一个实施方案中，本发明涉及用于从生物质生产琥珀酸或琥珀酸酐的方法，所述方法包括从生物质中获得包含乙酰丙酸的粗组合物并且通过如上所定义的方法将组合物中的乙酰丙酸转化成琥珀酸或琥珀酸酐。

在一个实施方案中，本发明涉及用于从生物质生产琥珀酸的方法，所述方法包括在酸催化剂的存在下从生物质中获得水解产物，所述水解产物是包含乙酰丙酸以及至少1.0重量％的包含生物质残留物的杂质和至少5重量％的水的粗组合物，所述乙酰丙酸具有以下结构：

此后在氧化剂存在下加热粗组合物以氧化乙酰丙酸从而产生琥珀酸，其中氧化剂是硝酸并且任选地包括五氧化钒的催化剂，任选地进一步在金属亚硝酸盐存在下，其中在连续反应系统中将粗组合物加热至10℃至140℃、更确切地20℃至100℃，更确切地20℃至80℃的范围内的温度，持续小于10、9、8、7、6、5、4、3、2小时或甚至1小时，接着在连续反应系统中淬火；并且然后任选地纯化和干燥琥珀酸以获得包含至少95重量％琥珀酸的固体组合物。

附图简述

图1是材料I和实施例6-8中的可溶性低聚物的尺寸排阻色谱图(UV检测器，l＝300nm)。

详述

可从生物质生产二羧酸如琥珀酸。确切来说，可从乙酰丙酸生产琥珀酸，所述乙酰丙酸反过来可从生物质中获得。然而，以生物质开始的此类方法对所希望的产物的形成不是完全选择性的，并且取决于所述方法，在所述方法的过程中可形成各种杂质。

此外，此类方法常常要求必须在稀释的水性条件下工作。这些条件可给反应产物的下游加工带来相当大的挑战。因此希望提供用于通过乙酰丙酸(4-氧代戊酸)从生物质生产琥珀酸的适合的合成路线，所述乙酰丙酸可从生物质中获得。

用于从生物质生产乙酰丙酸及其衍生物的各种方法是已知的，这产生了包含乙酰丙酸或其衍生物的不纯水性组合物。例如，乙酰丙酸可通过低成本(半)纤维素材料的酸催化转化来获得。而且，例如，US6,054,611公开了生产作为5-碳糖或6-碳糖的脱水产物的乙酰丙酸以及副产物如糠醛、5-HMF(5-羟甲基-2-糠醛)、琥珀酸、马来酸或富马酸。

琥珀酸可被用于许多生物基产品。例如，它可充当用于生产像琥珀酸、1,4-丁二醇、THF(四氢呋喃)、γ-丁内酯、2-吡咯烷酮、琥珀酸酯等化学品的平台化学品。此外，琥珀酸及其衍生物具有用作各种聚合物制造中的结构单元的潜力。

一旦获得乙酰丙酸，可生产琥珀酸。例如，US2,676,186公开了用于从乙酰丙酸合成琥珀酸的方法，其中在升高的温度例如275℃-400℃下使用偏钒酸铵催化剂用于将乙酰丙酸转化成琥珀酸。最近，US2012/044168公开了通过将乙酰丙酸转化成琥珀酸的化学路线合成琥珀酸，所述方法包括(a)从生物质中获得乙酰丙酸，并且(b)在硝酸的存在下，特别地在温和的温度下加热乙酰丙酸。

后者的专利具有严重缺陷。US2,676,186要求200℃以上的非常高的温度，其涉及氧化以蒸汽形式的乙酰丙酸。因此，可以假设乙酰丙酸必须是以纯的形式。US2012/044168公开了由乙酰丙酸制备琥珀酸的方法，所述方法使用以纯的形式或来自生物质的乙酰丙酸。在实施例中，使用其中加热乙酰丙酸持续1小时至4小时的间歇系统。US2012/044168的实施例9和实施例11使用从生物质中获得的乙酰丙酸，即分别是D-果糖(实施例8)和纤维素(实施例9)。在这两种情况中，显然地在生产乙酰丙酸的过程中形成大量的炭。干燥呈黑色液体或悬浮液的粗乙酰丙酸，并且然后将其转化成琥珀酸。

希望在一种方法(如连续方法)中，在不需要必须从乙酰丙酸中去除水或干燥乙酰丙酸的情况下，将来源于生物质的酮基羧酸(如乙酰丙酸)有效地转化成二羧酸(如琥珀酸)，其中在形成乙酰丙酸中减少或消除炭和/或在乙酰丙酸转化成琥珀酸之前去除炭。

商业上可获得的酮基羧酸可被杂质污染，所述酮基羧酸主要是来自生物质如糠醇、糖、淀粉、木质纤维素或纤维素的酸催化降解的副产物。此类杂质可包括固体、当归内酯、甲酸、呋喃、醛和各种低聚物。乙酰丙酸(具体的酮基羧酸)可直接来源于各种生物质原料的酸性水解降解，并且因此可含有水和酸催化剂或只有水。含乙酰丙酸的粗产品流也可从酸性水解混合物的固体过滤、萃取和/或纯化的各种阶段中获得，并且因此含有各种量的萃取溶剂。此外，粗乙酰丙酸可以是基本上不含水、酸、固体或萃取溶剂，但尚未得到进一步精制。例如，乙酰丙酸杂质可包含各种未知低聚物质(如可以通过尺寸排阻色谱法表征的那些)。

在本方法中，粗酮基羧酸(例如，乙酰丙酸)流可通过在方法条件下的处理转化为粗二羧酸流(例如，琥珀酸流)，所述方法条件可包括如下氧化乙酰丙酸的硝酸(任选地使用亚硝酸钠)和任选地氧化钒(V)。

一方面，来源于生物质的含有杂质的粗酮基羧酸如乙酰丙酸可直接从包含酮基羧酸如乙酰丙酸(即生物质来源的水解产物)的粗组合物有效地转化。对应的二羧酸可从粗组合物中获得，而不需要从包含酮基羧酸如乙酰丙酸的水解产物组合物中去除杂质、或水和杂质。此外，可在加热下以连续、半连续或间歇的方法，通过适当使用时间和温度将酮基羧酸(如乙酰丙酸)转化成二羧酸，以便获得包含二羧酸的组合物。确切来说，粗酮基羧酸(如乙酰丙酸)向二酸(如琥珀酸)的连续转化，可通过使粗酮基羧酸(如乙酰丙酸)与氧化剂和任选地催化剂如硝酸(任选地使用金属亚硝酸盐如亚硝酸钠)和任选地氧化钒(V)的混合物接触来实现。可允许反应在例如通过冷却来淬火之前，在预先选择的温度下反应有限的一小段时间。反应产物然后可进行纯化并且干燥以获得呈白色粉末或晶体形式的固体琥珀酸。在转化成二羧酸之后，可纯化二羧酸并且用于其他合成转化。因此，二羧酸可有效地从粗酮基羧酸(如乙酰丙酸)生产，并且然后以高纯度获得而不需要产生并且纯化或干燥酮基羧酸。具体来说，酮基羧酸(如乙酰丙酸)在氧化成对应的二羧酸之前，可含有显著的量的低聚杂质、醛、甲酸、含硫的酸杂质、过渡金属杂质等。粗酮基羧酸(如乙酰丙酸)可具有显著的颜色。然而，可通过在连续、半连续或间歇方法中适当控制施加至酮基羧酸(如乙酰丙酸)的温度或无机酸杂质的浓度，持续相对有限的一段时间来显著减少或消除炭化。呈颗粒形式产生的炭可容易地例如通过过滤来去除。在大多数情况下，含有酮基羧酸(如乙酰丙酸)的粗反应混合物的显著深色在氧化后可减小至显著程度。

如本文所用,术语“生物质”包括来自造纸方法的污泥；农业残渣；甘蔗渣髓；甘蔗渣；糖蜜；水性橡树木材萃取物；稻壳；燕麦麸渣；木糖浆；杉木锯屑；玉米芯糠醛残渣；棉花球；原木粉；水稻；稻草；大豆皮；大豆油残渣；玉米皮；棉花杆；棉籽皮；淀粉；马铃薯；甜薯；乳糖；向日葵籽皮；糖；玉米浆；大麻；废纸；废纸纤维；锯屑；木材；来自农业或林业的残渣；市政和工业废料的有机组分；来自硬木材或榉树皮的废弃植物材料；纤维板工业废水；发酵后液体；糠醛馏渣；糖(包括C6糖)；木质纤维素和纤维素；淀粉；以及其组合。因此，生物质可包括多糖、二糖和单糖。

酮基羧酸如乙酰丙酸可在各种酸催化剂的存在下通过生物质产品的水解来获得。酸催化剂可以是路易斯或布朗斯特-洛里酸。用于转化本文所述的生物质材料(例如糖)的适合的布朗斯特酸可包括无机酸，如但不限于硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、高氯酸以及其混合物。可以使用已知的用于缩酮形成的均相催化剂的酸催化剂，例如强质子酸催化剂，例如，K_a为55或更大的布朗斯特-洛里酸。强质子酸催化剂的实例包括硫酸、芳基磺酸和其水合物如一水合对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、十二烷基苯磺酸、高氯酸、氢溴酸、盐酸、2-萘磺酸以及3-萘磺酸。在其他实施方案中，可以使用例如K_a小于55的弱质子酸催化剂，例如磷酸、正磷酸、聚磷酸和氨基磺酸。非质子(路易斯酸)催化剂可包括，例如，四烷氧基钛、三烷氧基铝、锡II醇盐、羧酸盐、有机锡醇盐、有机锡羧酸盐和三氟化硼。可以使用包含前述酸催化剂的任何一种或多种的组合。

取而代之，或除了均相酸催化剂之外，可以使用非均相酸催化剂，其中酸催化剂并入到固体载体材料之中、之上或共价结合固体载体材料，所述固体载体材料如树脂珠粒、膜、多孔碳颗粒、沸石材料和其他固体载体。许多商业上可获得的基于树脂的酸催化剂作为离子交换树脂出售。一类有用的离子交换树脂是提供活性磺酸基团的磺化的聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂。其他商业化离子交换树脂包括离子交换树脂(由Pittsburgh,PA的Lanxess公司销售)、DOWEX^TM离子交换树脂(由Midland,MI的Dow公司销售)以及和离子交换树脂(Midland,MI的Dow公司销售)。在实施方案中，使用15、35、70。在这些实施方案中，用水洗涤基于树脂的催化剂，并且随后用醇如甲醇或乙醇洗涤，并且然后在使用之前干燥。或者，树脂在第一次使用之前没有洗涤。在实施方案中，树脂(来自Wilmington,DE的DuPont)也可用作以纯的形式或填充有二氧化硅的非均相催化剂。使用时，将非均相催化剂加入反应混合物中，从而提供用于催化反应的不挥发性酸质子源。可以将非均相催化剂装入柱子中并在其中进行反应。当试剂流经柱子时，反应得以催化并且洗出的产物不含酸。在其他实施方案中，将非均相催化剂在含有试剂的釜中打浆，进行反应，并且将所得反应产物过滤或直接从树脂蒸馏，从而留下不含酸的材料。

在实施方案中，这个方法使用了相对于反应物的总重量的高浓度的硫酸，如约1重量％至80重量％，确切地约10重量％至约60重量％，并且更确切地20重量％-55重量％，所述方法具有若干明显的优点。首先，与低酸方法相比，反应可在较低的温度下运行，并且还在合理的时间范围内水解糖。已经发现：在这些高酸、低温的反应条件(例如60℃-160℃，确切地80℃-150℃并且更确切地90℃-140℃)下，所形成的炭副产物是呈易于从反应器中去除并且可从液体水解产物产品流中过滤的悬浮颗粒形式。相比之下，在低酸条件下要求高温来在合理的时间范围内有效地水解糖，并且那些条件产生炭副产物，所述炭副产物以不用机械或液压能难以去除的这种方式涂覆反应器部件，并且大多数情况下不保持悬浮于反应混合物中。如上所提及，包含酮基羧酸如乙酰丙酸的生物来源的水解产物可被从它们的生产过程中产生的各种副产物污染。粗酮基羧酸(如乙酰丙酸)组合物可包含例如1重量％-10重量％或2重量％-8重量％的污染物。此外，本方法可有效使用粗酮基羧酸如乙酰丙酸组合物，所述组合物包含未干燥的或湿的生物来源的产品，即在一些实施方案中含有5重量％、10重量％、30重量％或高达50重量％的水并且在其他实施方案中含有5重量％-95重量％、10重量％-90重量％的水或20重量％-60重量％的水。

可以大于约1重量％的总量存在的污染物可更确切地包括一种或多种生物质残留物，确切地0重量％至10重量％或更多的糠醛、甲酸、糠醇、羟甲基糠醛、当归内酯、乙酸、固体胡敏素、木质素、甲醇、葡萄糖、果糖、未知的低聚物、固体炭颗粒等。此类生物质的残留物可从由生物质如糖、纤维素、木素纤维素或其他多糖如淀粉、菊粉和木聚糖制造酮基羧酸中产生。

以下实施例说明了商业上可获得的粗乙酰丙酸的组成。在商业产品的一个样品中，商业上可获得的粗乙酰丙酸(LA)是94％纯的并且含有大于0.5重量％的低分子量组分(硫酸、当归内酯、呋喃、萃取溶剂)以及大于2重量％的更高分子量杂质(未知组成的低聚物)。粗乙酰丙酸的第二样品含有大于10重量％的水、大于10重量％的H₂SO₄、小于1重量％的钠盐、大于5重量％的乙酰丙酸、小于0.5重量％的当归内酯和呋喃杂质以及小于0.5重量％的未知组成的固体胡敏素。粗乙酰丙酸的黄色指数(YI)大于50。样品颜色是深黄色至黑色。

在本方法中，可从前面提及的含有显著的量的杂质的粗乙酰丙酸的实例生产纯琥珀酸。所得的纯琥珀酸基于琥珀酸的总重量，可含有小于5重量％的杂质，确切地小于1重量％的杂质，并且更确切地小于0.1重量％的杂质。

用于制备对应的二羧酸的酮基羧酸不需要通过各种纯化方法进行酯化、结晶或分离。使酮基羧酸酯分离或纯化至有限的程度的方法可包括洗涤、结晶、过滤、液-液相萃取、分离、沉淀、吸附或前述的至少一种的组合。然而，在实施方案中，避免或排除此类方法，以便通过在后续阶段(包括在通过氧化酮基羧酸生产琥珀酸之后)纯化产物来提供低成本的制造方法。因此，来自生物质的粗酮基羧酸水解产物可用于直接或在过滤炭之后转化成对应的二羧酸，确切地同时保持在水相中。在一个有利的方面中，转化可在相同反应器中连续或连续发生，在所述相同反应器中获得包含乙酰丙酸的水解产物。

在实施方案中，生物来源的粗组合物包含以下酮基羧酸：

其中R²是C₁-C₆烷基并且a＝0-3。在另一个具体实施方案中，参照化学式I，R²是C₁-C₆烷基并且a＝1-3。在另一个具体实施方案中，参照化学式I，R²是C₁-C₃烷基并且a＝1-2。在又另一具体实施方案中，参照化学式I，R²是甲基并且a＝1或2，确切地R²是甲基并且a＝2。

在更具体的实施方案中，用于氧化成对应的二羧酸的起始组合物包含由以下结构所表示的乙酰丙酸：

起始组合物还包含杂质或杂质和水。如以下反应I中所示，例如粗乙酰丙酸(乙酰丙酸I其中a＝2)可在加热与氧化剂如硝酸下反应以形成二羧酸。

在本方法中，可以有效于建立以良好产率形成琥珀酸的量使用氧化剂(如硝酸)和任选地催化剂(如包含氧化钒的催化剂)。在其他实施方案中，也可使用钒催化剂和铜催化剂的组合。在一种情况下，当使用硝酸时，这个量可涉及基于乙酰丙酸的量计算的大于0.1个当量的硝酸。确切来说，可以使用相对于乙酰丙酸或其他酮基羧酸大于0.5个当量并且最确切地化学计量或过量的硝酸。硝酸可以至少100克/升的量存在。在实施方案中，硝酸过量存在并且浓度为至少200克/升。

将酮基羧酸转化成二元羧酸的适合的氧化剂包括例如高锰酸盐、次氯酸盐、氧、臭氧、硝酸、一氧化氮、亚硝酸钠、过氧化物如过氧化氢以及本文所述的其他氧化剂。

可与氧化剂组合使用的适合的含金属催化剂含有例如铂、钯、钌、铜、钴、钒、钨、铁、银、锰或金。具体的催化剂可包括，但不限于MeReO₃(甲基三氧化铼(VII))、RuCl₃、多金属氧酸盐如[AlMn^II/III(OH₂)W₁₁O₃₉]^6-/7铜化合物、如硫酸铜或氧化铜、钴化合物、铂催化剂如负载的铂或络合物、钙钛矿型复合物(LaMnO₃)、金属溴化物催化剂如Co-Mn-Br或Au/TiO₂。

在实施方案中，在升高的温度下在氧化剂如硝酸存在下进行从乙酰丙酸生产琥珀酸。虽然更高的加热温度和更长的时间是可能的，但应该清楚如果在相对温和地升高温度和相对较短的时间下进行加热，确切地使用淬火，这个方法的优点将是最为明显的。这可帮助避免或限制炭化。加热是指温度在环境温度以上(通常在18℃以上)，任选地在大气压下。技术人员应该理解如果在升高(即在大气压以上)的压力下进行反应，可使用更低的温度并且将被认为是“升高的”。在实施方案中，反应温度是在10℃至140℃的范围内，更确切地，20℃至100℃，更确切地20℃至80℃。在实施方案中，基于大气压计算的反应温度低于100℃，例如在20℃与80℃之间并且更确切地在30℃与70℃之间的温度下进行反应。

应该理解使包含乙酰丙酸的粗水解产物的反应进行足够的时间段如少于10、9、8、7、6、5、4、3、2小时或甚至1小时，确切地在淬火之前进行，以便以良好产率获得反应产物。确切来说，在实施方案中，可使反应进行小于1小时，确切地1分钟至45分钟，确切地5分钟至40分钟，更确切地10分钟至30分钟。反应可有利地在连续的基础上进行并且可包括含有乙酰丙酸的再循环流。本领域的普通技术人员可选择最适用于包含不纯酮基羧酸的给定起始材料或水解产物的反应条件(压力、温度、时间)和反应仪器。取决于粗原料的具体组成，可预先选择或改变氧化剂的浓度、催化剂、停留时间、温度和其他条件以在低的总成本下获得良好产率的琥珀酸或类似的二羧酸，尤其与间歇法或使用从生物质中获得的纯乙酰丙酸相比。

在实施方案中，硝酸可用作乙酰丙酸转化成琥珀酸中的氧化剂，其中形成CO或CO₂。不希望受理论束缚，认为硝酸不仅充当用于转化的氧化剂，而且作为用于转化的催化剂或助催化剂，这允许相对温和的反应条件获得良好的产率。

在实施方案中，硝酸用作乙酰丙酸化学转化成琥珀酸中的氧化剂。可使用至少200克/升浓度的硝酸，确切地呈200至650克/升的水溶液。除了硝酸之外，任选地存在亚硝酸钠(NaNO₂)。少量亚硝酸钠或类似物(与硝酸相比，0.1重量％至0.5重量％)可用于加速反应。

术语硝酸还可包括存在于硝酸中的通常的氮氧化物如NO和NO₂。除了硝酸之外，可存在其他的酸和/或氧化剂。有利地，硝酸可进一步将不稳定的组分氧化成例如可易于去除的气态产物。所形成的琥珀酸在施加的反应条件下是稳定的，这可产生更简单和改进的纯化或其他下游加工。

任选地，在酮基羧酸的转化中，确切地乙酰丙酸向二羧酸(确切地琥珀酸)的转化中，可使用固体催化剂如本文所述的那些固体催化剂促进反应。确切来说，转化反应可在作为催化剂的五氧化二钒的存在下，任选地与硝酸和任选的金属亚硝酸盐存在结合有利地进行。可使用催化的量的五氧化二钒(V₂O₅)，确切地0.01重量％-2.0重量％。此类固体催化剂可有利地用于增加反应的速率和选择性。

具有或不具有五氧化二钒作为催化剂的反应方法可在通常用于涉及酸性材料的此类化学方法的任何反应仪器中进行。确切来说，可使用可维持硝酸的氧化性质的仪器。

有利地，生物质用于从乙酰丙酸生产琥珀酸。确切来说，使用可从此种生物质中获得的乙酰丙酸作为起始材料。有利地，乙酰丙酸可以连续、半连续或间歇的方法确切地连续方法，在不需要从乙酰丙酸中去除水的情况下转化成琥珀酸，其中具有有限的纯化或不具有纯化。生物质是有利的材料来源，因为它在可再生的基础上是可获得的，包括如生物质的定义所指示的专用能源作物和树木、农业食品和土地作物残余物、(再循环)纸残渣、水生植物、动物和其他废物。

在这点上，一个方面涉及用于从生物质生产琥珀酸的方法，所述方法包括(a)从生物质中获得粗组合物，所述粗组合物包含作为酸性水解产物的乙酰丙酸，并且(b)在氧化剂存在下，以连续方法使含有杂质的粗组合物(任选地不需要脱水或分离)受到温度升高。氧化剂可包括硝酸，任选地使用金属亚硝酸盐和/或氧化钒以及本文所述的其他材料。

应该理解在整个方法中，不仅可容易地生产琥珀酸而且可产生其羧酸衍生物。此类衍生物可包括，但不限于琥珀酸酐、琥珀酸酯和琥珀酰胺。通常，这些羧酸衍生物可如本文所公开的从对应的乙酰丙酸的羧酸衍生物生产。酯可由任何醇例如C_1-30醇、确切地C_1-10醇并且更确切地C_1-6醇形成。对于酰胺，可采用类似胺。

可以接近定量的转化产率(通常超过90％的转化率并且具体地能够超过95％的转化率，通常近似99％)进行的乙酰丙酸至琥珀酸的转化还可涉及CO和/或CO₂的共同产生。普通技术人员将能够使用标准的化学后处理分离(separating)、分离(isolating)和纯化在所希望的产物中获得的乙酰丙酸。

粗乙酰丙酸至琥珀酸的转化还可产生乙酸或其他低分子量酸。

粗乙酰丙酸至琥珀酸的转化还可将较高分子量的低聚杂质氧化成较低分子量的化合物，所述较低分子量的化合物包含琥珀酸和乙酸。粗反应混合物中的低聚物含量减少可通过尺寸排阻色谱法(SEC)来监测。

可直接将氧化剂(例如硝酸)加入包含乙酰丙酸的组合物中，或者可在将所述氧化剂加入反应混合物之前在水中稀释。稀硝酸可在整个反应过程中连续地加入反应物混合物中，或者可一次瞬时加入反应物混合物中。

在实施方案中，生产二羧酸的反应可在连续反应器或在半连续反应器中进行。希望反应器具有加热、冷却、搅拌、冷凝和蒸馏设备。

在实施方案中，用于生产二羧酸的系统(未示出)可包括安装有蒸馏塔的单个连续搅拌罐反应器。蒸馏塔可用于从反应中去除过量的副产物、杂质和水。

在连续反应器系统中，将反应物装入第一反应器中。当测量反应物向产物的转化率大于或等于约50％时，可使来自第一反应器的一部分产物混合物在第二反应器中进行另外的精加工方法，而同时将另外的反应物和催化剂连续地装入第一反应器以转化成酮基羧酸。连续反应器系统可采用串联或并联的多个反应器，使得可在不同的反应器中同时进行所述方法的各个部分。在实施方案中，相同的反应器可用于生产包含乙酰丙酸的水解产物并且将其氧化转化成二羧酸。

在实施方案中，反应器包括彼此串联或并联的流体连通的多个反应器(例如，多级反应器系统)。多个反应器可用于使乙酰丙酸反应以获得对应的二羧酸，用于再循环反应物，并且用于去除不想要的副产物和杂质以便获得纯的和稳定的二羧酸。在实施方案中，多个反应器的一部分可主要用于使反应物反应以制造二羧酸，而多个反应器的另一部分可主要用于分离二羧酸并且多个反应器的又一部分可用于去除残留的催化剂和其他副产物，其可以阻碍形成具有良好贮存稳定性的稳定产品。

任选地，反应可在惰性气体(例如，氩气、氮气等)的覆盖下进行，或者可在压力下进行。反应器可受到1psi(磅/平方英寸)至约2000psi的压力，确切地约10psi至约500psi。

反应完成时，可将溶液冷却下来，接着对二羧酸进行纯化。然后可用第一溶剂洗涤结晶二羧酸以去除任何污染物。然后可将洗涤过的二羧酸重新溶解于第二溶剂中并且重结晶以产生纯的形式的二羧酸。第一溶剂和第二溶剂可以是相同的或不同的。在实施方案中，第一溶剂是水并且第二溶剂也是水。水还从反应混合物中去除有色体、酸催化剂和未反应的乙酰丙酸。水可含有一些盐或稀碱。可执行适合的加热步骤和冷却步骤以进行重结晶。

虽然水可用于纯化，但有机溶剂也可用于使所述二羧酸结晶。其他有机溶剂的实例是使用可由本领域普通技术人员常规实行的纯化方案的甲醇、乙醇、丙酮、苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯等或包括前述溶剂的至少一种的组合。

在另一个实施方案中，在乙酰丙酸转化成二羧酸之后，可将碱加入混合物中以使二羧酸盐沉淀。示例性的添加的碱是氢氧化钠。还可使用常规已知的其他碱。可基于二羧酸的总摩尔，以约0.8摩尔至约1.5摩尔，确切地约0.9摩尔至约1.3摩尔的量加入碱。用于二羧酸盐的其他阴离子是锂、钠、钾、钙、镁、铵和NH_nR_4-n，其中R＝烷基、芳基、烷芳基或芳烷基并且其中n＝0-4。

可通过加压过滤器从二羧酸产物中过滤固体杂质。二羧酸盐可被重新酸化以形成二羧酸。在实施方案中，用于二羧酸盐的重新酸化的酸是硫酸。在重新酸化之前，可用水稀释硫酸。还可使用以上提及的其他酸。

在实施方案中，可加热二羧酸的过滤的混合物以去除水。为了去除水，可在具有真空或不具有真空的情况下，将过滤的混合物加热至大约水的沸点的温度，确切地约80℃至约100℃。然后可使所述混合物进行蒸馏以去除有机杂质。在实施方案中，蒸馏是在约1托至约10托，确切地约3托至约7托的真空下进行的真空蒸馏，。

希望二羧酸将具有高纯度。可通过本方法获得的纯的形式的二羧酸具有基于重量大于或等于约95％，确切地大于或等于约98％，并且更确切地大于或等于约99％的纯度，同时如通过ASTME313所测量展现出黄色指数小于20个单位，优选地如通过ASTME313所测量小于5个单位。纯的形式的二羧酸可包括白色粉末和/或可包括白色有光泽的晶体。

本发明通过以下非限制性实施例来进一步说明。

实施例

方法：

用于化学分析的高压液相色谱法：使用如实施例中所指示的三种方法之一，通过高压液相色谱法(HPLC)分析产物组合物。

第一种HPLC方法(方法1)使用具有PDA2998光电二极管阵列的LC系统(来自Milford,Mass.的Waters公司)。柱子是X3007μm粒径、250x4.1mm的柱子，流量是2.0mL/min等度的，样品温度目标是25.0℃，柱温目标是50.0℃，并且流动相是20％的甲醇和80％的20mN磷酸。

第二种HPLC方法(方法2)使用具有RI2414差示折光计的LC2695系统(来自Milford,Mass.的Waters公司)。柱子是Bio-RadHPX-87H、300x7.8mm的柱子，流量是0.60mL/min等度的，样品温度目标是25.0℃，柱温目标是50.0℃，并且流动相是具有3％乙腈的20mM磷酸的去离子水溶液。

第三种HPLC方法(方法3)使用具有RI2414差示折光计的LC2695系统(来自Milford,Mass.的Waters公司)。柱子是LC-NH2，流量是1.0mL/min等度的，样品温度目标是25.0℃，柱温目标是50.0℃，并且流动相是80％的乙腈和20％的水(20mM磷酸)。

水分分析仪：使用具有125℃的干燥温度的MettlerHG63卤素水分分析仪。

炭洗涤方法：除非另外说明，否则使用以下炭洗涤方法。将炭放入布氏漏斗中并且首先用2x250mL去离子水洗涤。使用刮刀来打碎炭饼，使其完全分散在布氏漏斗上的水中。水洗之后，用250mL的丙酮洗涤炭。

实施例1：乙酰丙酸(LA)的合成。

向含有磁力搅拌棒的烧杯中装入43.25g(0.24mol)的果糖和50.08g的去离子水。将烧杯放在搅拌板上以溶解果糖。向含有磁力搅拌棒的500mL四颈圆底烧瓶中装入11.84g的去离子水和153.35g(1.00mol)的64％硫酸。使圆底烧瓶位于加热罩中并且装备热电偶、冷凝器、玻璃塞和注射泵管。将硫酸和水混合物加热至90℃，同时以650RPM的速率搅拌。一旦果糖全部溶解，将其装入到两个60mL注射器中并且位于注射泵中。一旦酸和水混合物达至温度，通过注射泵来开始加入果糖溶液。果糖溶液以30.8毫升/小时的速率经过2.5小时加入。在将单糖加入到反应器中的过程中，果糖的浓度不超过0.7％并且5-羟甲基-2-糠醛(HMF)的浓度不超过0.4％。在加入所有的果糖之后，使反应物(reaction)再反应一小时，并且然后将其关闭并允许冷却至环境温度。在整个反应过程中，所形成的固体保持悬浮于反应器中。一旦反应混合物冷却，将其通过玻璃微纤维1.1μm滤纸过滤。然后用DI(去离子)水和丙酮洗涤固体。使用水分分析仪来确定反应混合物中的固体的量。实验结果显示，使用HPLC方法2LA的产率是57.91mol％，甲酸(FA)的产率是68.01mol％并且LA与炭的比例是2.18。

实施例2：乙酰丙酸(LA)的合成。

遵循与实施例1中相同的程序，具有不同的装入重量并且经过1.25小时加入所有的果糖。量是38.03g(0.21mol)的果糖和25.60g的去离子水、102.57g的去离子水和103.04g(1.05mol)的硫酸。将注射泵设置为37.6毫升/小时。在将单糖加入到反应器中的过程中，果糖的浓度不超过1.5重量％并且HMF的浓度不超过0.7重量％。在整个反应的过程中，所形成的固体保持悬浮于反应器中。实验结果显示，使用HPLC方法1和3LA的产率是81.37mol％，FA的产率是95.03mol％并且LA与炭的比例是3.48。

实施例3：琥珀酸的合成。

通过布氏漏斗过滤实施例1的产物组合物，并且然后用1L的LBX-98(Merisol公司)溶剂萃取滤液。通过蒸馏去除溶剂和甲酸，从而提供大于80％纯度的乙酰丙酸的粗混合物。向20克这种粗产物中加入0.2g的V₂O₅，并且在120℃将混合物加热2小时以得到琥珀酸。

实施例4：琥珀酸的合成。

通过布氏漏斗过滤实施例2的产物组合物，并且然后将150g滤液放入具有冷凝器的三颈烧瓶中。然后将1克浓HNO₃缓慢加入混合物中，并且允许混合物在100℃下反应2小时以得到琥珀酸。

实施例5：琥珀酸的合成。

通过布氏漏斗过滤实施例2的产物组合物，然后将滤液泵入含有负载V₂O₅(如来自Engelhard(现在的BASF)的V-0501S或V-0701T)的连续催化剂床中。还将HNO₃的溶液连续加入至连续反应器中，并且使其在催化剂床的入口处与滤液溶液接触。将催化剂床维持在20℃与100℃之间的温度上，并且滤液在床中的停留时间是10秒至10分钟。迅速冷却反应器流出物以得到琥珀酸。

实施例6-8

分析方法的描述：

用于实施例6-8的HPLC方法使用具有RI2414差示折光计的LC2695系统(来自Milford,Mass.的Waters公司)。柱子是Bio-RadHPX-87H、300x7.8mm的柱子，流量是0.60mL/min等度的，样品温度目标是25.0℃，柱温目标是50.0℃，并且流动相是具有3％乙腈的20mM磷酸的去离子水溶液。

使用连接至Waters996PDA(光电二极管阵列)UV检测器和WatersMicromassZQ质谱仪的Waters2695Alliance分离模块来进行LC-MS分析。用于分析琥珀酸和乙酰丙酸的条件如下：

柱子：AscentisExpressC-18150x4.6mm2.7μm粒径

柱加热炉：50oC

流动相A–乙腈

流动相B–40mM甲酸铵，pH3.45

流动相C–24mMpH为2.65的甲酸(未用)

流动相D–HPLC级H2O

梯度：

使用ESI(电喷雾样品引入)来操作质谱仪。使用以下设置，在负模式下操作仪器：

极性ESCi-

毛细管(kV)2.80

电晕(uA)0.30

ES圆锥(V)35.00

萃取器(V)3.00

RF透镜(V)0.5

源温度(℃)150

去溶剂化温度(℃)450

圆锥气体流量(升/小时)20

去溶剂化气体流量(升/小时)700

离子能量10.5

倍增器(V)650

使用VICI2-位阀(ValcoInstruments)将流转移至废气，以便避免将硫酸引入到质谱仪中。通过MassLynx操作软件来控制阀。

用于琥珀酸(117amu)和乙酰丙酸(115amu)的萃取离子色谱图被用于样品之间的相对比较。

使用连接至Waters2996PDA的Waters2695Alliance分离模块进行尺寸排阻分析。将两个AgilentPLgel3μm300x7.5mm柱串联连接。流动相是四氢呋喃并且流量是1.0mL/min。将柱加热炉设置为30℃。在300nm处监测响应。

试剂的描述

I：组合物：5.47％乙酰丙酸、2.25％甲酸、0.165％葡萄糖、31％硫酸、0.1％-2％未知组成的可溶性低聚物、3.0％可过滤固体颗粒并且其余为水。I来源于高果糖玉米糖浆(HFCS-42,42,ADM公司)的酸性分解，HFCS-42的描述：36.7％葡萄糖、30.3％果糖、1.7％麦芽糖和0.3％麦芽三糖。在使用之前过滤混合物以去除固体。乙酰丙酸与琥珀酸的LC-MS比是220.9。

实施例6：

将15.2g的粗乙酰丙酸混合物(I)加入含有磁力搅拌器、回流冷凝器和热电偶的三颈圆底烧瓶中。将9.8g的65％HNO₃缓慢加入混合物中。将混合物加热至40℃持续70分钟，并且溶液的颜色从深黑色变为红褐色并且溶液是透明的。将反应加热至65℃。25分钟之后，溶液颜色变浅并且显而易见红褐色NO₂气体。取出样品，通过HPLC(峰面积＝155425)，所述样品显示存在琥珀酸。在280分钟之后停止反应，并且从反应器中取出样品并通过HPLC来分析。样品显示存在琥珀酸(峰面积＝131253，0.81质量％)。LC-MS确认化合物为琥珀酸。乙酰丙酸与琥珀酸的LC-MS比是0.012，从而表明与起始组合物I相比，琥珀酸与乙酰丙酸的比率要高的多。还产生乙酸作为副产物。

实施例7：

将18g的粗乙酰丙酸混合物(I)加入含有磁力搅拌器、回流冷凝器和热电偶的三颈圆底烧瓶中。加入0.017g的RuCl₃xH₂O作为催化剂。在另一个20mL闪烁瓶中，制成含有2.275g过硫酸氢钾制剂(oxone)和10.297g水的溶液。在过硫酸氢钾制剂完全溶解之后，经过5分钟的加入时间将过硫酸氢钾制剂溶液加入到粗乙酰丙酸混合物中。溶液冒泡，并且溶液颜色开始从黑色变浅至深褐色。在室温下搅拌溶液持续90分钟，然后加热至40℃并且搅拌150分钟。然后在60℃搅拌混合物持续150分钟。经过反应时间，颜色继续变浅。混合物变得透明。产生琥珀酸并且通过LC-MS来确认。通过LC-MS，乙酰丙酸浓度与琥珀酸浓度的比率是35.3，从而表明与起始组合物I相比，琥珀酸与乙酰丙酸的比率要高的多。

实施例8：

将15g的粗乙酰丙酸混合物(I)加入含有磁力搅拌器、回流冷凝器和热电偶的三颈圆底烧瓶中。将烧瓶浸入冰浴中。在另一个20mL闪烁瓶中，制成含有3gDI水和0.5g亚硝酸钠的溶液。在亚硝酸钠完全溶解之后，经过5分钟的加入时间将亚硝酸钠溶液加入到粗乙酰丙酸混合物中。溶液冒泡并且形成棕色NO₂气体。溶液颜色开始从黑色变浅至橙色。在室温下搅拌溶液持续180分钟。经过反应时间，颜色继续变浅。混合物变得透明。产生琥珀酸并且通过LC-MS来确认。通过LC-MS，乙酰丙酸浓度与琥珀酸浓度的比率是68.3，从而表明与起始组合物I相比，琥珀酸与乙酰丙酸的比率要高的多。

出人意料地，发现这种新方法可制得琥珀酸，并且如通过SEC所测量还减少不希望的高分子量低聚物的量。图1示出组合物I和实施例6-8的SEC色谱图。实施例6-8显示存在于初始组合物I中的可溶低聚物杂质的量显著减少。这些杂质的减少将有助于下游的纯化步骤，以便纯化琥珀酸和乙酰丙酸。

如本文使用，单数形式“一个(种)”和“所述”意欲也包括复数形式，除非上下文明确另外指示。术语“或”意指“和/或”。针对相同组分或性质的所有范围的端点包括端点并且可独立地结合，除了当使用修饰语“在……之间”时。连同量使用的修饰语“约”包括所述的值并且具有上下文所述的意思(例如包括与特定的量的测量相关的误差程度)。“组合”包括掺混物、混合物、合金、反应产物等。

一般来说，组合物或方法可替代地包含所公开的任何适当的组分或步骤、由或基本上由所公开的任何适当的组分或步骤组成。组合物可另外地或替代地被配制以便没有或大体上没有现有技术组合物中使用的任何组分、材料、成分、佐剂或物质，或者这些组分、材料、成分、佐剂或物质是实现本发明权利要求书的功能和/或目的所不需要的。

除非另外定义，否则使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的一般技术人员通常理解的相同意思。使用标准命名来描述化合物。未经任何指定基团取代的任何位置应理解为其化合价由指定的键或氢原子填补。不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-OH通过羰基碳连接。“烷基”意指具有指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。

尽管没有明确示出各种化合物的立体化学，但应该理解本公开涵盖所有的异构体。

引用的所有专利、专利申请和其他参考文献均以引用的方式整体并入。

尽管已经参考示例性实施方案描述本发明，本领域的那些技术人员应了解在不脱离本发明范围的情况下，可以做出各种改变并且可替代本发明要素的等效物。另外，在不背离本发明的基本范围的情况下，可做出许多修改来使具体情况或材料适应本发明的教义。因此，意欲权利要求不限于作为最佳模式来实施本发明的所公开的具体实施方案，相反，本发明将包括落入所附权利要求范围内的所有实施方案。

Claims

1.一种用于从生物质生产二羧酸的方法，其中所述方法包括：

从生物质中获得粗组合物，所述粗组合物包含酮基羧酸以及至少1.0重量％的包含生物质残留物的杂质，所述酮基羧酸具有以下结构：

其中R²是C₁-C₆烷基并且a＝0-3；

在氧化剂存在下，使所述粗组合物反应以氧化所述酮基羧酸从而产生所述对应的二羧酸，其中所述R2被OH替代；并且

任选地纯化并且干燥所述二羧酸以获得包含大于95重量％的二羧酸的固体组合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂是硝酸并且任选地包含五氧化二钒的催化剂，并且任选地进一步在金属亚硝酸盐存在下。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述粗组合物是所述生物质的酸性水解产物并且包含至少5重量％的水。

4.如权利要求1所述的方法，其中采用浓硫酸来获得所述水解产物。

5.如权利要求1所述的方法，其中在10℃至140℃范围内的温度下进行所述加热持续小于10小时，并且然后通过冷却来淬火。

6.如权利要求1所述的方法，其还包括在将所述酮基羧酸氧化成所述对应的二羧酸之前，从所述粗组合物中去除炭颗粒。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氧化剂包括硝酸，并且进一步加入基于硝酸计算的0.1重量％至1.0重量％的亚硝酸钠。

8.如权利要求1所述的方法，其中R²是C₁-C₆烷基并且a＝1-3。

9.如权利要求1所述的方法，其中R²是C₁-C₃烷基并且a＝1-2。

10.如权利要求1所述的方法，其中R²是甲基并且a＝1-2。

11.如权利要求1所述的方法，其中所述酮基羧酸在酸催化剂存在下从生物质转化中获得，所述酸催化剂包括布朗斯特-洛里酸、路易斯酸或包含前述催化剂的至少一种的组合。

12.如权利要求1所述的方法，其中包含所述酮基羧酸的所述粗组合物包含至少5重量％的杂质，所述杂质包括生物质残留物、固体胡敏素、萃取溶剂、反应副产物、反应物以及其组合。

13.如权利要求12所述的方法，其中包含所述酮基羧酸的所述粗组合物还包含至少5重量％的水。

14.如权利要求1所述的方法，其中所述杂质包括糠醛、甲酸、糠醇、羟甲基糠醛、当归内酯、乙酸、甲醇、胡敏素、可溶低聚物前体、多糖、糖、萃取溶剂或包含前述杂质的至少一种的组合。

15.如权利要求1所述的方法，其中所述酮基羧酸是乙酰丙酸。

16.如权利要求1所述的方法，其中所述二羧酸是琥珀酸。

17.如权利要求1所述的方法，其中在连续反应器系统中以1分钟至300分钟的时间进行所述酮基羧酸的所述反应以产生所述二羧酸。

18.如权利要求17所述的方法，其中在惰性气氛中或在压力下进行所述酮基羧酸的所述反应以产生所述二羧酸。

19.一种用于从生物质生产琥珀酸或琥珀酸酐的方法，所述方法包括通过如权利要求1至7中任一项所定义的方法从生物质中获得包含乙酰丙酸的粗组合物，并且将所述组合物中的所述乙酰丙酸转化成琥珀酸或琥珀酸酐。

20.如权利要求19所述的方法，其还包括通过洗涤、结晶、过滤、液-液萃取、相分离、沉淀、吸附、中和或前述的至少一种的组合来纯化和/或分离所述琥珀酸或琥珀酸酐。

21.如权利要求20所述的方法，其中分离包括过滤和结晶所述琥珀酸或琥珀酸酐。

22.如权利要求21所述的方法，其中分离还包括用水洗涤所述结晶的琥珀酸或琥珀酸酐以去除有色体、酸反应物、未反应的乙酰丙酸或包含前述的至少一种的组合。

23.一种用于从生物质生产琥珀酸的方法，其中所述方法包括：

在酸催化剂存在下从生物质中获得水解产物，所述水解产物是包含乙酰丙酸以及至少1.0重量％的包含生物质残留物的杂质和至少5重量％的水的粗组合物，所述乙酰丙酸具有以下结构：

在氧化剂存在下，使所述粗组合物反应以将所述乙酰丙酸氧化成琥珀酸，其中在连续反应系统中将所述粗组合物加热至20℃至100℃范围内的温度持续小于4小时，接着淬火；并且

任选地纯化并且干燥所述琥珀酸以获得包含大于95重量％的琥珀酸的固体组合物。

24.如权利要求23所述的方法，其还包括在使所述粗组合物反应以氧化所述乙酰丙酸之前，从所述粗组合物中过滤炭颗粒。

25.如权利要求23所述的方法，其中采用硫酸来从生物质中获得所述水解产物。

26.如权利要求23所述的方法，其中所述杂质包括糠醛、甲酸、糠醇、羟甲基糠醛、当归内酯、乙酸、甲醇、胡敏素、多糖、糖、萃取溶剂或包含前述杂质的至少一种的组合。

27.如权利要求1或23中任一项所述的方法，其中所述氧化剂选自高锰酸盐、次氯酸盐、氧气、臭氧、硝酸、一氧化氮、亚硝酸钠、过氧化物或其组合。

29.如权利要求27所述的方法，其中所述氧化剂是硝酸。

30.如权利要求27所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢。

31.如权利要求1、23或27-30中任一项所述的方法，其中与所述氧化剂组合使用催化剂。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述催化剂是含金属催化剂，所述催化剂包含铂、钯、钌、铜、钴、钒、钨、铁、银、锰或金。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述催化剂选自MeReO₃(甲基三氧化铼(VII))、RuCl₃、多金属氧酸盐、硫酸铜、氧化铜、钴催化剂、铂催化剂、钙钛矿型复合物、金属溴化物催化剂以及其组合。

34.如权利要求32所述的方法，其中所述催化剂是五氧化二钒。