KR20020019046A

KR20020019046A - 3,4-디히드록시부탄산 및 염과 유도된 락톤의 제조방법

Info

Publication number: KR20020019046A
Application number: KR1020017015302A
Authority: KR
Inventors: 라우레아이. 홀링스워쓰
Original assignee: 로저 윌킨슨; 미시간 스테이트 유니버시티
Priority date: 2000-04-24
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2002-03-09
Also published as: JP3817479B2; JP2003531185A; CA2373927A1; EP1187800A1; AU2001241962A1; US6239311B1; CA2373927C; WO2001081289A1; EP1187800A4; KR100470005B1; JP2005194282A

Abstract

D-또는L-헥소스원으로부터 3,4-디히드록시부탄산(화학식1) 및 이의 염을 제조하기위한 개선된 방법이 발표된다.이 방법은 알카리금속 또는 알카리토금속 수산화물과 과산화물 산화제를 사용하여 모든 순간에 반응 혼합물에서 염기 및 과산화물 농도를 낮게 유지시키고온도를 25내지80℃로 유지시킴으로써 D-또는L-헥소스원을 화학식1 화합물로 전환시킨다.화학식1 화합물은 천연 지방산의 중간물질로서 유용하고 3,4-디히드록시부탄산-감마-락톤(화학식1)과 퓨란온(화학식3),특히 이들 화합물의 입체 이성질체를 제조하는데 사용된다.

Description

3,4-디히드록시부탄산 및 염과 유도된 락톤의 제조방법{IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,4-DIHYDROXYBUTANOIC ACID AND SALTS AND LACTONES DERIVED THEREFROM}

천연 (R)-3-히드록시 장쇄 지방산의 합성동안 (S)-4-브로모-3-히드록시부탄산 메틸또는 에틸 에스테르로의 다양한 합성루트가 검사되었다.일반적인 방법은 적당하게 변성된 탄수화물 구조로부터 대장성 부분을 잘라내는 것이다.초기 시도는 메틸 알파-D-글루코피라노사이드의 선택적 보호와 구조적 변성이 관련되고 절단이 뒤따라서 필요한 작용기를 함유한 4-탄소 부분이 수득된다.이 방법은 가능하지만 직접적이지 못한다.

값싼 출발물질로부터 더 적은수의 단계에서 일부 필요한 생성물이 발생되는 반응이 고려되었다.셀로바이오스,베타-1,4-연결된 글루코스 디사카라이드 ,말토스(알파-1,4-연결된 이성질체) 및 기타 관련 화합물을 알카리로 처리하면 저수율로 필요한 물질이 D,L-2,4-디히드록시부탄산,글리콜산,이소사카린산,케톤,디케톤,글리세르산,기타 무수한 분해 및 축합생성물과 함께 발생된다

(Corbett,W.M.,J.Chem.Soc.,1431-1435(1955); Green,J.W.,J.Amer.Chem.Soc. 78:1894-1897(1956);Rowell,R.M.,Carbohydr.Res.11:17-25(1969)).전분과 셀룰로오스는 필링반응(peeling reaction)에서 유사한 화합물을 생성한다.이 공정은 합성 잠재력이 없다고 판단된다.이 반응에서 형성된 생성물의 대부분은 Isbell에 의해 제안된 기작에 따르면 도1에 도시된 중간 디카르보닐(diulose)화합물F로부터 형성된다(Isbell,H.S.,J.Res.Natl.Bur.Stand., 29:227(1942)).디카르보닐 화합물F는 알카리에의해 쉽게 공격 받아서 타르 혼합물을 생성하고 저수율로 도1에 도시된대로 3,4-디히드록시부탄산(화학식1) 및 글리콜산을 형성하며 반응 속도가 느리고 산소 종속성이다.

알카리성 과산화수소는 디케톤을 신속하게 쪼개서 카르복실산을 생성하며 이러한 방식으로 디울로스 및 기타 탄수화물을 과산화수소로 처리하는 방법은 공지된다(Moody,G.J.,Advances in Carbohydr.Chem. 19:149-180(1964)).상기 문헌은 1,4-글루코스 결합을 함유한 글루코스원을 쪼개는데 과산화수소의 사용을 발표하지 않는다.염기 및 과산화수소를 사용한 말토스의 산화에 대한 초기 연구(Glattfield,J.W.E.,J.Amer.Chem.Soc. 40:973(1918))는 3,4-디히드록시부탄산을 생성한 것이 아니라 글리콜산,아라본산, D-에리쓰론산,옥살산 및 포름산을 생성한다.이 경우에 실온에서 오랜기간(13일), 50℃에서 무한정 반응이 수행된다.염기와 과산화수소의 몰비율은 설탕의 8-9배이다. 이러한 조건은 생성물을 포름산으로완전 전환시킨다.

미국특허 제 5,292,939호,5,319,110호 및 5,374,773호는 염기 및 과산화물 산화제를 사용하여 D-또는L-헥소스원으로부터 3,4-디히드록시부탄산 및 염을 제조하는 개선된 방법을 발표한다.락톤 제조방법 역시 발표된다.본 발명의 목적은 이들 공정을 개선하는 것이다.

4-연결된 헥소스의 알카리 산화에 의해 광학적으로 활성있는 3-히드록시-γ-부티로락톤의 제조 및 분리방법은 상업적인 목적에서 활용이 제한된다는 단점이 있다.산화시 주요 한계중 하나는 매우 낮은 농도의 과산화물과 히드로과산화물이 대체로 사용된다는 것이다(Hollingsworth, R., 미국특허 5,292,939; 5,319,110 and 5,374,773; hollingsworth, R., J. Org. Chem. 64:7633-7634(1999); and Huang, G. and R. I. Hollingsworth, Tetrahedron 54: 1355-1360(1998)). 이것은 생성물로 전환될 수 있는 탄수화물 기질의 농도를 0.02M이하로 제한한다.이 때문에 상업적 제조 시스템의 생산량이 크게 제한된다.과산화물 및 히드로과산화물 농도가 증가되면 바람직하지못한 부반응이 개시된다.

또다른 심각한 한계는 3,4-디히드록시산을 3-히드록시-γ-부티로락톤으로 락톤화시키기 위해서는 산성화된 반응 혼합물로 부터 모든 물을 제거할 필요가 있다는 것이다.물 제거에 필요한 시간의 80%가 최종 20%를 제거하는데 사용된다.3,000갤론이상의 뱃치크기에 대한 물 제거시간은 수일이다.또한 바람직하지않은 락톤의 산 촉진된 탈수가 일어나서 2(5H)-퓨란온이 형성된다.완전한 물 제거단계에서 형성된 시럽은 점성이 너무커서 적절한 교반을 할수 없다는 것도 문제이다.이것은 국지적 과열 때문에 추가 탈수를 일으킨다.또다른 문제는 락톤 생성물의 회수를 위해서 적절한 유기 용매로 6회 이상 시럽을 추출할 필요가 있다는 것이다. 흐름에 대한 시럽의 저항성과 많은 수의 추출 단계의 필요성은 연속으로 반응 혼합물을 농축 및 추출할수 없게 만든다.이러한 결함은 중요한 히드록시산과 이의 대응하는 락톤으로 이러한 루트의 효율적인 상용화에 대한 장벽이 된다.

3,4-디히드록시부탄산은 가치있는 대장성 빌딩블럭이고 이의 수득방법은 기질로서 베타-케토에스테르를 활용하는 효소시스템의 개발에 달려있다(Nakamura,N.,Tetrahedron Letters,30:2245-2246(1989);Zhou,b.,J.Amer.Chem.Soc.,105:5925-5926(1983);Nakamura,N.,Tetrahedron Letters, 31:267-279(1990)).

대장성 화학 플랫포옴은 광학적으로 활성있는 3,4-디히드록시부티르산 및 이의 감마 락톤에 기초하여 개발되었다.이들은 입체특이적인 방법으로 훨씬 더 복잡한 구조를 통해서 알콜,아민,할라이드,산,에스테르,에폭사이드,아세탈,테트라히드로퓨란,피롤리딘,아미드,니트릴 및 산 할라이드와 같은 다른 화합물에 접근할수 있게한다.이들 화합물은 넓은 스펙트럼 항체를 통해서 항바이러스약에서 콜레스테롤 강하약 및 당뇨병 치료약과 같은 다양한 대장성 약물의 합성에서 중요한 중간물질이다.이들의 용도는 문헌에 보고된다(Corey, E.J., J. Amer. Chem. Soc. 100 1942-1943(1978);Uchikawa. O., Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 2025-2029(1988); Hayashi, H., J. Amer. Chem. Soc. 95 8749-8457(1973); Danklmaier, J., et al., Liebigs. Ann. Chem. 1149-1153(1988); Mori, Y., et al., Tetrahedron Letts 234643-4646(1982); Mori, K., et al., Tetrahedron Letts 29 5423-5426(1988); and Saito, S., et al., Chem. Letts 1389-1392(1984)). 이들은 에이코사노이드(Corey, E. J., et al., J. Amer. Chem. Soc. 100 1942-1943(1978)), 변성된 핵산염기(Hayashi, H., et al., J. Amer. Chem. Soc. 95 8749-8757(1973)), 마크로라이드 항체의 폴리올기(Mori, Y., et al., Tetrahedron Letts. 29 5419-5422(1998)),(-)어플라이시스타틴 항암제(Shi도, H. M., et al., Tetrahedron Letts 23 4643-4646(1982))를 포함한다.베타-락탐의 손쉬운 제조역시 아토르바스타틴(Atorvastatin) 및 메바코르(Mevacor)와 같은 콜레스테롤 강하약의 락톤환 제조에서처럼 가능하다.더욱 최근에 이의 용도는 다양한 분야로 확장되었으며 그중 중요한 일례는 Schering Plough 그룹에 의한 대장성 치환된 아제티디논(β-락탐)의 합성이다(Wu, G., et al., J. Org. Chem. 64 3714-3718(1999)).제약분야에서 이러한 락톤의 개발에 대한 여러 가지 다른 보고서가 있다(Song, J., et al., J. Amer. Chem. Soc 121 1851-1861(1999); Wang, G., et al., J. Org. Chem. 64 1036-1038(1999); Huang, G., et al., Tetrahedron Asymmetry 9 4113-4115(1999); and Wang, G., et al., Tetrahedron Assym. 10 1895-1901(1999)). 이들은 Cidofovir와 같은 항바이러스약 및 β-블로커를 포함한 훨씬 넓은 범위의 약물합성을 가능케하는 4-탄소 분자의 광학적으로 활성있는 3-탄소 분자로의 변환을 포함한다(Wang, G., et al., J. Org. Chem. 64 1036-1038(1999)).추가 변환에 유용한 형태로 탄수화물을 알카리 산화시켜 광학적으로 활성이 있는 히드록시산과 락톤을 직접 제조하는 것은 약물개발,합성 및 제조분야에서 큰 진보이다.이들 히드록시산과 락톤의 용도에서 또다른 중요한 측면은 변환과정내내 대장성 중심의 완전성이 유지될수 있다는 것이다.치환된 D-당은 (S)-디히드록시산을 제공하고 γ-락톤 및 L-당은 거울상 R-화합물을 제공하기 때문에 탄수화물의 산화는 특히 중요하다.

목적

그러므로 본 발명의 목적은 헥소스원으로부터 광학적으로 활성이 있는 3,4-디히드록시부탄산을 제조하고 이로부터 락톤을 제조 및 분리하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.실시가 용이하고 경제적인 개선된 공정을 제공하는 것도 본 발명의 목적이다.

본 발명은 D- 또는 L- 헥소스원, 특히 치환체로서 글루코스를 함유한 D- 또는 L- 글루코스원 으로부터 3,4-디히드록시부탄산,글리콜산 및 이의 염을 제조하는 방법에 관계한다.게다가 본 발명은 3,4-디히드록시부탄산 및 이의 염으로부터 락톤을 제조하는 방법에 관계한다.

도 1은 4-연결된 글루코스의 알카리성 과산화물 분해기작을 보여준다.

도 2는 실시예8 생성물에 대한 NMR스펙트로스코피를 보여준다.

본 발명은 다음단계를 포함한 락톤 제조방법에 관계한다:

(a)알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 염기의 수용액에서 3,4-디히드록시부탄산(HBA)또는 이의 염을 60℃미만의 온도에서 일정기간에 걸쳐서 염기 수용액에 산을 첨가함으로써 염기에 대해서 0.9내지3당량의 양으로 강산과 반응 시키고;

(b)아민,암모늄염 및 이의 혼합물에서 선택된 화합물과 극성 유기용매를 염기에 대해서 0.9내지3당량의 양으로 반응 혼합물에 혼합시켜 극성 유기용매에서 HBA의 암모늄염을 형성시키고;

(c)HBA암모늄염을 함유한 극성 유기용매를 반응 혼합물로부터 분리하고;

(d)극성 유기용매에든 HBA암모늄염을 가열하여 유기용매를 제거하고 락톤을 형성하는 단계.단계(b)의 유기용매는 공정에 사용된 조건하에서 불수용성인 것이 선호된다.

본 발명은 또한 다음 단계를 포함한 락톤 제조방법에 관계한다:

(a)알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 염기의 수용액에서 3,4-디히드록시부탄산(HBA)또는 이의 염을 60℃미만의 온도에서 일정기간에 걸쳐서 염기 수용액에 산을 첨가함으로써 염기에 대해서 0.9내지2당량의 양으로 강산과 반응 시키고;

(b)저급 모노알킬 아민,저급 디아킬 아민,저급 트리알킬 아민,암모늄염 및 이의 혼합물에서 선택된 화합물과 물에 혼합가능한 극성 유기용매를 염기에 대해서 0.9내지3당량의 양으로 반응 혼합물에 혼합시켜 반응 혼합물에서 HBA의 암모늄염을 형성시키고;

(c)HBA암모늄염을 함유한 유기용매를 반응 혼합물로부터 분리하고;

(d)물에 혼합가능한 극성 유기용매에든 HBA암모늄염을 가열하여 유기용매를 제거하고 락톤을 형성하는 단계.

본 발명은 또한 반응 혼합물에서 헥소스원을 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 염기 및 과산화물 산화제와 반응시켜 염으로서 3,4-디히드록시부티르산 및 글리콜산을 유일한 생성물로서 형성시키는 D-또는 L-헥소스 당원을 3,4-디히드록시부티르산 및 글리콜산의 염으로 전환시키는 방법에 관계하며,사용된 과산화물과 염기는 D-또는 L-헥소스에 비해서 최대 4몰 과잉량으로 존재하고 치환된 D-또는 L-헥소스는 반응 혼합물의 부피에 대해서 0.05내지80중량%의 양으로 존재하고,25내지80℃의 온도로 가열하면서 반응동안 반응 혼합물에 존재하는 과산화물 산화제와 염기의 농도가 0.02M미만이 되도록 5시간 미만에 걸쳐서 반응 혼합물에 과산화물 산화제와 염기를 첨가하여 염을 생성하는 단계를 포함한다.글루코스가 선호되는 D-또는 L-헥소스이다.

본 발명은 또한 반응 혼합물에서 D-또는 L-헥소스원을 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 염기 및 과산화물 산화제와 반응시켜 염으로서 3,4-디히드록시부티르산 및 글리콜산을 유일한 생성물로서 형성시키는 4-O-치환된 D-또는 L-헥소스 당원을 내부 고리형 에스테르로 전환시키는 방법에 관계하며,사용된 과산화물과 염기는 D-또는 L-헥소스에 비해서 최대 4몰 과잉량으로 존재하고 치환된 D-또는 L-헥소스는 반응 혼합물의 부피에 대해서 0.05내지80중량%의 양으로 존재하고,25내지80℃의 온도로 가열하면서 반응동안 반응 혼합물에 존재하는 과산화물 산화제와 염기의 농도가 0.02M미만이 되도록 5시간 미만에 걸쳐서 반응 혼합물에 과산화물 산화제와 염기를 첨가하여 염을 형성하며;반응 혼합물을 산성화 시켜서 내부 고리형 에스테르로를 생성하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 반응 혼합물에서 헥소스원을 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 제1 염기 및 과산화물 산화제와 반응시켜 염으로서 3,4-디히드록시부티르산 및 글리콜산을 유일한 생성물로서 형성시키는 D-또는 L-헥소스 당원을 3,4-디히드록시부탄산염으로 전환시키는 방법에 관계하며,사용된 과산화물과 염기는 D-또는 L-헥소스에 비해서 최대 4몰 과잉량으로 존재하고 치환된 D-또는 L-헥소스는 반응 혼합물의 부피에 대해서 0.05내지80중량%의 양으로 존재하고,25내지80℃의 온도로 가열하면서 반응동안 반응 혼합물에 존재하는 과산화물 산화제와 염기의 농도가 0.02M미만이 되도록 3시간 미만에 걸쳐서 반응 혼합물에 과산화물 산화제와 염기를 첨가하여 염을 형성하며;반응 혼합물을 산성화 시켜서 내부 고리형 에스테르를 생성하며;알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 제2 염기와 함께 내부 고리형 에스테르를 가열하여 염으로서 3,4-디히드록시부탄산을 생성하는 단계를 포함한다.

선호되는 반응은 다음 반응식1 및 반응식2로 표시된다:

선호되는 4-O-치환된 D-또는 L-헥소스 당원은 말토스, 락토스,셀로바이오스,셀로올리고당 및 말토덱스트린이다.헥소스원은 갈락토스,만노스,글루코스등이다.이들 당은 본 발명의 공정에 의해서 3,4-디히드록시부티르산을 생성한다.또다른 당원은 전분 ,전분 가수분해물, 및 셀룰로오스이다.셀룰로오스와 전분은 지상에서 가장 풍부한 물질이다.본 발명의 공정은 이들과 유사한 재생가능한 풍부한 자원을 제약,화학, 및 폴리머 산업에서 사용될 수 있는 중간물질로 변환시키고 석유화학에 대한 우리의 의존성을 감소시킨다.과산화물 산화제는 3,4-디히드록시부티르산을 생성하는 모든 과산화물이 사용될 수 있다.과산화바륨과 같은 알카리토금속 과산화물,과산화나트륨과 같은 알카리금속 과산화물 및 과산화수소가 선호된다.

알카리금속 및 알카리토금속 수산화물로부터 염기가 선택된다.수산화아연,수산화칼슘(석회),수산화나트륨 및 수산화칼륨이 일례이다.

총 4-O-연결된 헥소스의 1내지2배의 몰당량으로 수산화 나트륨또는_칼륨과 과산화수소가 선호된다.최대 4배의 몰당량이 사용될 수 있지만 생성물의 분해량이 증가된다.헥소스원은 반응 혼합물 부피의 0.05내지80중량%이다.염기와 헥소스원의 반응 시간은 5시간 미만이다.첨가동안 반응 혼합물에서 염기의 농도는 0.02M을 초과하지 않게 한다.반응 온도는 25내지80℃이다.특히 염기농도는 0.005내지0.02M, 과산화물 산화제의 농도는 0.005내지0.02M이다.

3,4-디히드록시부티르산(화학식1)의 알카리금속염의 산화시 자발적인 고리화반응이 일어나 다음과 같이 본 발명의 공정에 따라서 감마-락톤(화학식2)이 생성된다:

락톤(2)은 산의 존재하에서 가열시 탈수되어서 불포화 락톤을 생성한다.에탄올 존재하에서 아세트산에든 브롬화수소로 락톤을 처리하면 대장성3-히드록시지방산 합성시 핵심적인 (S)-4-브로모-3-히드록시부탄산 에틸 에스테르를 쉽게 생성한다.

락톤은 에틸 아세테이트,메틸 에틸 케톤,2-프로판올,1-프로판올,t-프로판올,2-부탄올,테트라히드로퓨란 및 1,4-디옥산에서 선택된 유기용매에 추출함으로서 불순물로부터 분리될 수 있다.락톤이 용해될 수 있는 유기용매가 사용된다.테트라히드로퓨란,1,4-디옥산,메틸 에틸 케톤,아세톤,n-프로판올,부탄올이 사용될 수 있지만 추출용매로 에틸 아세테이트가 선택된다.극성용매는 많이 분해된 탄수화물 불순물을 추출하는 경향이 있다.

알카리금속 또는 알카리토금속 염기가내부 고리형 에스테르(락톤)를 3,4-디히드록시부탄산(HBA)염으로 전환 시키는데 사용될 수 있다.HBA염은 락톤 형성전에 분리된다.

재료 및 방법

개선된 산화공정에서 기질인 탄수화물의 농도와 산출량은 생성물을 형성하기위한 소모속도가 생성물로의 효과적인 전환을 위한 0.02M한계 미만인 시약 농도가 되게 하는 속도로 뷰렛 또는 펌프를 사용하여 과산화수소와 수산화나트륨을 동시에 첨가함으로써 공지 공정에 비해서 수배 증가될 수 있다. 선호되는 산화공정에서 500ml의 물에 말토스가 용해되고 혼합물이 60℃로 가열된다.5시간에 걸쳐서 동일한 속도로 과산화수소와 수산화나트륨이 첨가된다.추가 1.5시간동안 가열이 계속되고 이후에 NMR스펙트로스코피는 염으로서 필요한 3,4-디히드록시부티르산 으로의 완전한 전환을 나타낸다.

테트라히드로퓨란,1,4-디옥산,메틸 에틸 케톤,아세톤,n-프로판올,부탄올 또는 아세톤이 사용될 수 있을지라도 락톤 추출에 선호되는 용매는 에틸 아세테이트이다.극성 용매는 더욱 분해된 탄수화물 불순물을 추출하는 경향이 있다.

히드록시 락톤의 분리 과정에서 1당량의 황산(사용된 수산화나트륨의 당량에 대해서)이 실시예1의 반응 혼합물에 첨가되며 온도는 25℃를 초과하지 않게 한다.용액은 원래 부피의 1/4로 감소되고 1당량의 트리에틸아민을 함유하고(수산화나트륨의 양에 대해서) 나머지 부피의 3배에 해당하는 아세톤이 첨가되고 혼합물이 30분간 교반된다.톨루엔,2-프로판올 및 에틸 아세테이트가 또한 첨가된다. 매우 적은양의 생성물이 톨루엔에 추출된다.2-프로판올로의 추출은 탁월하지만 생성물의 질은 나쁘다.에틸 아세테이트로의 추출은 양호하지만(생성물의 ~50%) 프로톤 NMR스펙트럼에서 3.0내지4.0ppm의 분해된 당에 의한 외래의 신호 부재로 나타난 바와같이 물질의 질이 탁월하다.상이 분리되고 상부의 아세톤층이 회수된다.45℃진공에서 농축은 필요한 3-히드록시 락톤,약간의 트리에틸암모늄 술페이트, 및 글리콜산의 트리에틸암모늄염을 함유한 시럽을 생성한다(4-연결된 헥소스의 경우에).

3-히드록시 락톤은 다음 방법으로 분리될수있다:

(1)에틸 아세테이트에서 혼합물을 재-용해하고 아세트산 나트륨 포화용액 10부피%로 세정한다.이것은 술페이트 및 글리콜레이트를 아세테이트와 교환시킨다.에틸 아세테이트층의 농축은 추가 변환에 적합한 생성물을 제공한다.

(2)혼성 베드 수지를 통한 통과나 양이온 교환수지(H형태) 및 음이온 교환수지(OH,아세테이트 또는 포메이트)를 통한 순차적 통과에 의해서 전하를 띤 모든 화학종이 제거된다.

(3)이온교환에 의해 아세테이트 또는 포메이트와 교환함으로써 음이온만 제거될 수 있다.농축동안 트리에틸암모늄 포메이트가 용액으로부터 제거된다.

(4)전기투석에 의해서 전하를 띤 불순물이 제거될 수 있다.

(5)더 높은 극성 때문에 물에 의한 추출에 의해서 혼합물로부터 분리될 수 있는 트리에탄올아민과 같은 더 강한 아민 염기에 의해서 약한 트리에틸아민 염기의 수소가 제거될 수 있다.

(6)트리에탄올아민과 같은 휘발성이 약한 아민 염기로 대체함으로써 반응 혼합물로부터 휘발성이 강한 트리에틸아민이 제거될 수 있다.

농축은 선형화 될 수 있다.이러한 산화방법에서 4-연결된 헥소스가 사용될수 있다.이 단계에서 디히드록시산은 음이온 교환 크로마토그래피에 의해서 직접 분리될 수 있다.혹은 이 단계에서 유기용매를 사용한 3-히드록시락톤의 산성화,농축 및 추출은 위에서 언급한 중간물질로 직접 전환시키기에 적합한 순도의 물질을 제공한다.

본 발명의 공정은 과거의 Hollingsworth분리공정의 문제점을 극복하고 중간물질로 직접 전환될 수 있는 물질을 제공한다.문제점은 다음과 같다:

(1)과거의 공정에서 고리화를 위해서 모든 물이 제거되어야 했다(약 80%의 농축 시간이 마지막 20%의 물 제거에 사용된다).

(2)개선된 공정에서 모든 물이 제거되지 않으므로 과거 공정의 점도문제가 방지된다.

(3)과거 공정에서 산에서 가열은 변색 및 탈수반응을 일으켜 퓨란온을 형성한다.이것은 본 발명에서는 일어나지 않는다.

(4)과거 공정에서 필요한 에틸 아세테이트를 사용한 6번 추출이 더 이상 불필요하다.

(5)값비싼 에틸 아세테이트 대신에 아세톤이 사용될 수 있다.

(6)신속하고 연속적인 용매-용매 추출이 사용될 수 있도록 추출동안 신속한 용매분리 및 상 평형화가 달성된다.

300MHz에서 작동하는 Varian GEMINI 스펙트로미터에서 프로톤 NMR스펙트럼이 기록된다.케미칼 쉬프트가 TMS에 대해서 주어진다.클로로포름 용액에서 IR 스펙트럼이 NICOLET 710 스펙트로미터에서 기록된다

실시예 1

선호되는 산화공정에서 말토스(125g)이 500ml물에 용해되고 혼합물이 60℃로 가열된다.과산화수소(물로 100ml까지 희석된 37.5ml)와 수산화나트륨(물로 100ml까지 희석된 31.25g)이 5시간에 걸쳐서 동일한 비율로 첨가된다.추가 1.5시간동안 계속 가열한 이후에 NMR스펙트로스코피는 필요한 디히드록시산으로 완전 전환 되었음을 보여준다.알카리 산화공정의 종료시 1당량의 황산(사용된 수산화나트륨의 당량수에 대해서)이 첨가되고 온도는 25℃를 초과하지 않게 한다.요액을 원래 부피의 1/4로 감소시키고 실시예4-8의 락톤 제조를 위해서 5개의 동일한 양으로 분리한다.

실시예 2 : 아세톤을 사용한 분리

반응 혼합물의 3배에 해당하며 1당량의 트리에틸아민(반응 혼합물에 존재하는 나트륨이온의 양에 대해서)을 함유한 아세톤이 첨가되고 반응 혼합물을 30분간 교반한다.상을 분리하고 트리에틸암모늄염 으로서 디히드록시부티르산을 함유한 상부 아세톤층이 회수된다.45℃ 진공하에서 농축은 고리화반응을 일으켜서 필요한 3-히드록시 락톤,트리에틸암모늄 술페이트, 및 글리콜산의 트리에틸암모늄염을 함유한 시럽을 생성한다.NMR스펙트로스코피는 필요한 디히드록시부티르산 생성물이 수성층에 남아있지 않음을 나타낸다.

실시예 3 : 에틸 아세테이트를 사용한 분리

반응 혼합물의 3배에 해당하며 1당량의 트리에틸아민(반응 혼합물에 존재하는 나트륨이온의 양에 대해서)을 함유한 에틸 아세테이트가 첨가되고 반응 혼합물을 30분간 교반한다.상을 분리하고 트리에틸암모늄염 으로서 디히드록시부티르산을함유한 상부 에틸 아세테이트층이 회수된다.하부 수성층은 에틸 아세테이트를 써서 추가 2회 추출된다.45℃ 진공하에서 조합된 에틸 아세테이트층을 농축하면 고리화반응을 일으켜서 필요한 3-히드록시 락톤과 소량의 트리에틸암모늄 술페이트 및 글리콜산의 트리에틸암모늄염을 함유한 시럽을 생성한다.NMR스펙트로스코피는 필요한 디히드록시부티르산 생성물의 10%미만이 수성층에 남아있음을 나타낸다.

실시예 4 : 에틸 메틸 케톤을 사용한 분리

반응 혼합물의 3배에 해당하며 1당량의 트리에틸아민(반응 혼합물에 존재하는 나트륨이온의 양에 대해서)을 함유한 에틸 메틸 케톤이 첨가되고 반응 혼합물을 30분간 교반한다.상을 분리하고 트리에틸암모늄염 으로서 디히드록시부티르산을 함유한 상부 에틸 메틸 케톤층이 회수된다.하부 수성층은 에틸 메틸 케톤층을 써서 추가 2회 추출된다.45℃ 진공하에서 조합된 에틸 메틸 케톤층을 농축하면 고리화반응을 일으켜서 필요한 3-히드록시 락톤과 50몰% 미만의 트리에틸암모늄 술페이트 및 글리콜산의 트리에틸암모늄염을 함유한 시럽을 생성한다.NMR스펙트로스코피는 필요한 디히드록시부티르산 생성물의 5%미만이 수성층에 남아있음을 나타낸다.

실시예 5 : n-프로판올을 사용한 분리

반응 혼합물의 3배에 해당하며 1당량의 트리에틸아민(반응 혼합물에 존재하는 나트륨이온의 양에 대해서)을 함유한 n-프로판올이 첨가되고 반응 혼합물을 30분간 교반한다.상을 분리하고 트리에틸암모늄염 으로서 디히드록시부티르산을 함유한 상부 n-프로판올층이 회수된다.45℃ 진공하에서 n-프로판올층을 농축하면 고리화반응을 일으켜서 필요한 3-히드록시 락톤과 80몰% 미만의 트리에틸암모늄 술페이트 및 글리콜산의 트리에틸암모늄염을 함유한 시럽을 생성한다.NMR스펙트로스코피는 필요한 디히드록시부티르산 생성물이 n-프로판올으로 물의 손실 때문에 부피가 크게 감소된 수성층에 남아있지 않음을 나타낸다.n-프로판올층은 또한 상당량의 탄수화물을 함유한다.

실시예 6 : 테트라히드로퓨란을 사용한 분리

반응 혼합물의 3배에 해당하며 1당량의 트리에틸아민(반응 혼합물에 존재하는 나트륨이온의 양에 대해서)을 함유한 테트라히드로퓨란이 첨가되고 반응 혼합물을 30분간 교반한다.상을 분리하고 트리에틸암모늄염 으로서 디히드록시부티르산을 함유한 상부 테트라히드로퓨란층이 회수된다.45℃ 진공하에서 테트라히드로퓨란층을 농축하면 고리화반응을 일으켜서 필요한 3-히드록시 락톤과 60몰% 미만의 트리에틸암모늄 술페이트 및 글리콜산의 트리에틸암모늄염을 함유한 시럽을 생성한다.NMR스펙트로스코피는 필요한 디히드록시부티르산 생성물이 테트라히드로퓨란으로 물의 손실 때문에 부피가 크게 감소된 수성층에 남아있지 않음을 나타낸다.테트라히드로퓨란층은 또한 상당량의 탄수화물을 함유한다.

실시예 7

60그램의 말토덱스트린 혼합물(Staley “Stardry 10”말토덱스트린)이 300ml물에 용해되고 용액을 60℃까지 가열한다.300ml물에 용해된 수산화나트륨(40그램)과 300ml물에 용해된 과산화수소(60그램)이 6시간에 걸쳐서 가열된 용액에 첨가된다.첨가 완료후 추가 3시간 동안 가열이 계속된다.이 단게에서 NMR스펙트로스코피는 말토덱스트린이 글리콜산 및 (S)-3,4-디히드록시-γ-부티로락톤으로 완전 전환되었음을 나타낸다.소량의 샘플을 γ-락톤으로 전환시킨후 칼럼에 결합된 Supelco 시클로덱스트린을 사용한 가스 크로마토그래피에 의한 생성물의 광학적 순도는 >99.9%이었다.전화율은 >90%이었다.

실시예 8

2000그램(12.3몰 글루코스 당량)의 말토덱스트린(Staley “Stardry 20”말토덱스트린)이 3l물에 용해되고 용액을 60℃까지 가열한다.용해되어물로 2l까지 희석된 수산화나트륨(988그램,24.6몰)과 2l로 희석된 418g(12.3몰)의 과산화수소 30%용액 1.4l가 6시간에 걸쳐서 가열된 용액에 첨가된다.첨가 완료후 추가 3시간 동안 가열이 계속된다.이 단계에서 NMR스펙트로스코피(도2)는 말토덱스트린이 글리콜산 및 (S)-3,4-디히드록시-γ-부티로락톤으로 완전 전환 되었음을 나타낸다.소량의 샘플을 γ-락톤으로 전환시킨후 칼럼에 결합된 Supelco 시클로덱스트린을 사용한 가스 크로마토그래피에 의한 생성물의 광학적 순도는 >99.9%이었다.전화율은 >90%이었다.

Claims

(a) 60℃미만의 온도에서 일정기간에 걸쳐서 염기의 수용액에 산을 첨가함으로써 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물, 및 이의 혼합물에서 선택된 염기의 수용액에든 3,4-디히드록시부티르산(HBA) 또는 이의염을 염기에 대해서 0.9내지3당량의 강산과 반응시키고;

(b) 염기에 대해서 0.9내지3당량의 양으로 아민,암모늄염 및 이의 혼합물에 선택된 아민 함유 화합물 및 극성 유기용매를 반응 혼합물에 혼합하여 극성 유기용매에든 HBA암모늄염을 형성시키고;

(c) 반응 혼합물로부터 HBA암모늄염 함유 극성 유기용매를 분리하고;

(d) 극성 유기용매에든 HBA암모늄염을 가열하여 락톤을 형성하는 단계를 포함하는 락톤 제조방법.
(a) 60℃미만의 온도에서 일정기간에 걸쳐서 염기의 수용액에 산을 첨가함으로써 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물, 및 이의 혼합물에서 선택된 염기의 수용액에든 3,4-디히드록시부티르산(HBA) 또는 이의염을 염기에 대해서 0.9내지2당량의 강산과 반응시키고;

(b) 염기에 대해서 0.9내지3당량의 양으로 저급 모노알킬 아민,저급 디알킬 아민,저급 트리알킬 아민,암모늄염 및 이의 혼합물에 선택된 아민 함유 화합물 및 물에 혼합가능한 극성 유기용매를 반응 혼합물에 혼합하여 반응혼합물에서 HBA암모늄염을 형성시키고;

(c) 반응 혼합물로부터 HBA암모늄염 함유 유기용매를 분리하고;

(d) 물에 혼합가능한 유기용매에든 HBA암모늄염을 가열하여 유기용매를 제거하고 락톤을 형성하는 단계를 포함하는 락톤 제조방법.
제 2 항에 있어서,알카리금속 수산화물이 수산화나트륨임을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,강산이 황산이고 양은 0.9내지1당량임을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,유기용매가 아세톤임을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,아민이 트리에틸아민임을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,단계(a)에서 온도가 25℃미만임을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,단계(b)에서 혼합온도가 45℃미만임을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,단계(d)에서 형성된 락톤에 존재할 수 있는 부산물은 에틸 아세테이트,메틸 에틸 케톤,2-프로판올,1-프로판올,1-부탄올,t-부탄올,3-부탄올,2-부탄올,테트라히드로퓨란, 및 1,4-디옥산에서 선택된 제2 유기용매 및 알카리금속 아세테이트의 수용액과 락톤을 혼합함으로써 락톤으로부터 제거되며, 후에 제거되는 용매에 있는 물로부터 락톤이 분리되어 락톤을 제공함을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,단계(d)에서 형성된 락톤과 이온성인 부산물은 음이온 및 양이온 교환수지를 통해 통과할 때 락톤으로부터 제거됨을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,단계(d)에서 형성된 락톤과 이온성인 부산물은 부산물을 수용성이 되게하며 이후에 물을 써서 락톤으로부터 제거되는 양이온을 사용한 이온 교환에 의해서 교환됨을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,단계(d)에서 형성된 락톤과 함께있는 부산물은 전기투석에 의해서 제거됨을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,단계(d)에서 형성된 락톤에서 아민함유 화합물과 함께있는부산물은 화합물과 반응하여 물로 제거되는 수용성 생성물을 형성하는 수용성 아민을 도입 함으로써 락톤으로부터 제거됨을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,나머지 아민 함유 화합물은 후에 물을 써서 락톤으로부터 제거되는 트리에틸 아민에 의해 대체 됨으로써 락톤으로부터 제거됨을 특징으로 하는 제조방법.
3,4-디히드록시부티르산과 글리콜산 또는 포름산이 유일한 생성물로서 형성될때까지 반응 혼합물에서 D-또는L-헥소스 당원을 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 염기 및 과산화물 산화제와 반응 시킴으로써D-또는-L-헥소스 당원을 염으로서 3,4-디히드록시부티르산 및 글리콜산으로 전환시키는 방법에 있어서,

과산화물 산화제와 염기가 D-또는L-헥소스에 비해서 최대 4몰 과량으로 사용되며 D-또는L-헥소스가 반응 혼합물 부피당 0.05내지80중량%이며,

반응동안 과산화물 산화제 및 염기의 농도가 0.02M미만이 되도록 5시간 미만에 걸쳐서 25내지80℃의 온도로 가열하면서 반응 혼합물에 과산화물과 염기를 첨가하여 염을 생성하는 단계를 포함함을 특징으로하는 전환방법.
제 15 항에 있어서,당원이 말토스,락토스,셀로바이오스,세포-올리고당 및 말토덱스트린에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서,당원이 전분과 전분 가수분해물에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서,D-헥소스원이 셀룰로오스임을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서,염기농도가 0.005 내지 0.2M이고 과산화물 산화제의 농도는 0.005 내지 0.2M임을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서,과산화물 산화제가 알카리금속 과산화물,알카리토금속 과산화물 및 과산화수소에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서,3,4-디히드록시부티르산이 반응 혼합물로부터 분리됨을 특징으로 하는 방법.
3,4-디히드록시부티르산과 글리콜산 또는 포름산이 유일한 생성물로서 형성될때까지 반응 혼합물에서 D-또는L-글루코스 당원을 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 염기 및 과산화물 산화제와 반응 시킴으로써D-또는-L-글루코스를 염으로서 3,4-디히드록시부티르산 및 글리콜산으로 전환시키는 방법에 있어서,

과산화물 산화제와 염기가 D-또는L-글루코스에 비해서 최대 4몰 과량으로 사용되며 D-또는L-글루코스가 반응 혼합물 부피당 0.05내지80중량%이며,

반응동안 과산화물 산화제 및 염기의 농도가 0.02M미만이 되도록 5시간 미만에 걸쳐서 25내지80℃의 온도로 가열하면서 반응 혼합물에 과산화물과 염기를 첨가하여 염을 생성하는 단계를 포함함을 특징으로하는 전환방법.
제 22 항에 있어서,글루코스가 D-글루코스이며 3,4-디히드록시부티르산이 (S)-3,4-디히드록시부탄산임을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서,글루코스원이 말토스,락토스,헥소스, 및 말토덱스트린에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서,글루코스원이 전분과 전분 가수분해물에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서,글루코스원이 셀룰로오스임을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서,글루코스원이 락토스임을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서,염기가 수산화나트륨이고 그 농도는 0.005 내지 0.2M이고과산화물 산화제의 농도는 0.005 내지 0.2M임을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서,글리콜산이 증류에 의해서 반응 혼합물로부터 분리됨을 특징으로 하는 방법.
제 23 항에 있어서,반응이 2시간 이상 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 30 항에 있어서,반응이 3 내지 5시간동안 60℃에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서,3,4-디히드록시부티르산이 반응 혼합물로부터 염으로서 분리됨을 특징으로 하는 방법.
(a) D-또는L-헥소스원으로부터 염으로서 3,4-디히드록시부티르산과 글리콜산이 유일한 생성물로서 형성될때까지 반응 혼합물에서 D-또는L-헥소스원을 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 염기 및 과산화물 산화제와 반응 시키고, 과산화물 산화제와 염기가 D-또는L-헥소스에 비해서 최대 4몰 과량으로 사용되며 D-또는L-헥소스가 반응 혼합물 부피당 0.05내지80중량%이며,반응동안 과산화물 산화제 및 염기의 농도가 0.02M미만이 되도록 5시간 미만에 걸쳐서 25내지80℃의 온도로 가열하면서 반응 혼합물에 과산화물과 염기를 첨가하여염을 생성하고;

(b) 반응 혼합물을 산성화 시켜서 내부 고리형 에스테르를 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로하는 D-또는L-헥소스원을 내부 고리형 에스테르로 전환하는 방법 .
제 33 항에 있어서,내부 고리형 에스테르가 락톤임을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서,내부 고리형 에스테르가 증류에 의해서 반응 혼합물로부터 제거됨을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서, 3,4-디히드록시부티르산이 (S)-3,4-디히드록시부탄산이고 단계(b)에서 반응 혼합물이 산성화 및 가열되어서 내부 고리형 에스테르로서 (S)-3,4-디히드록시부탄산 감마-락톤을 생성함을 특징으로 하는 방법.
제 36 항에 있어서, 감마-락톤이 반응 혼합물 증류에 의해서 증류물로서2(5H)-퓨란온을 생성함을 특징으로 하는 방법.
제 36 항에 있어서,알카리금속 수산화물과 알키리토금속 수산화물에서 선택된 제2 염기와 함께 감마-락톤이 가열되어서 3,4-디히드록시부탄산염을 생성함을 특징으로 하는 방법.
제 38 항에 있어서,알카리금속 수산화물이 수산화나트륨이고 염은 나트륨염임을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서,D-또는L-헥소스원이 글루코스임을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서,염기가 수산화나트륨이고 그 농도는 0.005 내지 0.2M이고 과산화물 산화제의 농도는 0.005 내지 0.2M임을 특징으로 하는 방법.
(a) D-또는L-헥소스원 으로부터 염으로서 3,4-디히드록시부티르산과 글리콜산이 유일한 생성물로서 형성될 때까지 반응 혼합물에서 D-또는L-헥소스원을 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물 및 이의 혼합물에서 선택된 제1 염기 및 과산화물 산화제와 반응 시키고, 과산화물 산화제와 염기가 D-또는L-헥소스에 비해서 최대 4몰 과량으로 사용되며 D-또는L-헥소스가 반응 혼합물 부피당 0.05내지80중량%이며,반응동안 과산화물 산화제 및 염기의 농도가 0.02M미만이 되도록 3시간 미만에 걸쳐서 25내지80℃의 온도로 가열하면서 반응 혼합물에 과산화물과 염기를 첨가하여 염을 생성하고;

(b) 반응 혼합물을 산성화 시켜서 내부 고리형 에스테르를 형성시키고;

(c) 내부 고리형 에스테르를 알카리금속 수산화물,알카리토금속 수산화물, 및 이의 혼합물에서 선택된 제2 염기와 함께 가열하여서 염으로서 3,4-디히드록시부탄산을 생성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 D-또는L-헥소스원을 내부 고리형 에스테르로 전환하는 방법.
제 42 항에 있어서,내부 고리형 에스테르가 락톤임을 특징으로 하는 방법.
제 42 항에 있어서,단계(b)에서 에스테르가 증류에 의해서 반응 혼합물로부터 제거됨을 특징으로 하는 방법.
제 42 항에 있어서,3,4-디히드록시부탄산이 (S)-3,4-디히드록시부탄산이고 내부 고리형 에스테르가 (S)-3,4-디히드록시부탄산 감마-락톤임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,D-또는L-헥소스원이 D-또는L-글루코스임을 특징으로 하는 방법.
제 42 항에 있어서,D-또는L-헥소스원이 말토스,락토스,말토덱스트린,전분,전분 가수분해물 및 셀룰로오스에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 42 항에 있어서,과산화물 산화제가 과산화수소이고 염기가 수산화나트륨임을 특징으로 하는 방법.
제 48 항에 있어서,수산화나트륨의 농도가 0.005내지0.2M이고 과산화수소 농도가 0.005내지0.2M임을 특징으로 하는 방법.
제 49 항에 있어서,D-또는L-헥소스원이 D-또는L-글루코스임을 특징으로 하는 방법.
제 50 항에 있어서,단계(a)에서 반응이 2시간 이상 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 51 항에 있어서,반응이 60℃에서 3내지5시간 동안 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 42 항에 있어서,내부 고리형 에스테르가 단계(c)에서 반응 혼합물로부터 분리됨을 특징으로 하는 방법.
제 52 항에 있어서,단계(a) 및 단계(b)에서 염기가 수산화나트륨임을 특징으로 하는 방법.