CN105198869A - 噁唑啉类衍生物、制备方法及其在制备植物病原真菌抗菌剂方面的应用 - Google Patents

噁唑啉类衍生物、制备方法及其在制备植物病原真菌抗菌剂方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噁唑啉类衍生物、制备方法及其在制备植物病原真菌抗菌剂方面的应用,所述噁唑啉类衍生物的结构通式如式(I)所示,式中取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。本发明提供了新的2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物,并给出了化合物的制备方法。本发明所得2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物对植物病原真菌具有较好的抑菌活性,大部分化合物抑菌活性高于市售的抗菌剂恶霉灵,可用于制备新型高效植物病原真菌抗菌剂。

Description

噁唑啉类衍生物、制备方法及其在制备植物病原真菌抗菌剂方面的应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种噁唑啉类衍生物,同时还涉及一种噁唑啉类衍生物的制备方法及其在制备植物病原真菌抗菌剂方面的应用。
背景技术
植物病原真菌是指能寄生于植物并引起植物病害的真菌类微生物。在植物病害家族,由真菌引起的病害数量最多,约占传染性病害的80%左右,属第一大病原物;每种植物上都有几种、几十种真菌病害。因此,植物病原真菌对植物生长尤其是农林作物的生长具有极大的危害。抗菌剂是指能在一定时间内,使某些微生物(细菌、真菌、酵母菌、藻类及病毒等)的生长或繁殖保持在必要水平以下的化学物质。
噁唑啉,又名噁二唑啉,因具有选择抑制B型单胺氧化酶、抗HIV、杀虫、杀菌、消炎及抗惊厥等生物活性而颇受研究者的青睐,具体文献参见[1]CheZP,HuangN,YuX,YangLM,RanJQ,ZhiXY,XuH,ZhengYT.2013.Microwave-assistedcombinatorialsynthesisof2-alkyl-2-(N-arylsulfonylindol-3-yl)-3-N-acyl-5-aryl-1,3,4-oxadiazolinesasanti-HIV-1agents.CombinatorialChemistry&HighThroughputScreening.16,400~407;[2]HearnMJ,ChanyaputhipongPY.1995.PreparationandspectroscopicofN-acyl-1,3,4-oxadiazolines.HeterocyclChem,32(12):1647~1649;[3]KhanumSA,ShashikanthS,SudhaBS.2004.Microwave-assistedsynthesisof2-aminoand2-azetidinonyl-5-(2-benzoyl-phenoxymethyl)-1,3,4-oxadiazoles.HeteroatChem,5(1):37~42;[4]MahmoudAT,HasanT,NedalO.1990.Aconvenientsynthesisofalkylandarylsubstitutedbis-1,3,4-oxadiazoles.SynthCommun,20(12):1811~1817;[5]MaccioniE,AlcaroS,CirilliR,VigoS,CardiaMC,SannaML,MeledduR,YanezM,CostaG,CasuL,MatyusP,DistintoS.2011.3-Acetyl-2,5-diaryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoles:anewscaffoldfortheselectiveinhibitionofmonoamineoxidaseB.JMedChem,54(18):6394~6398。
鉴于2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物及其衍生物具有较强的理论和应用价值,且利用并和原理将各种活性杂环核聚集在同一分子中以便发现更好的药物成为当今社会研究的热点。目前,2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物的合成及在抗菌活性方面的研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种噁唑啉类衍生物,具体为2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种噁唑啉类衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种上述的噁唑啉类衍生物在制备植物病原真菌抗菌剂方面的应用。
为了实现以上目的,本发明所采用的技术方案是:
噁唑啉类衍生物,其特征在于:其结构通式如式(I)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。其中,Me为甲基;Et为乙基。
该噁唑啉类衍生物为2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物。该噁唑啉类衍生物,是在HgCl2催化条件下,N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物与乙酸酐反应制得的。
优选的,式(I)中,当取代基R1为H时,取代基R2为H,取代基R3为Me或Et;当取代基R1为H时,取代基R2为p-Me,取代基R3为Me或Et。
式(I)中,当取代基R1为6-Me时,取代基R2为H或p-Me,取代基R3为Me或Et。
式(I)中,当取代基R1为5-CN时,取代基R2为H或p-Cl,取代基R3为Me或Et。
式(I)中,当取代基R1为5-NO2时,取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
进一步优选的,所述的噁唑啉类衍生物,为如下所示的噁唑啉类化合物1~7:
一种上述的噁唑啉类衍生物的制备方法,包括将N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物与HgCl2、乙酸酐混合后,在微波条件下反应;反应结束后将反应产物分离提纯,即得;其中,所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物的结构通式如式(II)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
上述制备方法中,所述混合是指将N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物与HgCl2混合后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐,待二氯甲烷挥发完后再置于微波条件下进行反应。
反应过程中,定时进行TLC检测,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全。
所述分离提纯是指室温条件下,用二氯甲烷将反应产物溶解后,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,薄层层析分离,即得。
所述分离提纯过程中,二氯甲烷的用量为:每1mmolN-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物对应使用20mL二氯甲烷;饱和碳酸氢钠溶液的用量为:每1mmolN-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物对应使用40mL饱和碳酸氢钠溶液;饱和氯化钠溶液的用量为:每1mmolN-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物对应使用20mL饱和氯化钠溶液。用无水硫酸钠干燥的时间为2h。
上述制备方法中,所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物与HgCl2的摩尔比为1:0.04;所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物与乙酸酐的摩尔比为1:3。
所述微波的功率为700W。
优选的,所述噁唑啉类衍生物的制备方法为:将N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(0.5mmol)与HgCl2(0.02mmol)拌均匀后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐(1.5mmol),待二氯甲烷挥发完后置于反应额定功率为700W的微波炉中反应,每隔十分钟TLC检测一次,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全;室温条件下,用10mL二氯甲烷将反应物溶解,用20mL饱和NaHCO3洗涤2次,再用10mL饱和NaCl溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥2h,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
反应通式如下:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
与传统合成噁唑啉的方法相比,本发明的噁唑啉类衍生物的制备方法具有诸多优点:a、反应速度快,产率高;b、无溶剂;c、相比传统方法而言,此方法后处理简便。(传统方法:即在140℃反应1.5~2h,放置室温,将反应液倒入冰水混合物中剧烈搅拌至固化,抽滤得固体,用甲醇和水重结晶得产物。然而一次重结晶时产物损失多,纯度低,二次重结晶产率更低。而且当反应物量较少时上述方法很难搅出固体,即便搅出固体,分离得产率也较低。另外,如果长时间搅拌没有固体产生,可加入大量30%NaOH溶液搅拌至产生固体。此外,由于NaOH在水中浓度过高能溶解滤纸,这样给抽滤带来很大麻烦,而且浪费大量氢氧化钠。)本发明的制备方法即等反应液冷却至室温,用一定量的二氯甲烷溶解反应物,饱和NaHCO3及NaCl洗涤,无水NaSO4干燥,PTLC分离得产物。总之,本方法与传统方法相比不仅反应时间短,大量节省酸酐,后处理简单,耗费人力、物力及时间少,而且产率、纯度都很高,所以对产物的浪费很少。
所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物是由以下方法制备的:将N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物、苯甲酰肼加入无水乙醇溶解,再加入冰醋酸进行回流反应;反应结束后对反应产物进行分离提纯,即得;
其中,所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物的结构通式如式(III)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物的制备方法中,所述分离提纯是指室温条件下使反应产物完全结晶,减压抽滤,将滤饼用乙醇重结晶,即得。
所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物与苯甲酰肼的摩尔比为1:1;回流反应的时间为2~6h。
所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物包括N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚类衍生物和N-苯磺酰基-3-丙酰基吲哚类衍生物,其制备方法为:
取AlCl3加入二氯甲烷,室温下(28℃)加入乙酰氯或丙酰氯进行反应,后加入N-苯磺酰基吲哚类化合物的二氯甲烷溶液进行反应,反应完全后加水终止反应;用二氯甲烷萃取反应产物,合并有机相,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
所述N-苯磺酰基吲哚类化合物的制备方法为:取吲哚或取代吲哚、酰氯、氢氧化钠和TEBA(苄基三乙基氯化铵)混合,加入二氯甲烷,室温下进行反应;反应完全后加水终止反应;用二氯甲烷萃取反应产物,合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
其中,所述取代吲哚为6-甲基吲哚、5-氰基吲哚或5-硝基吲哚;所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或对氯苯磺酰氯。
一种上述的噁唑啉类衍生物在制备植物病原真菌抗菌剂方面的应用。
本发明提供了新的2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物,并给出了化合物的制备方法。本发明所得2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物具有显著的抗菌活性;抑菌活性实验表明,本发明所得2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物对植物病原真菌具有较好的抑菌活性,大部分化合物抑菌活性高于市售的抗菌剂恶霉灵,可用于制备新型高效植物病原真菌抗菌剂。
附图说明
图1为实施例1所得化合物1的氢谱图;
图2为实施例1所得化合物1的碳谱图;
图3为实施例1所得化合物1的ESI质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式中,所用的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物的结构通式如式(II)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
式(II)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物包括实施例1-7所用的式(II-1)~(II-7),是由以下方法制备的:
取N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物(0.5mmol)和苯甲酰肼(0.5mmol)于定量体积的烧瓶中,加入5mL无水乙醇使其溶解,并滴加(1~2滴)冰醋酸后回流反应,TLC跟踪检测至原料反应完全;室温放置使其完全结晶,减压抽滤,滤饼用乙醇(-20℃)重结晶得所需纯品。其中,所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物的结构通式如式(III)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
反应式为:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
式(III)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物包括N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚类衍生物和N-苯磺酰基-3-丙酰基吲哚类衍生物,其制备方法为:
称取3mmol的AlCl3于定量烧瓶中并加入5mL二氯甲烷,室温下(28℃)缓慢滴加1.5mmol的乙酰氯或丙酰氯于反应液中,反应15min后(即反应液变澄清)缓慢滴加二氯甲烷溶解的N-苯磺酰基吲哚类化合物,滴毕后室温反应一定时间,TLC跟踪检测至反应完全,加10mL水终止反应;用二氯甲烷萃取反应产物,合并有机相,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。其中,所述N-苯磺酰基吲哚类化合物的结构通式如式(IV)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl。
反应式为:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
所述式(IV)所示的N-苯磺酰基吲哚类化合物的制备方法为:称取一定量的吲哚或取代吲哚、适量酰氯、氢氧化钠和TEBA于定量体积烧瓶中,并加入适量二氯甲烷,室温反应一定时间,TLC跟踪检测至反应完全,加适量水终止反应;用二氯甲烷萃取,合并有机相,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
其中,所述取代吲哚为6-甲基吲哚、5-氰基吲哚或5-硝基吲哚;所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或对氯苯磺酰氯。可根据需要进行选择制备,最终获得实施例1-7所用的式N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(II-1)~(II-7)。
实施例1
本实施例的噁唑啉类衍生物为化合物1,结构式如下所示:
本实施例的噁唑啉类衍生物的制备方法为:将式(II-1)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(0.5mmol)与HgCl2(0.02mmol)拌均匀后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐(1.5mmol),待二氯甲烷挥发完后置于反应额定功率为700W的微波炉中反应,每隔十分钟TLC检测一次,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全;室温条件下,用10mL二氯甲烷将反应产物溶解,用20mL饱和NaHCO3洗涤2次,再用10mL饱和NaCl溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥2h,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
反应式为:
该化合物1的理化性质如下:
1)命名:2-甲基-2-(N-苯磺酰基-6-甲基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉。
2)白色固体,熔点142~144℃,产率为89%。
3)该化合物的核磁共振图谱(1HNMR和13CNMR,400MHz和100MHz)特征(如图1、2所示):
以氘代CDCl3为溶剂,TMS为内标物,其中各峰归属为:δ:7.90(d,J=7.2Hz,2H),7.86(d,J=7.2Hz,2H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.40-7.57(m,6H),7.25-7.28(m,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.31(s,3H),2.27(s,3H);δ:166.6,153.9,138.1,135.6,135.1,133.9,131.4,129.3,128.6,126.8,125.3,124.6,120.8,119.4,113.7,97.2,23.3,22.2,21.7。
4)该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征(如图3所示):其[M+Na]+峰为496。
实施例2
本实施例的噁唑啉类衍生物为化合物2,结构式如下所示:
本实施例的噁唑啉类衍生物的制备方法为:将式(II-2)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(0.5mmol)与HgCl2(0.02mmol)拌均匀后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐(1.5mmol),待二氯甲烷挥发完后置于反应额定功率为700W的微波炉中反应,每隔十分钟TLC检测一次,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全;室温条件下,用10mL二氯甲烷将反应产物溶解,用20mL饱和NaHCO3洗涤2次,再用10mL饱和NaCl溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥2h,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
反应式为:
该化合物2的理化性质如下:
1)命名:2-甲基-2-(N-苯磺酰基-5-氰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉。
2)白色固体,熔点208~210℃,产率为90%。
3)该化合物的核磁共振图谱(1HNMR和13CNMR,400MHz和100MHz)特征:
以氘代CDCl3为溶剂,TMS为内标物,其中各峰归属为:δ:8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J=7.6Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.60-7.64(m,1H),7.51-7.56(m,4H),7.43-7.47(m,2H),2.31(s,6H);δ:167.0,153.9,137.4,136.8,134.6,131.8,129.7,128.7,127.9,127.8,127.5,127.0,126.8,125.0,124.0,120.8,119.1,114.5,107.5,96.7,23.3,22.2。
4)该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征:其[M+Na]+峰为507。
实施例3
本实施例的噁唑啉类衍生物为化合物3,结构式如下所示:
本实施例的噁唑啉类衍生物的制备方法为:将式(II-3)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(0.5mmol)与HgCl2(0.02mmol)拌均匀后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐(1.5mmol),待二氯甲烷挥发完后置于反应额定功率为700W的微波炉中反应,每隔十分钟TLC检测一次,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全;室温条件下,用10mL二氯甲烷将反应产物溶解,用20mL饱和NaHCO3洗涤2次,再用10mL饱和NaCl溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥2h,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
反应式为:
该化合物3的理化性质如下:
1)命名:2-甲基-2-(N-对氯苯磺酰基-5-氰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉。
2)白色固体,熔点128~130℃,产率为85%。
3)该化合物的核磁共振图谱(1HNMR和13CNMR,400MHz和100MHz)特征:
以氘代CDCl3为溶剂,TMS为内标物,其中各峰归属为:δ:8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.84-7.87(m,4H),7.75(s,1H),7.44-7.57(m,6H),2.31(s,6H);δ:167.0,153.9,141.5,136.7,135.7,131.9,130.0,128.7,128.3,128.1,127.7,127.6,126.8,125.1,123.9,121.2,118.9,114.5,107.7,96.5,23.3,22.2。
4)该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征:其[M+Na]+峰为541。
实施例4
本实施例的噁唑啉类衍生物为化合物4,结构式如下所示:
本实施例的噁唑啉类衍生物的制备方法为:将式(II-4)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(0.5mmol)与HgCl2(0.02mmol)拌均匀后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐(1.5mmol),待二氯甲烷挥发完后置于反应额定功率为700W的微波炉中反应,每隔十分钟TLC检测一次,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全;室温条件下,用10mL二氯甲烷将反应产物溶解,用20mL饱和NaHCO3洗涤2次,再用10mL饱和NaCl溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥2h,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
反应式为:
该化合物4的理化性质如下:
1)命名:2-甲基-2-(N-苯磺酰基-5-硝基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉。
2)黄色固体,熔点186~188℃,产率为99%。
3)该化合物的核磁共振图谱(1HNMR和13CNMR,400MHz和100MHz)特征:
以氘代CDCl3为溶剂,TMS为内标物,其中各峰归属为:δ:8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.17-8.19(m,1H),8.00-8.04(m,2H),7.93-7.95(m,2H),7.87-7.89(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.49-7.55(m,3H),7.46(t,J=7.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.33(s,3H);δ:167.1,154.0,144.4,137.9,137.2,134.7,131.8,129.7,128.7,128.4,127.3,127.0,126.8,124.0,121.7,120.1,116.6,113.9,96.7,23.6,22.3。
4)该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征:其[M+Na]+峰为527。
实施例5
本实施例的噁唑啉类衍生物为化合物5,结构式如下所示:
本实施例的噁唑啉类衍生物的制备方法为:将式(II-5)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(0.5mmol)与HgCl2(0.02mmol)拌均匀后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐(1.5mmol),待二氯甲烷挥发完后置于反应额定功率为700W的微波炉中反应,每隔十分钟TLC检测一次,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全;室温条件下,用10mL二氯甲烷将反应产物溶解,用20mL饱和NaHCO3洗涤2次,再用10mL饱和NaCl溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥2h,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
反应式为:
该化合物5的理化性质如下:
1)命名:2-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-5-硝基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉。
2)黄色固体,熔点110~112℃,产率为97%。
3)该化合物的核磁共振图谱(1HNMR和13CNMR,400MHz和100MHz)特征:
以氘代CDCl3为溶剂,TMS为内标物,其中各峰归属为:δ:8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.16-8.19(m,1H),7.99-8.02(m,2H),7.89(d,J=7.2Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.52(m,3H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H);δ:167.1,154.0,146.1,144.3,137.8,134.2,131.8,130.3,128.7,128.4,127.2,127.1,126.8,124.0,121.5,120.0,116.6,113.8,96.8,23.6,22.3,21.6。
4)该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征:其[M+Na]+峰为541。
实施例6
本实施例的噁唑啉类衍生物为化合物6,结构式如下所示:
本实施例的噁唑啉类衍生物的制备方法为:将式(II-6)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(0.5mmol)与HgCl2(0.02mmol)拌均匀后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐(1.5mmol),待二氯甲烷挥发完后置于反应额定功率为700W的微波炉中反应,每隔十分钟TLC检测一次,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全;室温条件下,用10mL二氯甲烷将反应产物溶解,用20mL饱和NaHCO3洗涤2次,再用10mL饱和NaCl溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥2h,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
反应式为:
该化合物6的理化性质如下:
1)命名:2-甲基-2-(N-对氯苯磺酰基-5-硝基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉。
2)黄色固体,熔点108~110℃,产率为95%。
3)该化合物的核磁共振图谱(1HNMR和13CNMR,400MHz和100MHz)特征:
以氘代CDCl3为溶剂,TMS为内标物,其中各峰归属为:δ:8.42(d,J=1.6Hz,1H),8.18-8.21(m,1H),7.97-8.02(m,2H),7.85-7.89(m,4H),7.43-7.52(m,5H),2.35(s,3H),2.33(s,3H);δ:167.2,154.0,144.5,141.6,137.8,135.6,131.8,130.1,128.7,128.4,127.4,126.9,124.0,122.1,120.3,116.8,113.8,96.6,23.6,22.3。
4)该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征:其[M+Na]+峰为561。
实施例7
本实施例的噁唑啉类衍生物为化合物7,结构式如下所示:
本实施例的噁唑啉类衍生物的制备方法为:将式(II-7)所示的N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物(0.5mmol)与HgCl2(0.02mmol)拌均匀后加入由二氯甲烷稀释的乙酸酐(1.5mmol),待二氯甲烷挥发完后置于反应额定功率为700W的微波炉中反应,每隔十分钟TLC检测一次,直到N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物反应完全;室温条件下,用10mL二氯甲烷将反应产物溶解,用20mL饱和NaHCO3洗涤2次,再用10mL饱和NaCl溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥2h,减压浓缩,薄层层析分离得所需纯品。
反应式为:
该化合物7的理化性质如下:
1)命名:2-乙基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉。
2)白色固体,熔点224~226℃,产率为86%。
3)该化合物的核磁共振图谱(1HNMR和13CNMR,400MHz和100MHz)特征:
以氘代CDCl3为溶剂,TMS为内标物,其中各峰归属为:δ:7.85-7.93(m,6H),7.41-7.56(m,7H),7.25-7.29(m,1H),7.13-7.17(m,1H),3.05-3.11(m,1H),2.54-2.59(m,1H),2.31(s,3H),1.03-1.07(m,3H);δ:166.8,154.5,137.9,135.1,133.9,131.5,129.3,128.6,127.6,126.9,126.8,125.8,124.8,124.3,123.7,120.9,120.1,113.7,100.0,28.4,22.2,6.5。
4)该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征:其[M+Na]+峰为496。
实验例1
本实验例使用ShimadzuLC-15C高效液相色谱仪检测实施例1-7所得2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类衍生物纯度。检测器型号为SPD-15C,紫外检测范围UV-VIS为190~700nm,反相色谱柱型号为HypersilODSC18column(5μm4.6×150mm),流动相流速为1.0mL/min,比例为(甲醇:水=5:1)。
对实施例1-7所制备的2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物1~7进行RP-HPLC(reversephasehighperformanceliquidchromatography)检测,所有被检测化合物均在紫外吸收波长为260nm下测定,纯度均高于95%(见表1)。
表12-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物1~7的HPLC检测结果
化合物 保留时间 峰面积 %峰面积
化合物1 3.302 8712779 99.324
化合物2 12.725 8189438 96.998
化合物3 7.230 30369064 96.167
化合物4 7.326 18979764 96.088
化合物5 8.830 14694594 95.604
化合物6 9.294 27268757 99.350
化合物7 7.333 18501022 96.221
实验例2
本实验例为生物测试实验:
1、供试植物病原真菌(共15种):小麦赤霉病菌[FusariumgraminearumSchw.]、小麦根腐病菌[Bipolarissorokiniana(Sacc.)Shoem]、小麦茎基腐病菌[Fusariumpseudograminearum,Fpg]、水稻稻瘟病菌[PyriculariaoryzaeCav.]、玉米大斑病菌[Exserohilumturcicum(Pass.)LeonardetSuggs]、玉米小斑病菌[HelminthosporiummaydisNisik&Miy]、玉米弯孢叶斑病菌[Currularialunata(Boed)Wakker]、油菜菌核病菌[Sclerotiniasclerotiorum(Lib.)deBary]、烟草枯萎病菌[Fusariumoxysporum(Schlecht)f.sp.nicotianae(Johns.)SnyderetHansen]、烟草疫霉病菌[PhytophoranicotianaeBredadeHaanTuker]、烟草赤星病菌[AlternariaalternataKeissler]、棉花枯萎病菌[Fusariumoxysporiumf.sp.VasinfectumsynderetHansen]、黄瓜枯萎病菌[Fusariumoxysporiumf.spcucumerinumOwen]、番茄灰霉病菌[BotrytiscinereaPers.]、白菜黑斑病菌[AlternariabrassicaeSacc.],均由河南科技大学林学院植保系实验室提供。
2、供试样品及试剂:已商品化抗菌剂恶霉灵(阳性对照),实施例1-7制备的化合物1~7,丙酮(分析纯)。
3、生测方法:采用菌丝生长速率法。
培养基:V8培养基(其配比为:V-8蔬菜汁160mL、琼脂15g、蒸馏水1500mL)和PDA培养基(其配比为:去皮马铃薯200g、葡萄糖20g、琼脂20g、蒸馏水定容至1000mL)。
采用菌丝生长速率法分别测定了2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物1~7对15种常见植物病原真菌的室内毒力,以恶霉灵作为阳性对照。将化合物1~7和恶霉灵用丙酮溶解,待灭菌后的培养基冷却至60~70℃时分别与化合物1~7和恶霉灵混合,充分混匀后制成含有100ppm(100μg/mL)带药培养基,以不加药剂的为空白对照,每个处理设三个重复。待培养基充分冷却后,接种生长活力一致,直径7mm的供试病原菌菌片,于25±1℃恒温培养96h后调查。调查时,用十字交叉法测量菌落直径,并用下述公式计算出各个样品对所测病原菌的生长抑制率。
结果如表2、3所示。
表2本发明的2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物1~7对供试菌株的抑菌效果
表3本发明的2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物1~7对供试菌株的抑菌效果
4、结论
结果表明,本发明研制的2-烷基-2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-乙酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物1~7对所测15种植物病原真菌均表现出较好的抑菌活性,其中化合物5对所有供试菌株的抑菌活性都高于已商品化的抗菌剂恶霉灵;化合物3和化合物6对14种供试菌株(水稻稻瘟病菌除外)的抑菌活性均高于已商品化的抗菌剂恶霉灵;另外,化合物2~6对油菜菌核病菌和番茄灰霉病菌的抑菌活性均超过恶霉灵,其抑制率均高于70%。

Claims (10)

1.噁唑啉类衍生物,其特征在于:其结构通式如式(I)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
2.根据权利要求1所述的噁唑啉类衍生物,其特征在于:为如下所示的噁唑啉类化合物1~7:
3.一种如权利要求1所述的噁唑啉类衍生物的制备方法,其特征在于:包括将N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物与HgCl2、乙酸酐混合后,在微波条件下反应;反应结束后将反应产物分离提纯,即得;
其中,所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物的结构通式如式(II)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
4.根据权利要求3所述的噁唑啉类衍生物的制备方法,其特征在于:所述分离提纯是指室温条件下,用二氯甲烷将反应产物溶解后,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤,再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,薄层层析分离,即得。
5.根据权利要求3或4所述的噁唑啉类衍生物的制备方法,其特征在于:所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物与HgCl2的摩尔比为1:0.04;所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物与乙酸酐的摩尔比为1:3。
6.根据权利要求3或4所述的噁唑啉类衍生物的制备方法,其特征在于:所述微波的功率为700W。
7.根据权利要求3或4所述的噁唑啉类衍生物的制备方法,其特征在于:所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚苯甲酰腙类化合物是由以下方法制备的:将N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物、苯甲酰肼加入无水乙醇溶解,再加入冰醋酸进行回流反应;反应结束后对反应产物进行分离提纯,即得;
其中,所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物的结构通式如式(III)所示:
式中,取代基R1为H,6-Me,5-CN或5-NO2;取代基R2为H,p-Me或p-Cl;取代基R3为Me或Et。
8.根据权利要求7所述的噁唑啉类衍生物的制备方法,其特征在于:所述分离提纯是指室温条件下使反应产物完全结晶,减压抽滤,将滤饼用乙醇重结晶,即得。
9.根据权利要求7所述的噁唑啉类衍生物的制备方法,其特征在于:所述N-苯磺酰基-3-酰基吲哚类衍生物与苯甲酰肼的摩尔比为1:1;回流反应的时间为2~6h。
10.一种如权利要求1所述的噁唑啉类衍生物在制备植物病原真菌抗菌剂方面的应用。
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