CN105188414A - 刺激婴儿肺和肠成熟的方法 - Google Patents

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Abstract

提高婴儿的肺、肠或两者的成熟的方法。该方法包括向婴儿施用营养组合物的步骤，该营养组合物包括基于营养组合物的总脂肪约3重量%的磷脂至约20重量%的磷脂。

Description

刺激婴儿肺和肠成熟的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/778,949的优先权和任何权益，其全部内容以其整体通过引用并入。本申请还要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/778,959的优先权和任何权益，其全部内容以其整体通过引用并入。
公开领域
本公开涉及提高婴儿的肺、肠或两者的成熟的方法。特别地，该方法包括向婴儿施用营养组合物的步骤。
公开背景
具有不成熟肺的早产婴儿常发生呼吸窘迫综合征(“婴儿呼吸窘迫综合征”或“IRDS”)，其由肺中表面活性剂产生的发育不足和结构不成熟所引起。该病症也可由表面活性剂相关蛋白质的产生的遗传问题导致。因此，IRDS影响约1%的新生足月儿且是早产儿死亡的主要原因。目前，表面活性剂治疗、类固醇治疗和通气策略用于改善早产儿的肺发育。然而，极早出生的早产儿具有小肺气体体积的肺和纤弱肺组织，当使用通气方法时其容易损伤。因此，标准治疗有造成产后损伤的风险。(Jobe等人，“LungDevelopmentandFunctioninPretermInfantsintheSurfactantTreatmentEra”，AnnualReviewofPhysiology，第62卷：825-846(2000))。
还估计，20%的新生儿对婴儿配方具有耐受问题。配方不耐受可能与便秘、易激怒、腹部绞痛和过多的吐出或呕吐的感知症状有关。不耐受的这些症状可能是由于不太成熟的肠。出生前，胎儿经胎盘接收恒流的母体元素营养物。出生后，新生儿必须调整为可变摄取来自乳的营养物，其仅在专门的消化过程已在胃肠道(GIT)发生之后可得。用于肠营养物摄入的GIT的最终成熟发生在足月之前或之后不久。因此，甚至足月儿的消化系统可能没有完全发育。因此，当喂食婴儿配方时，他们可能会经历胃肠道应激。
早产儿的消化系统通常没有完全发育，但这些婴儿需要额外的营养物以追赶生长。不幸的是，肠内营养(EN)喂食可能过于激进并导致坏死性小肠结肠炎(NEC)。认为肠不成熟是NEC的主要原因之一，因为这种病症在足月儿中是非常罕见的。因此，促进肠成熟可帮助足月儿更快地戒除(growoutof)耐受问题，且可通过改善营养物的消化、吸收和利用来加速早产儿的EN喂食时间表以追赶生长。目前，婴儿配方通常使用水解蛋白质或用麦芽糊精替代乳糖来降低耐受问题的严重性。然而，目前的配方不能解决肠成熟的问题。为了制造早产儿配方，使用中链油系统来代替长链油系统。油系统的变化改善脂肪消化速率，但不能改善生长速率。因此，中链油的使用不能改善早产儿肠成熟的过程。
公开概述
本文公开了提高婴儿的肺、肠或两者的成熟的方法。该方法包括向婴儿施用包含基于营养组合物的总脂肪约3%至约20%磷脂的营养组合物的步骤。
附图简要说明
图1描绘膳食磷脂对窝(Litter)A早产小猪肺相关蛋白质A合成的影响。
图2描绘膳食磷脂对窝B早产小猪肺相关蛋白质A合成的影响。
图3描绘喂食含有中链甘油三酯(“MCT”)、蛋磷脂(eggphospholipid)(“蛋PL”)或大豆磷脂(“大豆PL”)的配方的猪的总小肠(“SI”)长度。
图4描绘喂食含有中链甘油三酯、蛋磷脂或大豆磷脂的配方的猪的相对小肠长度。
图5描绘喂食含有中链甘油三酯、蛋磷脂或大豆磷脂的配方的猪的相对区域重量(regionweight)。
图6描绘喂食含有中链甘油三酯、蛋磷脂或大豆磷脂的配方的猪的相对总小肠重量。
公开详述
申请人已发现，通过包含比在营养产品中作为乳化剂使用的水平更高的磷脂，可改善早产儿肺成熟，通过肺表面活性剂A合成的增加所表明。不希望受理论限制，认为膳食磷脂上调促进肺成熟的基因的表达。
申请人也已发现，通过将营养组合物中的磷脂百分比增加至高于在营养产品作为乳化剂使用的水平，可以增加肠成熟。这种成熟通过肠长度和重量增加来观察。认为在肠中观察到的这种长度和重量增加是由于(至少部分地)肠细胞大小、数量或两者的增加，其导致更紧密的连接点。降低的渗透性可能降低细菌或内毒素易位，其被认为有助于NEC。不希望受理论限制，认为较大的细胞能够合成更多的蛋白质，从而导致细胞数增加。认为细胞数增加与肠绒毛大小和数量增加的组合反过来使得营养物消化和吸收得到改善。
不希望受理论限制，申请人认为，在早产儿和在一些足月新生儿中，由于脂肪酶和胆汁的水平不足脂肪消化未完成。磷脂是胆汁的主要成分之一。足月儿和早产儿中磷脂的从头合成从生长所需的蛋白质合成转移能量。此外，磷脂消化成溶血磷脂，其是高官能性表面活性剂。因此，高水平的膳食磷脂可能有利于将油滴打破成甚至更小的液滴，其有利于脂肪消化。不希望受理论限制，申请人认为，通过提供如本文所公开的磷脂，婴儿身体能够更好地消化和吸收脂肪，以及使用否则将被用于合成磷脂的能量来合成蛋白质，其有助于肠成熟。
本文所公开的营养组合物为婴儿提供生长和成熟所需的营养益处，同时为婴儿提供改善的肠成熟、改善的肺发育、降低的小肠结肠炎的额外显著优势，并允许更积极的肠内营养喂养以使早产儿赶上生长。如本文所述的营养组合物可为个体，诸如婴儿，提供可靠的、高质量的营养，以及在生命早期规划婴儿，使得婴儿在以后的生活中在健康的体形、改善的肺发育、和改善的一般总体健康方面抢得先机。如本文所述的营养组合物可在生命早期为婴儿提供营养益处，其在以后的生活中超越成显著的健康益处，使得婴儿可能导致更长、更健康的作为青少年和成人的生活。
本公开的营养组合物和方法的这些和其他任选特征，以及许多其他任选变化和补充中的一些详细描述于下文中。
如本文所用的术语“营养配方”或“营养产品”或“营养组合物”可互换使用，并且除非另有说明，是指营养液体、营养粉末、营养固体、营养半液体、半固体、营养补充剂、营养片和本领域已知的任何其他营养食品，但不包括母乳。营养粉末可重构形成营养液体，其全部包含脂肪、蛋白质和碳水化合物中的一种或多种，且适合人类口服食用。营养配方包括婴儿配方。
除非另有说明，如本文所用的术语“营养液体”是指营养产品，其为即饮液体形式、浓缩形式和在使用前重构本文所述营养粉末所制造的营养液体。
除非另有说明，如本文所用的术语“营养粉末”是指可流动或可勺舀形式的营养产品，其在食用前可以用水或另一水性液体重构，并且包括喷雾干燥的和干混/干掺的粉末。
除非另有说明，如本文所用的术语“营养半固体”是指性质诸如刚性介于固体和液体之间的营养产品。一些半固体实例包括布丁、明胶和生面团。
除非另有说明，如本文所用的术语“营养半液体”是指性质诸如流动性介于液体和固体之间的营养产品。一些半液体实例包括稠混合饮料(thickshakes)和液体凝胶。
如本文所用的术语“婴儿”是指实际或校正的至多36个月龄的个体。在某些实施方案中，术语“婴儿”是指实际或校正的至多12个月龄的个体。如本文所用的术语“早产儿”是指在怀孕36周之前出生的婴儿。如本文所用的术语“足月儿”是指在怀孕36周时或之后出生的婴儿。除非另有说明，如本文所用的术语“新生儿”是指小于约3个月龄的婴儿，包括0至约2周龄的婴儿。“新生儿”包括足月儿和早产儿。
除非另有说明，如本文所用的术语“婴儿配方”是指适合婴儿食用的液体和固体营养产品。除非本文另有说明，术语“婴儿配方”旨在包括足月儿和早产儿配方。
除非另有说明，如本文所用的术语“早产儿配方”是指适合早产儿食用的液体和固体营养产品。
如本文所用的术语“以后的生活中”是指婴儿期后的生命阶段。
如本文所用的术语“易患”和“有…风险”可互换使用以指对某种病症或疾病的抵抗力低，包括在遗传上易感染该病症或疾病、具有该病症或疾病的家族史和/或具有该病症或疾病的症状的个体。
除非另有说明，如本文所用的所有百分比、份数和比例以总组合物的重量计。除非另有说明，所有这种重量在其关于所列成分时是基于活性水平且因此不包括可能包括于市售物质中的溶剂或副产物。
如本文所用的数值范围旨在包括该范围内的每一数字和数字的子集，无论是否明确公开。此外，这些数值范围应解释为对针对该范围内的任何数字或数字的子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应解释为支持2至8、3至7、5至6、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等范围。
除非另有说明或由其中进行引用的上下文明确地暗示相反，所有对本公开的单数特征或限制的提及应包括相应复数特征或限制，反之亦然。
除非另有说明或由其中引用组合的上下文明确地暗示相反，如本文所用的方法或过程步骤的所有组合可以任何顺序进行。
本公开的营养组合物的多种实施方案也可以基本上不含本文所述的任何任选或所选基本成分或特征，条件是其余婴儿配方仍含有如本文所述的所有必需成分或特征。在本上下文中，并且除非另有说明，术语“基本上不含”表示所选婴儿配方含有少于功能量的任选成分，通常少于1重量%，包括少于0.5重量%，包括少于0.1重量%且还包括0重量%的这种任选或所选基本成分。
本公开的营养组合物和方法可包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：如本文所述的产品和方法的基本元素以及本文所述或另外可用于营养婴儿配方应用或其他应用中的任何额外或任选元素。
产品形式
本公开的营养组合物可以以任何已知或另外合适的口服产品形式配制和施用。任何固体、液体、半固体、半液体或粉末形式(包括其组合或变体)适用于本文，条件是这种形式允许向个体安全和有效地口服递送也如本文中定义的基本成分。
适用于本文公开的产品和方法的产品形式的具体非限制性实例包括例如液体和粉末早产儿配方、液体和粉末足月儿配方以及液体和粉末元素配方(elementalformula)和半元素配方(semi-elementalformula)。
本公开的营养组合物期望地配制为膳食产品形式，其在本文中定义为在随之含有脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种的产品形式中包含本公开的成分的那些实施方案。
营养组合物可以用足够种类和量的营养物配制以提供唯一的、主要的或补充的营养来源，或提供用于个体诸如受特定疾病或病症困扰的婴儿或具有针对性营养益处的专用营养产品。
期望地，营养组合物包括配制用于足月儿和早产儿的婴儿配方。期望地，该婴儿配方配制用于在出生后前几天、几周或几个月内喂给婴儿，并包括喂给0至1岁的婴儿，包括0至6个月，包括0至4个月，并且包括0至2个月。在一些实施方案中，婴儿配方用于在生命的前几周，包括出生至生命第四周，包括出生至生命第三周，包括出生至生命第二周，且包括出生至生命第一周喂给新生儿。应理解，本公开的婴儿配方的施用不限于仅在出生后前六个月期间施用，而是也可施用于较大的婴儿。
营养液体
营养液体包括浓缩和即食营养液体。这些营养液体包括配制为悬浮液、乳液或澄清或基本澄清液体的液体。
适合使用的营养乳液包括包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的水性乳液。这些乳液是在约1℃至约25℃下通常可流动或可饮用的液体且可以是水包油、油包水或复合水性乳液的形式，尽管这种乳液最通常是具有连续水相和不连续油相的水包油乳液的形式。
营养液体包括货架稳定的液体。营养液体包括含有高达约95重量%的水，包括约50%至约95%，还包括约60%至约90%，并且还包括约70%至约85%的水的液体，以营养液体的重量计。营养液体包括具有多种产品密度的液体，但最通常具有约1.01g/mL或更高，包括大于约1.02g/mL，包括大于约1.03g/mL，包括大于约1.04g/mL，包括大于约1.055g/mL，包括约1.06g/mL至约1.12g/mL，且还包括约1.085g/mL至约1.10g/mL的密度。
营养液体包括具有约3.5至约8的pH范围的液体，但通常最有利地在约4.5至约7.5，包括约4.5至约7.0，包括约4.5至约6.5，包括约4.5至约6.0的范围内。在其他实施方案中，pH范围为约5.5至约7.3，包括约5.5至约7.0，包括约5.5至约6.5，包括约6.2至约7.2，包括约6.2至约7.0，且包括约6.2至约6.5。
尽管营养液体的份量(servingsize)可以根据许多变量而变化，但通常的份量包括至少约2mL，或甚至至少约5mL，或甚至至少约10mL，或甚至至少约25mL，包括约2mL至约300mL，包括约100mL至约300mL、约4mL至约250mL、约150mL至约250mL、约10mL至约240mL和约190mL至约240mL的范围的那些。
营养粉末
营养粉末包括可流动或基本上可流动的颗粒组合物或至少颗粒组合物形式的粉末。特别合适的营养粉末形式包括喷雾干燥的、团聚的或干掺的粉末组合物，或其组合，或通过其他合适的方法制备的粉末。组合物可以容易地用勺子或类似的其他装置舀起和测量，其中组合物可以容易地用合适的水性液体，通常为水重构以形成用于立即口服或肠内使用的营养液体，诸如婴儿配方。在本上下文中，“立即”使用通常表示在重构约48小时内，最通常在约24小时内，优选在重构后立刻或20分钟内。
组合物
磷脂
本文所述的营养组合物的各种实施方案优选包括基于营养产品的总脂肪约3%至约20%的磷脂，包括约4%至约15%的磷脂和约4%至约10%的磷脂。在其他方面，组合物包括至少约1.5克磷脂/升营养组合物，包括至少约2.5g/升和至少约3.5g/升。磷脂可以这些或其他量存在于营养组合物中，只要所用的量有效地提高婴儿的肺、肠或两者的成熟。磷脂可衍生自任何合适的来源。在一些实施方案中，磷脂衍生自卵磷脂。
尽管卵磷脂在本领域中用作液体食品(包括营养液体)中的乳化剂，但卵磷脂在该能力下通常以相对低的量加入，通常为总脂肪的约0.5至1%，使得液体产品保持均匀而不分开。当使用较高水平的卵磷脂时，乳液不稳定，形成两层–富油层和贫油层。通常的商业大豆卵磷脂含有约70%的磷脂，因此，由于这些负面性质，卵磷脂通常不以本文所述的水平使用。
卵磷脂主要是甘油磷脂(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)的混合物。磷脂酰胆碱通常是主要的甘油磷脂组分。卵磷脂也可含有其他化合物诸如游离脂肪酸、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂，以及其他含有脂质/脂肪酸的化合物。卵磷脂有时分类为甘油磷脂或磷脂类化合物(phosphotide)。这类化合物具有两亲特性并因此具有乳化功能。
适用于本文的卵磷脂的非限制性实例包括蛋卵磷脂、小麦卵磷脂、玉米卵磷脂、大豆卵磷脂、改性卵磷脂及其组合。适用于本文的卵磷脂可获自任何已知的或另外合适的营养来源。例如，大豆卵磷脂可获自ADMSpecialtyFoodIngredients，Decatur，Illinois，USA，Solae，LLC，St.Louis，Missouri，USA和AmericanLecithinCompany，Oxford，Connecticut，USA。
当本公开的营养组合物为粉末形式时，则该粉末旨在使用前重构为液体以获得上述要求。类似地，当本公开的婴儿配方为浓缩液体形式时，则该浓缩物旨在使用前稀释以获得必需的要求。婴儿配方还可以配制为已具有必需的要求的即食液体。
根据本文所述的方法，本公开的营养组合物期望地施用于婴儿，包括早产儿、足月儿和新生儿。这种方法可包括根据本文所述的每日配方摄入体积用婴儿配方喂食。
当营养组合物为婴儿配方形式时，营养组合物将通常包括蛋白质、碳水化合物和脂肪的组合。在一些实施方案中，蛋白质占总卡路里的约4%至约40%，包括约15%至约35%，包括约10%至约30%，还包括约15%至约25%。碳水化合物通常占总卡路里的小于约50%，包括约5%至约50%，包括约30%至约50%。在一些方面，碳水化合物占总卡路里的小于约42%，包括约20%至约37%。然后脂肪将占配方卡路里的剩余部分，最通常为卡路里的小于约60%，包括约30%至约60%，包括约35%至约55%。其他示例性的量的蛋白质、碳水化合物和脂肪描述于下文，用于可选实施方案中。营养组合物可包括本文公开的蛋白质、碳水化合物和脂肪(包括磷脂)的任何相容组合。
营养组合物可包括任何蛋白质、碳水化合物、脂肪或其已知用于或另外适合用于口服营养产品的来源，条件是大量营养素对于向婴儿口服施用是安全和有效的且另外与婴儿配方中的其他成分相容。蛋白质、碳水化合物和脂肪如需要可以由本领域技术人员基于本文公开进行调整以获得所需的热量密度和蛋白质水平。
尽管蛋白质、碳水化合物和脂肪的总浓度或量可以根据产品形式(例如，粉末或即食液体)和预期使用者的目标膳食需求而变化，但这种浓度或量最通常落入下表中描述的具体范围之一中(每一数值前加上术语“约”)，包括如本文所述的任何其他必要脂肪、蛋白质和或碳水化合物成分。对于粉末实施方案，下表A中的量是粉末重构后的量。
表A
营养物 实施例A(g/100 mL) 实施例B(g/100 mL)
蛋白质 0.5至1.5 0.6至0.9
脂肪 1.2至2.5 1.4至2.3
碳水化合物 2.7至6.5 3.1至6.1
婴儿配方(无论是粉末配方还是即食液体或浓缩液体)中的蛋白质、碳水化合物和脂肪的水平或量另外或替代地以婴儿配方中的总卡路里百分比来表征。本公开的婴儿配方的这些大量营养素最通常在下表B中所述的任何卡路里范围百分比内配制(每一数值前加上术语“约”)。
表B
营养物 实施例C(%总卡路里) 实施例D(%总卡路里) 实施例E(%总卡路里)
碳水化合物 2至96 10至75 30至50
蛋白质 2至96 5至70 15至35
脂肪 2至96 20至85 35至55
实施例F(%总卡路里) 实施例G(%总卡路里) 实施例H(%总卡路里)
碳水化合物 25至50 25至50 35至50
蛋白质 10至30 5至30 7.5至25
脂肪 1至20 2至20 30至60
营养组合物可含有任何百分比或量的本文所述的蛋白质、碳水化合物和脂肪与任何公开的百分比或量的磷脂的组合，只要该组合对于向婴儿口服施用是安全和有效的。在一个特定实施方案中，营养组合物(施用时)包括以总脂肪的百分比计约3%至约20%的磷脂、约15%至约35%的蛋白质、约30%至约50%的碳水化合物和约35%至约55%的脂肪。所存在的磷脂的量优选为有效提高婴儿的肺、肠或两者的成熟的量。
蛋白质
任何已知的或另外合适的蛋白质或蛋白质来源可包括在本公开的婴儿配方中，条件是这种蛋白质适合喂给婴儿，且特别是新生儿。
适合用于婴儿配方中的蛋白质或其来源的非限制性实例包括水解、部分水解或未水解的蛋白质或蛋白质来源，其可衍生自任何已知的或另外合适的来源，诸如乳(例如，酪蛋白、乳清)、动物(例如，肉、鱼)、谷类(例如，稻、玉米)、蔬菜(例如，豌豆、大豆)或其组合。这种蛋白质的非限制性实例包括乳蛋白分离物、如文本所述的乳蛋白浓缩物、酪蛋白分离物、充分水解酪蛋白、乳清蛋白、酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙、全牛乳、部分或完全脱脂乳、大豆蛋白分离物、大豆蛋白浓缩物等。本文使用的蛋白质还可包括已知在营养产品中使用的游离氨基酸，或全部或部分被其替代，其非限制性实例包括L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-酪氨酸、L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸、牛磺酸、L-精氨酸、L-肉碱及其组合。用于本文所述的婴儿配方中的特别优选的蛋白质来源包括脱脂乳和乳清蛋白浓缩物。在一个特别优选的实施方案中，脱脂乳和乳清蛋白浓缩物在婴儿配方中组合使用。
在一些实施方案中，与常规的足月儿和早产儿配方相比，本公开的婴儿配方包括减少量的蛋白质。例如，蛋白质减少的婴儿配方包括每升配方小于14.0克的蛋白质，包括每升配方约5.0至约10.0克的蛋白质，且包括每升配方约7.6至约10.0克的蛋白质的量的蛋白质。
脂肪
适合用于本文公开的婴儿配方中的脂肪来源包括适合用于口服营养产品中并与这种产品的基本元素和特征相容的任何脂肪或脂肪来源，条件是这种脂肪适合喂给婴儿。
适合用于本文描述的婴儿配方中的脂肪或其来源的非限制性实例包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、高GLA-红花油、油酸、MCT油(中链甘油三酯)、向日葵油、高油酸向日葵油、结构化甘油三酯、棕榈和棕榈仁油、棕榈油精、芥花油(canolaoil)、亚麻籽油、琉璃苣油、月见草油、黑醋栗籽油、转基因油来源、海洋油(例如，金枪鱼、沙丁鱼)、鱼油、真菌油、海藻油、棉籽油及其组合。在一个实施方案中，合适的脂肪或其来源包括含有长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFAs)的油和油混合物。要包含的一些非限制性的具体多不饱和酸包括例如二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸(EPA)、亚油酸(LA)等。花生四烯酸和二十二碳六烯酸的非限制性来源包括海洋油、蛋衍生油、真菌油、海藻油及其组合。特别优选的脂肪来源包括高油酸红花油、大豆油和椰子油，其全部可与ARA和/或DHA油组合使用。在一个优选实施方案中，婴儿配方包括与ARA油和DHA油组合的高油酸红花油、大豆油和椰子油的组合。
碳水化合物
适合用于营养产品中的碳水化合物包括适合用于口服营养产品诸如婴儿配方中并与这种产品的基本元素和特征相容的任何碳水化合物。
适合用于本文所述的婴儿配方中的碳水化合物或其来源的非限制性实例包括麦芽糊精、水解、完整或改性淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、稻源碳水化合物、稻糖浆、豌豆源碳水化合物、马铃薯源碳水化合物、木薯、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、蜂蜜、糖醇(例如，麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇)、人造甜味剂(例如，三氯蔗糖、安赛蜜、甜菊糖(stevia))、不消化的低聚糖诸如低聚果糖(FOS)及其组合。在一个实施方案中，碳水化合物包括具有小于20的DE值的麦芽糊精。一个优选的碳水化合物是乳糖。
核苷酸
在一些实施方案中，本公开的营养产品包括一种或多种核苷酸。核苷酸可单独或与如本文所述的任何其他营养组分组合使用。施用或食用核苷酸可降低个体饮食的长期不利健康影响，包括长期肥胖。如本文所用的“核苷酸”包括核苷酸、核苷、核碱基及其组合，除非在具体实施方案中另有说明。合适的核苷酸包括具有嘌呤碱基、嘧啶碱基、核糖和脱氧核糖的核苷酸。“核苷酸”包括单磷酸、二磷酸或三磷酸形式的核苷酸。“核苷酸”还包括单体、二聚体或多聚体(包括RNA和DNA)形式的核苷酸。还包括在术语“核苷酸”中的是作为游离酸或以盐形式(优选单钠盐)存在于婴儿配方中的那些核苷酸。
用于营养组合物中的合适的特定核苷酸和核苷包括以下的一种或多种：3’-脱氧腺苷、5'-单磷酸胞苷、5’单磷酸鸟苷二钠、5’单磷酸尿苷二钠、5'-单磷酸尿苷、5'-单磷酸腺苷和5'-1-单磷酸鸟苷，这些中，特别优选的核苷酸包括5’单磷酸胞苷、5’单磷酸鸟苷二钠、5’单磷酸尿苷二钠、5’单磷酸腺苷及其组合。在一些实施方案中，核苷酸为游离形式并且包括腺嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶。
当存在时，核苷酸在婴儿配方中以婴儿配方的至少约10mg/L，包括至少约72mg/L，且还包括约10mg/L至约200mg/L，包括约10mg/L至约150mg/L，包括约10mg/L至约125mg/L，且包括约42mg/L至约102mg/L的核苷酸总量存在。
在一个具体的实施方案中，当婴儿配方为营养粉末时，核苷酸以以下水平存在：至少约0.007%，包括约0.0078%至约0.1556%，且包括约0.056%(以营养粉末的重量计)，或每100克营养粉末至少约0.007克，包括约0.0078克至约0.1556克，且包括约0.056克核苷酸。
在另一个具体的实施方案中，当婴儿配方为即食营养液体时，核苷酸以以下水平存在：至少约0.001%，包括约0.001%至约0.0197%，且包括约0.0071%(以营养液体的重量计)，或每100克即食营养液体至少约0.001克，包括约0.001克至约0.0197克，且包括约0.0071克核苷酸。
在另一个具体的实施方案中，当婴儿配方为浓缩营养液体时，核苷酸以以下水平存在：至少约0.0019%，包括约0.0019%至约0.0382%，且包括约0.0138%(以营养液体的重量计)，或每100克浓缩营养液体至少约0.0019克，包括约0.0019克至约0.0382克，且包括约0.0138克核苷酸。
类胡萝卜素
在一些实施方案中，本公开的婴儿配方包括类胡萝卜素，其单独或与如本文描述的任何其他营养组分组合。施用或食用类胡萝卜素可降低个体饮食的长期不利健康影响，包括长期肥胖。营养组合物可包括具有一种或多种类胡萝卜素，且特别是一种或多种类胡萝卜素叶黄素、番茄红素、玉米黄素和β-胡萝卜素的营养组合物。在具体的实施方案中，营养组合物包括类胡萝卜素叶黄素。
通常优选的是婴儿配方包括叶黄素、番茄红素、玉米黄素和β-胡萝卜素的至少一种以提供约0.001mg/L至约5mg/L，包括约0.01mg/L至约1mg/L，且包括约0.1mg/L至约0.5mg/L的类胡萝卜素的总量。更具体而言，婴儿配方包括约0.001μg/mL至约5μg/mL的量的叶黄素，包括约0.001μg/mL至约0.500μg/mL，包括约0.01μg/mL至约0.250μg/mL，包括约0.025μg/mL至约0.20μg/L，且还包括约0.044μg/mL至约0.20μg/mL的叶黄素。通常还优选的是婴儿配方包括约0.001μg/mL至约5μg/mL，包括约0.01μg/mL至约0.500μg/mL，包括约0.05μg/mL至约0.250μg/mL，包括约0.055μg/mL至约0.130μg/mL的番茄红素。还可以约0.0185μg/mL至约5μg/mL的番茄红素的浓度包括番茄红素。通常还优选的是婴儿配方包括约0.001μg/mL至约5μg/mL，包括约0.001μg/mL至约0.500μg/mL，包括约0.01μg/mL至约0.300μg/L的β-胡萝卜素，包括约0.025μg/L至约0.200μg/mL的β-胡萝卜素，且还包括约0.034μg/mL至约0.200μg/mL的β-胡萝卜素。应理解这些量的β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄素和番茄红素的任何组合可以包括在本公开的婴儿配方中。其他类胡萝卜素也可包括在如本文所述的婴儿配方中。本文公开的婴儿配方中包括的类胡萝卜素包括来自天然来源的那些类胡萝卜素以及人工合成的那些。
所选组合中类胡萝卜素的每一种可以获自任何已知的或另外合适的用于婴儿配方的材料来源，并且每一种可以单独地、或所有一起、或以任何组合提供，并提供自任何数目的来源，包括来源诸如多维生素预混物，其含有与如本文所述的类胡萝卜素的一种或多种组合的其他维生素或矿物质。叶黄素、番茄红素、β-胡萝卜素或其组合的一些合适来源的非限制性实例包括LycoVit?番茄红素(可获自BASF，MountOlive，NJ)、Lyc-O-Mato?以油、粉末或珠形式的番茄提取物(可获自LycoRedCorp.，Orange，NJ)、β-胡萝卜素、叶黄素或番茄红素(可获自DSMNutritionalProducts，Parsippany，NJ)、FloraGLO?叶黄素(可获自KeminHealth，DesMoines，IA)、Xangold?NaturalLuteinEsters(可获自Cognis，Cincinnati，OH)和Lucarotin?β-胡萝卜素(可获自BASF，MountOlive，N.J)。
其他任选成分
本公开的营养组合物包括包含其他任选的可改变产品的物理、化学、美观或加工特征或当用于目标群体时充当药物或额外的营养组分的成分的营养组合物。许多这种任选的成分是已知的或另外适合用于医学食物或其他营养产品或药物剂型中且也可用于本文的组合物中，条件是这种任选的成分对于口服施用是安全的且与所选产品形式中的基本和其他成分相容。
这种任选成分的非限制性实例包括防腐剂、抗氧化剂、乳化剂、缓冲剂、低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖和其他益生元、药物活性物、如本文所述的额外营养物、着色剂、香料、增稠剂和稳定剂、乳化剂、润滑剂等，及其组合。
流动剂或防结块剂可包括在如本文所述的粉末配方中以延缓粉末随时间凝块或结块并使得粉末实施方案容易自其容器流出。已知或另外适合用于营养粉末或产品形式中的任何已知流动剂或防结块剂适用于本文，其非限制性实例包括磷酸三钙、硅酸盐及其组合。营养产品中流动剂或防结块剂的浓度根据产品形式、其他所选成分、所需流动性质等而变化，但以组合物的重量计，最通常在约0.1%至约4%的范围内，包括约0.5%至约2%。
稳定剂也可包括在营养组合物中。已知或另外适合用于营养产品中的任何稳定剂也适用于本文，其一些非限制性实例包括胶，诸如黄原胶(xanthangum)。以婴儿配方的重量计，稳定剂可占约0.1%至约5.0%，包括约0.5%至约3%，包括约0.7%至约1.5%。
制造方法
本公开的营养组合物可通过用于制备所选产品固体或液体形式的任何已知或另外有效的制造技术来制备。已知用于任何给定产品形式(诸如营养液体或粉末)的许多这种技术且其可容易由本领域普通技术人员应用于本文所述的婴儿配方。
因此，本公开的营养组合物可通过多种已知或另外有效的配制或制造方法中的任一种来制备。在一种合适的制造方法中，例如，制备至少两种单独的浆料，稍后将其掺和在一起、热处理、标准化，并最后灭菌以形成蒸煮婴儿配方或无菌处理并填充以形成无菌婴儿配方。或者，可以将浆料掺和在一起、热处理、标准化、再次热处理、蒸发以去除水，并喷雾干燥以形成粉末婴儿配方。
所形成的浆料可包括碳水化合物-矿物质(CHO-MIN)浆料、蛋白质-水浆料(PIW)和脂肪包蛋白质(PIF)浆料。一开始，通过在搅拌下将所选碳水化合物(例如，乳糖、低聚半乳糖等)溶解在加热的水中、接着加入矿物质(例如，柠檬酸钾、氯化镁、氯化钾、氯化钠、氯化胆碱等)，形成CHO-MIN浆料。然后将大豆卵磷脂加入到CHO-MIN浆料中。所得CHO-MIN浆料在连续加热和适度搅拌下保持直至其随后与其他制成的浆料混合。通过加热和混合油(例如，高油酸红花油、大豆油、椰子油、甘油一酯等)和乳化剂(例如，大豆卵磷脂)、然后在连续加热和搅拌下加入油溶性维生素、混合类胡萝卜素、蛋白质(例如，乳蛋白浓缩物、乳蛋白水解物等)、角叉菜胶(如果有的话)、碳酸钙或磷酸三钙(如果有的话)以及ARA油和DHA油(在一些实施方案中)，形成PIF浆料。所得PIF浆料在连续加热和适度搅拌下保持直至其随后与其他制成的浆料混合。将PIW与CHO-MIN浆料合并，并在适度搅拌下加入PIF浆料。将所得混合物的pH调节至6.6-7.0，并将该混合物在适度加热搅拌下保持。在一些实施方案中在此阶段加入ARA油和DHA油。通过混合目标量的PIW、PIF和CHO/MIN来组装比例混合物，然后将混合物加热并均化。加入水溶性维生素并将标准化比例喷雾干燥或稀释，填充到适当容器中，然后蒸煮。
然后对该组合物施以高温短时(HTST)加工，在此期间将该组合物热处理、乳化并均化，然后冷却。加入水溶性维生素、任何微量矿物质和抗坏血酸，如果必要的话，将pH调节至所需范围，加入香料(如果有的话)并加入水以实现所需总固体水平。对于无菌婴儿配方，乳液通过无菌处理器接受二次热处理，冷却，然后无菌包装到合适的容器中。对于蒸煮婴儿配方，将乳液包装到合适的容器中并最终灭菌。在一些实施方案中，将乳液热处理，然后喷雾干燥以制造可重构的粉末。该粉末产品可与其他热不稳定营养物聚结或干掺。
可通过适用于制造和配制营养粉末的已知或另外有效技术的任何集合来制备喷雾干燥的粉末营养组合物或干混的粉末营养组合物。例如，当粉末婴儿配方是喷雾干燥的营养粉末时，喷雾干燥步骤同样可包括已知或另外适用于制造营养粉末的任何喷雾干燥技术。许多不同的喷雾干燥方法和技术已知用于营养领域，其全部适用于制造本文中的喷雾干燥的粉末婴儿配方。在干燥后，可将制成的粉末包装到合适的容器中。
使用方法
本公开的营养组合物包括口服向婴儿(包括早产儿或足月儿)施用的婴儿配方。婴儿配方可作为营养来源向婴儿施用，以预防和/或减少和/或最小化和/或消除与婴儿配方的使用相关的耐受问题的发展和/或起始，和/或提高肺、肠或两者的成熟。可有效利用本文所述的婴儿配方的一般婴儿群体的一个亚类包括易患或处于耐受和呼吸问题的一种或多种的风险中(与一般婴儿群体相比风险升高)的那些婴儿。易患或处于耐受和/或呼吸问题的风险中的这些婴儿在本文中称为“需要”帮助(或“需要其”是指需要的帮助)以打击婴儿配方耐受和/或打击呼吸问题。
基于上文，因为在那些实施方案中，本公开的一些方法实施方案涉及婴儿的特定子集或亚类(即，“需要”帮助以解决婴儿配方耐受或呼吸问题的婴儿子集或亚类)，故并非所有婴儿都可受益于本文所述的所有方法实施方案，因为并非所有婴儿均落入如本文所述的婴儿的子集或亚类中。
通常将以适合婴儿年龄的摄入体积每日施用婴儿配方。例如，在一些实施方案中，本公开的方法包括以本文所述的平均摄入体积向婴儿施用一种或多种本公开的配方的方法。在其他实施方案中，在生命的最初几周为新生儿提供渐增的配方体积。这种体积最通常在生命的大致第一天多达平均约100mL/天的范围；在三个月新生儿喂食期的剩余期间平均多达约200至约700mL/天，包括约200至约600mL/天，且还包括约250至约500mL/天。然而，应理解，这种体积可显著变化，这取决于特定的新生儿和他们在生命的最初几周或几个月的独特营养需求，以及施用的婴儿配方的特定的营养物和热量密度。
在一些实施方案中，本公开的方法涉及在生命的最初几天、几周或几个月期间的婴儿。期望地，在一些实施方案中，在生命的至少第一周的持续期内向婴儿施用本文所述的婴儿配方，更期望地在生命的至少前两周期间，更理想地在生命的至少第一或前两个月期间，更期望地在生命的至少前四个月期间，且更期望地在生命的至少前六个月期间，且包括直至生命的第一年。此后，婴儿可切换成常规的婴儿配方，单独或与人乳组合。基于本文的公开内容，本领域技术人员应理解，本文所述的婴儿配方可单独，或与人母乳组合，或与其他婴儿配方组合使用。
除非另有说明，本文所述的方法中使用的婴儿配方是营养配方且可以是任何产品形式，包括如上所述的即食液体、浓缩液体、重构粉末等。在其中婴儿配方是粉末形式的实施方案中，该方法可进一步包括用水性媒介物，最通常为水或人乳重构粉末，以形成所需热量密度，其随后口服或肠内喂给婴儿。粉状配方用足量的水或其他合适的流体诸如人乳重构以产生所需热量密度，以及适合一次婴儿喂食的所需喂食体积。婴儿配方也可在使用前通过蒸煮或无菌方式灭菌。
在一个方面，本公开涉及向婴儿提供营养的方法。该方法包括向婴儿施用一种或多种本公开的婴儿配方。这种方法包括其中每日施用婴儿配方的方法，包括以如前所述的每日摄入体积施用。在一些实施方案中，施用配方的婴儿是新生儿。
在其他方面，本公开涉及提高婴儿的肺、肠或两者的成熟的方法。该方法包括向婴儿施用一种或多种本公开的婴儿配方。在一些实施方案中，施用配方的婴儿是早产儿。在一些其他实施方案中，施用配方的婴儿是足月儿。
在一些方面，本公开涉及改善个体的肺成熟。在一些方面，具有改善的肺成熟的个体在向个体施用如本文所公开的营养组合物之前和之后，通过测量来自个体中肺组织的肺表面活性剂A蛋白质合成的水平来确定。具有改善的肺成熟的个体确认为施用后显示增加的肺表面活性剂A蛋白质合成的那些个体。肺表面活性剂A蛋白质合成的水平通过本领域已知的任何方法进行测定。在一些实施方案中，肺表面活性剂A蛋白质合成通过免疫印迹法测定。
在其他方面，本公开涉及改善个体的肠成熟。在一些方面，具有改善的肠成熟的个体通过施用本文公开的营养组合物后重量增加来确定。
在另一方面，个体且特别是婴儿中改善的肠、肺或两者的成熟通过在向模型生物体施用本文公开的营养组合物后，测量模型生物体的重量、肺表面活性剂A蛋白质合成和/或小肠大小(即，长度或重量)的变化来确定。模型生物体可以是用于测量这些性质的任何已知的模型生物体。在一些实施方案中，模型生物体为猪，且特别是小猪。
实施例
以下实施例说明本公开的婴儿配方和方法的具体实施方案和/或特征。实施例仅为说明目的给出且不应解释为对本公开的限制，因为在不脱离本公开的精神和范围的情况下其许多变化是可能的。除非另有说明，蒸煮灭菌的配方，其可根据本文所述的制造方法来制备，是即食液体配方。除非另有说明，所有示例性的量是基于组合物的总重量的重量百分比。除非另有说明，所有成分的量列为每1000千克批次产品的千克。
实施例1：膳食磷脂对早产小猪肺相关蛋白质A合成和坏死性小肠结肠炎的影响
材料和方法
早产猪在从一致遗传线的人工授精(定时怀孕)、无特异病原体的母猪足月的91%时通过剖腹产获得。分娩后2-4h内对猪进行称重，插入脐动脉导管(UAC)和口胃饲管，并以8ml/kg-h速率经由UAC开始肠胃外营养(PN)。放置UAC后将母体血浆以快速灌注方式(singlebolus)(5ml/kg)提供给每头猪以提供被动免疫。不意图施用抗生素，因为这将损害坏死性小肠结肠炎(NEC)模型，但被误施用至一窝。早产猪在温度调节的保温箱中单独圈养。
在阶段1为所有猪提供PN48h，除了一窝，其提供PN24h。在PN期完结时，猪转换为使用每3h15ml/kg(120ml/kg-天)速率的批次灌食(bolusfeeding)的全肠内营养(EN)。由于NEC引起的快速发病和高死亡率，故将EN的时间段限定为48h，其排除了72h喂食期。为了解决可能的大小(出生体重)的影响，在PN结束时每窝猪通过出生时的相对大小(小、中和大)分配到各组。将每组猪随机分配到三个EN组之一，其在两个阶段的每个中使用。将猪分配处理的这一方法保证了三组的每组中猪的大小具有可比性。
将发生NEC症状(例如，腹胀、嗜睡、灌注差、反应迟钝、呼吸困难、心率降低、具有或不具有明显的血的腹泻)的猪在死亡前进行安乐死(如果可能的话)，并取出肠、肝、脾和肺，观察并记录发现结果(即，NEC病变的位置和严重程度)。使用我们为早产猪模型申请的6点制对NEC病变的严重程度进行评分。将EN存活48h的猪安乐死以收集和观察整个肠的NEC病变。在死亡前通过UAC收集血液样品。
表C显示使用的三种制剂：对照、蛋PL和大豆卵磷脂。在重构期间，将单独的大豆卵磷脂(大豆卵磷脂)、单独的MCT油(对照)或MCT+蛋卵磷脂(蛋PL)加入到含有30%蛋白质和25%脂肪的基础母猪代乳品中。
表C.制剂
。
结果示于表D和图1-6中。如表D中所示，包含磷脂(PL)将NEC率(NEC发病率)从71%降低至约30%。包含PL似乎也提高肺成熟，如通过图1和2中来自肺匀浆的肺表面活性剂A蛋白质的免疫印迹法显示的肺表面活性剂A蛋白质合成(MCT对SOY或MCT对EGG)的增加所表明的。喂食含有磷脂的配方的猪比喂食对照膳食的那些获得更多的重量。包含磷脂似乎提高肠成熟，如通过肠长度和重量的增加所表明的(参见，例如，图3-6)。似乎PL提高肠成熟，其导致更好的营养物消化和吸收，并且反过来提高生长速率。
表D.结果.
MCT 蛋PL 大豆PL
EN开始时猪的数量 14 16 15
出生体重(g) 1049 + 51 1008 + 55 1008 + 44
尸检时的体重(g) 1186 + 62 1177 + 69 1184 + 49
NEC发病率(%) 10/14 (71) 4/16 (25) 5/15 (33)
NEC严重程度(0-6评分) 2.12 + 0.33 1.58 + 0.25 1.85 + 0.32
EN 48 h后的存活率 64% 87% 100%
出生后重量增加% 13.3 + 2.1 16.8 + 0.8 16.9 + 1.0
血尿素氮(BUN) (mmol/升) 16.4 + 2.4 14.2 + 0.9 12.8 + 1.4
血糖(mg/dl) 59.2 + 6.8 51.9 + 3.1 53.9 + 5.7
结论
除了提高营养物消化和吸收外，认为包含高水平的膳食磷脂上调促进肺成熟的基因。
实施例2：示例性营养组合物
适合用于如本文所述的方法中的营养组合物的实施例提供在下面的表E中。粉末形式的1000lbs.营养组合物通过加入所示磅数(实施例2)的成分(成分)来制造。某些成分根据需要(AN)加入。
表E.用于制造1000lbs.的粉状组合物的示例性成分
成分(lbs.) 实施例2
脱脂乳粉 198
乳清蛋白 48.7
乳糖 413
高油酸红花油 105
大豆脂肪酸 55.2
棕榈酸单甘油酯 65.8
椰子油 48
大豆卵磷脂 28.6
低聚半乳糖 69.50
乳清蛋白浓缩物 51.08
柠檬酸钾 0.37
氢氧化钙 8
ARA油 2.91
核苷酸/氯化物预混物 2.347
氯化钾 1.6
抗坏血酸 1.275
维生素矿物质预混物 1.116
维生素C 1.87
DHA 1.45
氯化镁 0.78
硫酸亚铁 0.44
氯化胆碱 0.75
维生素ADEK预混物 0.38
抗坏血酸棕榈酸酯 0.36
混合类胡萝卜素预混物 0.19
混合生育酚 0.16
L-肉碱 0.03
核黄素 0.02
磷酸二氢钾 4.67
氢氧化钾 AN

Claims (18)

1.提高婴儿的肺、肠或两者的成熟的方法，该方法包括向婴儿施用营养组合物的步骤，该营养组合物包含基于营养组合物的总脂肪约3重量%的磷脂至约20重量%的磷脂。
2.权利要求1的方法，其中该营养组合物包含基于营养组合物的总脂肪约4重量%至约15重量%的磷脂。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中该营养组合物包含基于营养组合物的总脂肪约4重量%至约10重量%的磷脂。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中该营养组合物包含至少约1.5g/升的磷脂。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中该磷脂衍生自卵磷脂。
6.权利要求5的方法，其中该卵磷脂选自蛋卵磷脂、小麦卵磷脂、玉米卵磷脂、大豆卵磷脂、改性卵磷脂及其组合。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中该婴儿是早产儿。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中该婴儿是足月儿。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中该营养组合物进一步包含约15%至约35%的蛋白质；约30%至约50%的碳水化合物；和约35%至约55%的脂肪；其中该营养组合物包含有效提高婴儿的肺、肠或两者的成熟的量的磷脂。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中该营养组合物进一步包含类胡萝卜素。
11.权利要求10的方法，其中该类胡萝卜素选自叶黄素、番茄红素、玉米黄素、β-胡萝卜素及其组合。
12.权利要求11的方法，其中该类胡萝卜素是叶黄素。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中该营养组合物进一步包含约42mg/L至约102mg/L的核苷酸。
14.权利要求13的方法，其中该核苷酸选自5’单磷酸胞苷、5’单磷酸鸟苷二钠、5’单磷酸尿苷二钠、5’单磷酸腺苷及其组合。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中该营养组合物是营养液体。
16.权利要求1-14中任一项的方法，其中该营养组合物是营养粉末。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中该方法提高婴儿的肺成熟。
18.权利要求1-16中任一项的方法，其中该方法提高婴儿的肠成熟。
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