CN105407744A - 含有β-羟基-β-甲基丁酸的低卡路里婴儿配方 - Google Patents

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Abstract

提供用于支持早产儿的生长、瘦体重的增长和健康的身体组成的包含β-羟基-β-甲基丁酸的早产儿营养组合物。所述早产儿营养组合物可以是液体配方、强化剂和补充剂。也提供用于支持早产儿的生长、瘦体重的增长和健康的身体组成的方法。所述方法包括向早产儿施用包含β-羟基-β-甲基丁酸的早产儿营养组合物。

Description

含有β-羟基-β-甲基丁酸的低卡路里婴儿配方
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/791,839的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
领域
本公开涉及用于早产儿的早产儿营养组合物及其使用方法。该早产儿营养组合物包含β-羟基-β-甲基丁酸，并且可以是任何有用的形式，包括但不限于液体早产儿配方、强化剂和补充剂。本公开进一步涉及用于支持早产儿生长和瘦体重增长(accretionofleanbodymass)的方法。
背景
早产儿需要蛋白质以茁壮成长。然而，早产儿具有不成熟的胃肠道，这可能会限制他们耐受、消化和吸收他们需要的营养的能力。例如，具有不成熟的胃肠道的早产儿可能难以将膳食蛋白质转化为瘦体重，所述瘦体重将允许早产儿在生长方面赶上足月儿。
解决此问题的现有方法是通过富含能量和营养物(包括蛋白质、脂肪、钙和磷)的婴儿配方、强化剂和补充剂向早产儿提供营养物。然而，该方法呈现出进一步的问题，因为早产儿的摄入是体积受限的，并且相对于足月儿，早产儿具有耐受更高的喂食体积和更高的蛋白质和营养物摄入的特别受限的能力。
概述
本公开通常涉及早产儿营养组合物，其包括但不限于早产儿配方、强化剂、补充剂及其组合。早产儿营养组合物包含β-羟基-β-甲基丁酸(“HMB”)。早产儿营养组合物可促进通常对生长具有高蛋白质合成需求的早产儿生长和瘦体重增长。不希望受理论束缚，相信营养组合物通过在早产儿的肌肉和其他器官中增加蛋白质合成而不抑制蛋白质降解来增加瘦体重。
相信本早产儿营养组合物促进生长和瘦体重增长而不增加喂食体积或需要更高的蛋白质和/或营养物摄入。因此，当喂食体积低时，早产儿营养组合物可特别有用于早期生活期间的早产儿。
已进一步意外地发现，在早产儿营养组合物中使用HMB而不是亮氨酸以促进蛋白质合成提供几个优点。第一，HMB提供与亮氨酸类似的(如果不是较高的话)刺激蛋白质合成的效能。第二，HMB促进蛋白质合成，而不增加血尿素氮，其可能是某些婴儿的问题。因此，本公开涉及包括但不限于以下的实施方案。
在一些实施方案中，本公开涉及包含约60μg至约6,000mg/升组合物的HMB的液体早产儿营养组合物，其中该配方具有约676至约1014kcal/升的能量密度。组合物可以任何合适的方式施用，例如，口服或通过鼻胃和其他管喂食模式。
在一些实施方案中，本公开涉及配制成液体人乳强化剂的早产儿营养组合物。液体人乳强化剂包含约60μg至约6,000mg/升组合物的HMB，其中液体强化剂具有约2kcal至约10kcal或约3kcal至约8kcal/5ml强化剂的能量密度。在一些实施方案中，液体强化剂具有约6.85kcal/5ml强化剂的能量密度。液体人乳强化剂可以任何合适的方式施用，例如，作为加入到人乳中和口服递送或通过鼻胃和其他管喂食模式递送。
在一些实施方案中，本公开涉及配制成粉末状人乳强化剂的早产儿营养组合物。粉末状人乳强化剂包含小于约200g，小于约50g，小于约10g，小于约2mg的HMB/千克强化剂的HMB。在一些实施方案中，粉末状人乳强化剂包含约2mg至约200g的HMB/千克强化剂或约10g至约50g的HMB/千克强化剂。粉末状人乳强化剂可具有约200至约600kcal或约300至约500kcal/千克强化剂的能量密度。在一些实施方案中，粉末状人乳强化剂可具有约389kcal/100g的能量密度。粉末状人乳强化剂可以任何合适的方式施用，例如，作为加入到人乳中和口服递送或通过鼻胃和其他管喂食模式递送。
在一些实施方案中，本公开涉及配制成液体蛋白质补充剂的早产儿营养组合物。液体蛋白质补充剂包含约60μg至约6,000mg/升补充剂的HMB，其中液体蛋白质补充剂具有约2至约10kcal或约4至约6kcal/6ml补充剂的能量密度。在一些实施方案中，液体蛋白质补充剂组合物具有约4kcal/6ml补充剂的能量密度。液体蛋白质补充剂可以任何合适的方式施用，例如，作为加入到人乳中和口服递送或通过鼻胃和其他管喂食模式递送。
在一些实施方案中，本公开涉及一种用于促进早产儿生长和瘦体重增长的方法，该方法包括向早产儿施用早产儿营养组合物的步骤，该组合物包含约60μg/升组合物至约6,000mg/升组合物的HMB，该组合物具有约676至约1014kcal/升的能量密度。
在一些实施方案中，本公开涉及一种用于促进早产儿的蛋白质合成的方法，该方法包括向早产儿施用早产儿营养组合物的步骤，该组合物包含约60μg/升组合物至约6,000mg/升组合物的HMB，该组合物具有约676至约1014kcal/升的能量密度。
附图简述
图1显示HMB的血浆浓度对小猪中注入的HMB的量的图。
图2显示各种化合物的血浆浓度对小猪中注入的HMB的量的图。
图3为氨基酸浓度对注入HMB或亮氨酸的小猪中血浆BCAA、EAA、NEAA和亮氨酸浓度的图。
图4显示注入HMB的小猪中血浆葡萄糖浓度的图。
图5显示注入HMB的小猪的骨骼肌中蛋白质合成的分速度(fractionalrate)的图。
图6显示注入HMB的小猪的肺中分级蛋白质合成的图。
图7显示注入HMB的小猪的脾中分级蛋白质合成的图。
图8显示响应于注入HMB或亮氨酸的小猪的各种肌肉中的蛋白质合成速率。
图9显示注入HMB的小猪的肌肉中S6K1磷酸化的图。
图10显示注入HMB的小猪的肌肉中4EBP1磷酸化的图。
图11显示注入HMB的小猪的肌肉中活性elF4E·elF4G复合物形成的图。
图12显示注入HMB的小猪的肌肉中elF2α磷酸化的图。
图13显示注入HMB的小猪的肌肉中eEF2磷酸化的图。
图14显示注入HMB的小猪的肌肉中Atrogin-1表达的图。
图15显示注入HMB的小猪的肌肉中MURF1表达的图。
图16显示注入HMB的小猪的肌肉中LC3-II/LC3-I比例的图。
详述
如本文所述的早产儿营养组合物和相关的使用方法可促进婴儿生长和瘦体重增长，特别是对生长具有高蛋白质合成需求的那些，诸如早产儿。
在下文详细描述各种实施方案的元素或特征。
如本文所用的“瘦体重”表示体内存在的肌肉的总质量。
如本文所用的“未成熟儿(Prematureinfant)”和“早产儿”表示在妊娠的第三十七个完成周前出生的婴儿。
如本文所用的“高卡路里”表示约676至约1014kcal/升组合物的能量密度。
如本文所用的“基本上不含”表示所选组合物或方法含有或涉及小于功能量的成分或特征，通常小于0.1重量%，且还包括0重量%的此类成分或特征。本文的营养组合物和方法也可以“基本上不含”本文所述的任何任选或其他成分或特征，条件是剩余组合物仍含有如本文所述的必要成分或特征。
除非另有说明，如本文所用的术语“脂肪”、“油”和“脂质”可互换使用，是指衍生或加工自植物或动物的脂质材料。这些术语还包括合成的脂质材料，只要此类合成材料适合向人类口服施用。
如本文所用的术语“早产儿营养组合物”、“早产儿配方”、“营养产品”和“营养组合物”可互换使用，并且除非另有说明，是指营养液体、营养半液体、营养半固体和营养粉末。营养粉末可重构形成营养液体，其全部包含至少一种可选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的大量营养素且其适于人类口服食用。
除非另有说明，如本文所用的术语“营养液体”是指营养产品，其为即饮液体形式、浓缩形式，和使用前通过将本文所述的营养粉末重构制成的营养液体。
除非另有说明，如本文所用的术语“营养粉末”是指可流动或可勺舀形式的营养产品，其可在食用前用水或另一种水性液体重构并且包括喷雾干燥和干混/干掺(dryblended)的粉末。
如本文所用的术语“婴儿配方”是指专门为婴儿食用设计的营养组合物。
如本文所用的术语“早产儿配方”是指专门为早产儿食用设计的营养组合物。
如本文所用的术语“人乳强化剂”是指适合与母乳或早产儿配方或婴儿配方混合用于早产儿或足月儿食用的液体和固体营养组合物。
术语“补充剂”与“液体蛋白质补充剂”在本文中可互换使用。除非另有说明，如本文所用的“补充剂”表示广泛水解的蛋白质组合物，其可用于完成喂食、弥补不足和/或强化早产儿的喂食。
如本文所用的所有百分数、份数和比例以总组合物的重量计，除非另有说明。所有此类重量在其关于所列成分时是基于活性水平且因此不包括可能包括于市售物质中的溶剂或副产物，除非另有说明。如本文所用的所有数值范围，无论是否明确在前面加上术语“约”，意欲和理解为在前面加上该术语，除非另有说明。
如本文所用的数值范围意欲包括在该范围内含有的每个数和数的子集，无论是否具体公开。此外，这些数值范围应该理解为对涉及该范围的任何数或数的子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应该理解为支持2至8、3至7、5至6、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
任何提及本公开的单数特征或限制应包括相应的复数特征或限制，反之亦然，除非另有说明或由其中进行引用的上下文明确地暗示相反。
如本文所用的方法或过程步骤的任何组合可以任何次序进行，除非另有说明或由其中引用组合的上下文明确地暗示相反。
早产儿营养组合物和方法可包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：本文所述的本公开的元素和特征以及本文所述或另外用于营养应用的任何额外或任选成分、组分或特征。
本申请引用的所有文献(专利、专利申请和其他出版物)通过引用以其整体并入本文。
产品形式
本公开的早产儿营养组合物可施用于早产儿。早产儿营养组合物包含β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)并能够改善早产儿生长和瘦体重增长。早产儿营养组合物可以任何合适的口服产品形式配制和施用。任何固体、半固体、液体、半液体或粉末形式(包括其组合或变体)适于本文使用，条件是此类形式允许将如本文所定义的成分安全和有效地口服递送至个体。
本公开的早产儿营养组合物包括包含本文所述的成分的任何产品形式，并且其对于口服施用是安全和有效的。早产儿营养组合物可配制成仅包括本文所述的成分，或可用任选的成分修饰以形成多种不同产品形式。本公开的早产儿营养组合物优选配制成膳食产品形式。早产儿配方在本文中定义为包含呈产品形式的本公开的成分的那些实施方案，其进一步包含至少一种大量营养素。有用的大量营养素的非限制性实例包括脂肪、蛋白质、碳水化合物及其组合。微量营养素也可存在于早产儿营养组合物中。微量营养素的非限制性实例包括维生素、矿物质及其组合。
本公开的早产儿营养组合物可配制成基于乳的液体、基于大豆的液体、基于氨基酸的液体、低pH液体、澄清液体和可重构粉末。在某些实施方案中，早产儿营养组合物为选自以下的液体早产儿营养组合物：液体婴儿配方；液体人乳强化剂；和液体蛋白质补充剂。
β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)
本公开的早产儿营养组合物包含HMB，其表示早产儿营养组合物或者通过加入HMB(最通常以HMB钙盐一水合物的形式)进行配制，或者另外制备以在成品中含有HMB。HMB的任何来源均适合在本文中使用，条件是成品含有HMB，尽管在一些实施方案中，来源优选为HMB钙且最通常在配制过程中以此形式加入到早产儿营养组合物中。其他合适的来源可包括游离酸、盐、无水盐、酯、内酯或以其他方式提供生物可利用形式的HMB的其他产品形式的HMB。适合在本文中使用的HMB的盐的非限制性实例包括钙、钠、钾、镁、铬或其他非毒性盐形式及其组合的HMB盐(水合的或无水的)。在某些实施方案中，早产儿营养组合物包含选自游离酸、盐、无水盐、酯、内酯及其混合物的形式的HMB。在某些实施方案中，早产儿营养组合物中的HMB为选自钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铬盐及其混合物的HMB的盐。HMB钙一水合物可商购自SaltLakeCity，Utah的TechnicalSourcingInternational(TSI)和LonzaGroupLtd.(Basel，Switzerland)。
如本文所述的早产儿营养组合物可包含足以和有效通过增长瘦体重(例如，通过增加蛋白质合成)来促进健康的身体组成的量的HMB。
当早产儿营养组合物为液体时，液体中HMB的浓度可以液体的重量计。在一些实施方案中，HMB可以大于约60μg、小于约6,000mg、小于约1,500mg、小于约300mg、约60μg至约6,000mg、约60μg至约1,500mg或约60μg至约300mg/升液体的量存在于即食液体或通过重构本发明的粉末(即，可重构粉末)制备的液体中。
当早产儿营养组合物为固体诸如粉末状组合物时，固体中HMB的浓度可以粉末的重量计小于或等于约25%，包括约0.000004%至约25%、约0.0001至约25%、约0.01至约25%、约0.1%至约10%、约0.1%至约5%、约0.2%至约2%、约0.3%至约3%，且还包括约0.34%至约1.5%。在一些实施方案中，HMB以粉末的重量计约0.01%至约10%的量存在于粉末早产儿营养组合物中。在一些实施方案中，HMB以粉末的重量计约0.1%至约0.5%的量存在于粉末早产儿营养组合物中。
液体早产儿营养组合物(包括衍生自重构固体早产儿营养组合物的液体)中HMB的浓度可使用以下所述方法测量：Baxter，JeffreyH.，“DirectDeterminationofβ-Hydroxy-β-Methylbutyrate(HMB)inLiquidNutritionalProducts”，FoodAnal.Methods(2001)第4卷，341-346。
大量营养素
除本文所述的HMB以外，本公开的早产儿营养组合物包含一种或多种大量营养素。大量营养素可包括蛋白质、脂肪、碳水化合物及其组合。早产儿营养组合物可配制成含有所有三种大量营养素的膳食产品。
适合在本文中使用的大量营养素可包括任何蛋白质、脂肪或碳水化合物或其已知或另外适合在口服营养组合物中使用的来源，条件是任选的大量营养素对于口服施用是安全和有效的且另外与营养组合物中的其他成分相容。
任选的脂肪、碳水化合物和蛋白质在早产儿营养组合物中的浓度或量可变化相当大，这取决于特定产品形式(例如，基于乳或大豆的液体、基于氨基酸的液体、澄清液体、可重构粉末)和各种其他制剂和预期使用者的目标膳食需要。大量营养素的此类浓度或量最通常落在表I中所述的具体范围之一内(其中各数值被认为在前面加上术语“约”)，包括如本文所述的任何其他基本脂肪、蛋白质和或碳水化合物成分。请注意，对于粉末实施方案，下表中的量为粉末重构后的量。
表I
营养物(g营养物/100 mL配方) 实例A 实例B 实例C 实例D
蛋白质 0.7-2.4 1.0-3.3 5.0-9.0 15-20
脂肪 2.0-5.4 2.7-7.5 4.0-7.0 0
碳水化合物 5.4-10.8 6.1-8.8 12.0-20.0 0
早产儿营养组合物(无论是粉末配方还是即食液体或浓缩液体)中的碳水化合物、脂肪和蛋白质的水平或量也可以除此之外或替代地以早产儿营养组合物中的总卡路里百分数来表征。本公开的早产儿营养组合物的这些大量营养素最通常在表II中所述的任何卡路里范围内配制(各数值应被认为在前面加上术语“约”)。
表II
营养物(%总卡路里) 实例E 实例F 实例G 实例H 实例I 实例J 实例K
碳水化合物 2-96 10-75 30-50 25-50 25-50 25-50 0
脂肪 2-96 20-85 35-60 1-20 2-20 30-60 0
蛋白质 2-96 5-70 15-35 10-30 15-30 7.5-25 100
碳水化合物
本公开的早产儿营养组合物可包含适合在口服营养产品使用并与此类产品的元素和特征相容的任何碳水化合物。
适合在早产儿营养组合物中使用的碳水化合物可以是简单的、复合的或其变体或组合。合适的碳水化合物的非限制性实例包括水解的或改性的淀粉或玉米淀粉、麦芽糊精、异麦芽酮糖、舒可慢(sucromalt)、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、衍生自稻的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、蜂蜜、糖醇(例如，麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇)及其组合。
适合在本文中使用的碳水化合物可包括可溶性膳食纤维，其非限制性实例包括阿拉伯胶、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、人乳寡糖、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、柠檬果胶、低和高甲氧基果胶、燕麦和大麦葡聚糖、卡拉胶、洋车前草(psyllium)及其组合。不溶性膳食纤维也可适合作为本文的碳水化合物来源，其非限制性实例包括燕麦壳纤维、豌豆壳纤维、大豆壳纤维、大豆子叶纤维、甜菜纤维、纤维素、玉米糠及其组合。
脂肪
本公开的早产儿营养组合物可包含一种或多种脂肪来源。适合在本文公开的早产儿营养组合物中使用的脂肪来源包括适合在口服营养产品中使用并与此类产品的基本元素和特征相容的任何脂肪或脂肪来源，条件是此类脂肪适合喂给早产儿。
适合在早产儿营养组合物中使用的脂肪的非限制性实例包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、高GLA红花油、中链甘油三酯(MCT)油、向日葵油、高油酸向日葵油、棕榈和棕榈仁油、棕榈油精、芥花油(canolaoil)、海洋油(marineoil)、亚麻籽油、琉璃苣油、棉籽油、月见草油、黑醋栗籽油、转基因油来源、真菌油、海洋油(例如，金枪鱼、沙丁鱼)等。
蛋白质
本公开的早产儿营养组合物可包含蛋白质。任何已知的或另外适合的蛋白质或蛋白质来源可包括在本公开的早产儿营养组合物中，条件是此类蛋白质适合喂给早产儿，且特别是，新生早产儿。
适合在早产儿营养组合物中使用的蛋白质的非限制性实例可包括水解、部分水解或未水解的蛋白质或蛋白质来源，并可衍生自任何已知的或另外适合的来源，诸如乳(例如，酪蛋白、乳清)、动物(例如，肉、鱼、蛋清)、谷类(例如，稻、玉米)、蔬菜(例如，大豆、豌豆、马铃薯)或其组合。本文使用的蛋白质还可包括已知在营养产品中使用的游离氨基酸，或全部或部分被其替代，其非限制性实例包括L-亮氨酸、L-色氨酸、L--谷氨酰胺、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-半胱氨酸、牛磺酸、L-精氨酸、L-肉碱及其组合。
在一些实施方案中，与常规的足月儿和早产儿配方相比，本公开的早产儿营养组合物可包括高量的蛋白质。例如，早产儿营养组合物可包含约15克至约35克、约18克至约32克或约20克至约30克的蛋白质/升组合物的量的蛋白质。在一些实施方案中，早产儿营养组合物可包含约30克的蛋白质/升组合物。
任选成分
本公开的早产儿营养组合物可进一步包含可改变组合物的物理、化学、美学或加工特性，或在目标群体中使用时用作药物或额外营养组分的任选组分。许多此类任选成分是已知的或另外适合在营养组合物或药物剂型中使用且还可用于本文的早产儿营养组合物中，条件是此类任选成分对于口服施用是安全和有效的并与组合物中的其他所选成分相容。
此类其他任选成分的非限制性实例包括防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、其他药物活性物、甜味剂(包括人工甜味剂(例如，糖精、阿司帕坦、安赛蜜、三氯蔗糖))、着色剂、香料、支链氨基酸、必需氨基酸、游离氨基酸、增味剂、增稠剂和稳定剂、乳化剂、润滑剂等。
本公开的早产儿营养组合物优选包含一种或多种矿物质，其非限制性实例包括磷、钠、氯、镁、锰、铁、铜、锌、碘、钙、钾、铬(例如，吡啶甲酸铬)、钼、硒及其组合。
早产儿营养组合物还期望地包含一种或多种维生素，其非限制性实例包括类胡萝卜素(例如，β-胡萝卜素、玉米黄素、叶黄素、番茄红素)、生物素、胆碱、肌醇、叶酸、泛酸、胆碱、维生素A、硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、烟酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、氰钴胺素(维生素B12)、抗坏血酸(维生素C)、维生素D、维生素E、维生素K及其各种盐、酯或其他衍生物及其组合。在一些优选实施方案中，本公开的早产儿营养组合物包含维生素和矿物质二者。
早产儿营养组合物也可期望地包含益生菌、益生元及其相关衍生物。术语“益生菌”意指对宿主的健康发挥有益作用的微生物。可使用本领域已知的任何合适的益生菌。例如，益生菌可选自乳杆菌属和双岐杆菌属。或者，益生菌可以是鼠李糖乳杆菌(LactobacillusrhamnosusGG)。如本文所用的术语“益生元”意指不可消化的食物成分，其刺激益生菌的生长和/或活性。可使用本领域已知的任何合适的益生元。在一个特定实施方案中，益生元选自低聚果糖、低聚葡萄糖、低聚半乳糖、菊粉、低聚异麦芽糖、聚右旋糖、低聚木糖、乳果糖及其组合。
本公开的早产儿营养组合物可任选包含亚麻籽组分，其非限制性实例包括亚麻籽粉(groundflaxseed)和亚麻籽油。亚麻籽粉是通常优选的。亚麻籽的非限制性实例包括红色亚麻籽、金色亚麻籽及其组合。金色亚麻籽是通常优选的。亚麻籽的商业来源是营养和制剂领域众所周知的，其一些非限制性实例包括可从FlaxCouncilofCanada、FlaxConsortiumofCanada和HeintzmanFarms(NorthDakota)(DakotaFlaxGoldbrand)获得的亚麻籽和亚麻产品。
使用含有HMB的营养组合物的方法
如本文所述的包括HMB的早产儿营养组合物可在用于早产儿的如本文所述的各种方法中使用。这些方法包括但不限于向个体口服、肠胃外、鼻胃(naso-gastric)、胃造口术或空肠造口术施用含β-羟基-β-甲基丁酸的早产儿营养组合物以促进早产儿蛋白质合成、促进早产儿生长和瘦体重增长或二者。
个体期望地每天食用至少一份(serving)早产儿营养组合物，并且在一些实施方案中，可每天食用二、三或甚至更多份。每份期望地以单一、不分开的剂量来施用，尽管该份还可被分成两个或更多部分或分开的份以在一天内分两次或更多次服用。本公开的方法包括连续每天施用以及定期或受限施用，尽管连续每天施用是通常期望的。优选每天应用本公开的方法，其中每天施用连续维持至少3天，包括至少5天，包括至少1周，包括至少2周，包括至少1个月，包括至少6周，包括至少8周，包括至少2个月，包括至少6个月，期望地至少18-24个月，和期望地作为长期、连续、每天、膳食补充剂。
在某些实施方案中，早产儿营养组合物配制成液体人乳强化剂。本公开的液体人乳强化剂包含约60μg至约6,000mg/升组合物的HMB，并具有约2kcal至约10kcal/5ml强化剂的能量密度。在某些实施方案中，液体人乳强化剂具有约3kcal至约8kcal/5ml强化剂的能量密度。在其他实施方案中，液体人乳强化剂具有约6.85kcal/5ml强化剂的能量密度。本公开的液体人乳强化剂可与人乳或其他合适的婴儿配方组合使用，其中所得的强化人乳或强化婴儿配方具有适合口服施用于婴儿且特别是早产儿的摩尔渗透压浓度(osmolality)。摩尔渗透压浓度可通常是小于约500mOsm/kg水、约300mOsm/kg水至约400mOsm/kg水。
本公开的液体人乳强化剂可以约1:3至约1:9，包括约1:3.5至约1:7，且还包括约1:4至约1:6的体积/体积比直接加入到人乳中。主要基于浓缩液体人乳强化剂的成分和摩尔渗透压浓度并考虑早产儿的特定营养需求来最终选择比例。液体人乳增强剂可直接加入到每次喂食中或足够量的喂食中(例如，每天一次或两次)，以提供考虑早产儿的特定营养需求的最佳营养。
用浓缩液体人乳强化剂强化后，人乳或其他婴儿配方将可具有范围为约19kcal/floz(0.64kcal/ml)至约26.7kcal/floz(0.9kcal/ml)的热量密度，其中22-25kcal/floz制剂(0.74-0.84kcal/ml)在早产儿中是更有用的，且19-21kcal/floz(0.64-0.71kcal/ml)制剂更有用于足月儿。
在某些实施方案中，早产儿营养组合物配制成粉末状人乳强化剂。本公开的粉末状人乳强化剂包含小于约200g、小于约50g、小于约10g或小于约2mg的HMB/千克强化剂的HMB。在一些实施方案中，粉末状人乳强化剂包含约2mg至约200g的HMB/千克强化剂，或约10g至约50g的HMB/千克强化剂。粉末状人乳强化剂可具有约200至约600kcal或约300至约500kcal/千克强化剂的能量密度。在一些实施方案中，粉末状人乳强化剂可具有约389kcal/100g的能量密度。粉末状人乳强化剂可以任何合适的方式施用，例如，作为加入到人乳中和口服递送或通过鼻胃和其他管喂食模式递送。
在某些实施方案中，早产儿营养组合物配制成液体蛋白质补充剂。本公开的液体蛋白质补充剂包含约60μg至约6,000mg/升补充剂的HMB，并具有约2至约10kcal或约4至约6kcal/6ml补充剂的能量密度。在一些实施方案中，液体蛋白质补充剂组合物具有约4kcal/6ml补充剂的能量密度。本公开的液体蛋白质补充剂可与人乳或其他合适的婴儿配方组合使用，其中所得的补充人乳或补充婴儿配方具有适合口服施用于婴儿且特别是早产儿的摩尔渗透压浓度。摩尔渗透压浓度可通常是小于约500mOsm/kg水、约300mOsm/kg水至约400mOsm/kg水。
本公开的液体蛋白质补充剂可以约1:10至约1:20，包括约1:12至约1:18，且还包括约1:14至约1:16的体积/体积比直接加入到人乳中。主要基于浓缩液体蛋白质补充剂的成分和摩尔渗透压浓度并考虑早产儿的特定营养需求来最终选择比例。液体蛋白质补充剂可直接加入到每次喂食中或足够量的喂食中(例如，每天一次或两次)，以提供考虑早产儿的特定营养需求的最佳营养。
用浓缩液体蛋白质补充剂补充后，人乳或其他婴儿配方将可具有范围为约19kcal/floz(0.64kcal/ml)至约26.7kcal/floz(0.9kcal/ml)的热量密度，其中22-25kcal/floz制剂(0.74-0.84kcal/ml)在早产儿中是更有用的，且19-21kcal/floz(0.64-0.71kcal/ml)制剂更有用于足月儿。
如本文所述的本公开的方法也意欲包括在可能对生长不具有高蛋白质合成需求的个体中使用此类方法。
制造方法
本公开的早产儿营养组合物可通过任何已知或另外有效用于制备所选产品形式的制造技术来制备。已知许多此类技术用于任何给定的产品形式，诸如营养液体或营养粉末，并且可容易地通过营养和制剂领域的普通技术人员应用于本文所述的早产儿营养组合物。
例如，液体、基于乳或大豆的营养液体可通过以下制备：首先形成油和纤维混合物，该混合物含有所有制剂油、任何乳化剂、纤维和脂溶性纤维素。通过将HMB、碳水化合物和矿物质一起混合和将蛋白质在水中混合，分别制备其他浆料(通常为碳水化合物和两种蛋白质浆料)。然后将浆料与油混合物一起混合。将所得混合物均质化，热处理，用任何水溶性纤维素标准化，调味并将液体最终灭菌或无菌灌装或干燥(诸如通过喷雾干燥)，以产生粉末。
也可通过烘焙应用或加热挤出来制造本公开的固体营养实施方案，以产生固体产品形式诸如谷类、饼干(cookies)、薄脆饼干(crackers)和类似的其他产品形式。一个营养制造领域的知识人员能够选择许多已知的或另外可得的制造过程之一以产生期望的最终产品。
在早产儿营养组合物为液体人乳强化剂的实施方案中，可采用以下方法。通过将溶解和组合/混合成分到经受充分热处理的均质水性混合物中并无菌填充来制备浓缩液体人乳强化剂以实现长期的物理和微生物货架稳定性。
为了开始制备过程，将大量营养素(碳水化合物、蛋白质、脂肪和矿物质)以及HMB在几个浆料中一起混合并与水混合。将该混合物进行初次热处理，然后测试以验证适当的营养物水平。在以下段落中提供该过程的其他细节。
通过将适量的水加热至140-160℉来制备中间水性碳水化合物-矿物质(CHO-MIN)浆料。在搅拌下，加入以下可溶性成分：碳水化合物来源、HMB和矿物质诸如柠檬酸钾、氯化镁、氯化钾、氯化钠和氯化胆碱。在搅拌下将碳水化合物-矿物质浆料保持在130-150℉下直至加入到混合物中。
通过将油混合物诸如MCT油和椰子油加热至150-170℉，然后在搅拌最低10分钟的情况下加入乳化剂诸如蒸馏的甘油一酯以溶解成分来制备中间油浆料。然后在搅拌下将大豆油、油溶性维生素诸如维生素A棕榈酸酯、维生素D3、dl-α-生育酚乙酸酯、叶绿醌、ARA、DHA和类胡萝卜素加入到油混合物中。将矿物质钙来源，诸如超微粉化磷酸三钙，加入到油中。另外，如果需要的话，然后在适当搅拌下将稳定剂诸如结冷胶和OSA改性淀粉加入到油混合物中。在搅拌下将油混合物浆料保持在130-150℉下直至加入到混合物中。
通过将成分水、蛋白质来源、所有包括HMB的CHO-MIN浆料和整个油混合物浆料混合来制备混合物。将混合物在120°F下保持不超过两小时的时间段，然后进一步处理。
然后使用一个或多个在线均质器在1000-4000psig的压力下(具有或不具有100-1100psig的第二级均质)，随后使用UHTST(超高温短时，292-297℉，5-15秒)过程热处理来将混合物均质化。适当的热处理后，将批次在板式冷却器中冷却至33-45℉，然后转移到冷藏储罐中，在那里进行分析测试。
制造过程的下一步骤包括加入维生素、痕量矿物质和水以达到最终的目标总固体和维生素/矿物质含量。在无菌条件下将最终批次填充到合适的容器中，或用最终灭菌过程处理，因此该产品将是在室温下稳定的达延长的保质期。在以下段落中提供该过程的其他细节。
痕量矿物质/维生素/营养物溶液通过将水加热至80-100℉并在搅拌下加入以下成分来制备：柠檬酸钾、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸锰、硒酸钠、盐酸吡哆醇、核黄素、盐酸硫胺素、氰钴胺素、叶酸、泛酸钙、烟酰胺、生物素、m-肌醇、核苷酸/胆碱预混物、L-肉碱、L-亮氨酸和L-酪氨酸。
维生素C溶液通过在搅拌下将抗坏血酸加入到水溶液中来制备。
然后在搅拌下将所有标准化溶液加入到冷藏批次中。然后将适量的成分稀释水加入到批次中以达到目标总固体水平。然后将最终的批次进行适当的热处理并在无菌条件和过程下填充到合适的容器中。
本公开的早产儿营养组合物当然可在不脱离本公开的精神和范围的情况下通过没有在本文中具体描述或显示的其他已知或另外合适的技术进行制备。因此，本实施方案应被认为在所有方面是说明性的而非限制性的，并且所有变化和等价物也落在本公开的描述的范围内。以下非限制性实施例将进一步说明本公开的组合物和方法。
实施例
以下实施例提供数据和/或说明本公开的早产儿营养组合物和方法的具体实施方案和/或特征。给出实施例仅是为了说明目的而不应被解释为限制，因为在不脱离本公开的精神和范围的情况下其许多变体是可能的。
下表描述根据本公开的十一种示例性组合物，其中组合物具有不同的热量密度。
见于表III的实施例1为即食液体早产儿配方，其可视需要用于喂食在出院中(throughhospitaldischarge)或更长时间的新生早产儿。液体早产儿配方具有676kcal/L(20kcal/mL)的热量密度并含有2mgHMB/升配方。
表III
成分名称 每1000 Kg的量 单位
成分水 Q.S. Kg
脱脂乳 97.50 Kg
玉米糖浆 33.71 Kg
中链甘油三酯 17.30 Kg
乳糖 16.28 Kg
乳清蛋白浓缩物 12.69 Kg
大豆油 10.40 Kg
椰子油 6.30 Kg
5% KOH 4.86 Kg
氢氧化钾 243 g
超微粉化磷酸三钙 2.56 Kg
抗坏血酸 870 g
维生素/矿物质/牛磺酸预混物 538 g
m-肌醇 313.7 g
硫酸锌 48.31 g
牛磺酸 43.49 g
烟酰胺 38.23 g
泛酸钙 18.80 g
硫酸亚铁 14.57 g
硫酸铜 8.79 g
核黄素 4.94 g
盐酸氯化硫胺素 3.27 g
盐酸吡哆醇 2.98 g
叶酸 716.8 mg
生物素 335.4 mg
硫酸锰 92.0 mg
硒酸钠 22.58 mg
氰钴胺素 12.96 mg
氯化镁 405 g
大豆卵磷脂 364 g
甘油一酯 364 g
AA真菌油 364 g
柠檬酸钾 341 g
卡拉胶 300 g
核苷酸-胆碱预混物 293 g
酒石酸氢胆碱 23.50 g
5’-单磷酸胞苷 13.83 g
5’-单磷酸鸟苷二钠 7.10 g
5’-单磷酸尿苷二钠 5.97 g
5’-单磷酸腺苷 5.26 g
柠檬酸钠 250 g
DHA海藻油 229 g
氯化钾 138 g
碳酸钙 101 g
维生素ADEK预混物 82.60 g
RRR α-生育酚乙酸酯 25.43 g
维生素A棕榈酸酯 6.49 g
维生素K1 (叶绿醌) 111.0 mg
维生素D3 30.8 mg
硫酸亚铁 48.93 g
氯化胆碱 35.00 g
L-肉碱 30.70 g
HMB钙 2.5 g
叶黄素 175 mg
维生素A 772 mg
β-胡萝卜素 121 mg
氯化钠 视需要
磷酸钾 视需要
见于表IV的实施例2为即食液体早产儿配方，其可视需要用于喂食在出院中或更长时间的新生早产儿。液体早产儿配方具有812kcal/L(24kcal/mL)的热量密度并含有2mgHMB/升配方。
表IV
成分名称 每1000 Kg的量 单位
成分水 Q.S. Kg
脱脂乳 115.8 Kg
玉米糖浆 40.6 Kg
中链甘油三酯 20.5 Kg
乳糖 20.0 Kg
乳清蛋白浓缩物 15.1 Kg
大豆油 12.3 Kg
椰子油 7.5 Kg
5% KOH 5.1 Kg
氢氧化钾 255 g
超微粉化磷酸三钙 2.58 Kg
抗坏血酸 913 g
维生素/矿物质/牛磺酸预混物 642.2 g
m-肌醇 375.0 g
硫酸锌 57.75 g
牛磺酸 52.00 g
烟酰胺 45.69 g
泛酸钙 22.43 g
硫酸亚铁 17.42 g
硫酸铜 10.50 g
核黄素 5.91 g
盐酸氯化硫胺素 3.91 g
盐酸吡哆醇 3.56 g
叶酸 857 mg
生物素 401 mg
硫酸锰 110 mg
硒酸钠 27.0 mg
氰钴胺素 15.5 mg
大豆卵磷脂 433.0 g
甘油一酯 433.0 g
AA真菌油 432.0 g
氯化镁 431.0 g
柠檬酸钠 328.0 g
碳酸钙 318.0 g
卡拉胶 300.0 g
核苷酸-胆碱预混物 293 g
酒石酸氢胆碱 23.50 g
5’-单磷酸胞苷 13.83 g
5’-单磷酸鸟苷二钠 7.10 g
5’-单磷酸尿苷二钠 5.97 g
5’-单磷酸腺苷 5.26 g
柠檬酸钾 288.7 g
DHA海藻油 271.0 g
氯化钾 233.0 g
维生素ADEK预混物 98.9 g
RRR α-生育酚乙酸酯 30.56 g
维生素A棕榈酸酯 7.8 g
维生素K1 (叶绿醌) 133 mg
维生素D3 37 mg
硫酸亚铁 58.30 g
氯化胆碱 48.10 g
L-肉碱 36.60 g
HMB钙 2.5 g
叶黄素 173 mg
维生素A 772 mg
β-胡萝卜素 401 mg
氯化钠 视需要
磷酸钾 视需要
见于表V的实施例3为即食液体早产儿配方，其可视需要用于喂食在出院中或更长时间的新生早产儿。液体早产儿配方具有812kcal/L(24kcal/mL)的热量密度并含有2mgHMB/升配方。
表V
成分名称 每1000 Kg的量 单位
成分水 Q.S. Kg
脱脂乳 127.3 Kg
玉米糖浆 39.0 Kg
中链甘油三酯 20.7 Kg
乳清蛋白浓缩物 16.6 Kg
乳糖 16.1 Kg
大豆油 12.4 Kg
椰子油 7.56 Kg
5% KOH 5.10 Kg
氢氧化钾固体 0.2550 g
超微粉化磷酸三钙 2.41 Kg
抗坏血酸 913 g
维生素/矿物质/牛磺酸预混物 642 g
m-肌醇 375 g
硫酸锌 57.75 g
牛磺酸 52.00 g
烟酰胺 45.70 g
泛酸钙 22.47 g
硫酸亚铁 17.42 g
硫酸铜 10.50 g
核黄素 5.91 g
盐酸氯化硫胺素 3.91 g
盐酸吡哆醇 3.56 g
叶酸 857 mg
生物素 401 mg
硫酸锰 110 mg
硒酸钠 27.0 mg
氰钴胺素 15.5 mg
碳酸钙 476 g
大豆卵磷脂 433 g
甘油一酯 433 g
AA真菌油 432 g
氯化镁 424 g
核苷酸-胆碱预混物 293 g
酒石酸氢胆碱 23.50 g
5’-单磷酸胞苷 13.83 g
5’-单磷酸鸟苷二钠 7.10 g
5’-单磷酸尿苷二钠 5.97 g
5’-单磷酸腺苷 5.26 g
DHA海藻油 271 g
柠檬酸钾 261 g
柠檬酸钠 203 g
氯化钾 196 g
卡拉胶 150 g
卡拉胶 150 g
维生素ADEK预混物 98.9 g
RRR α-生育酚乙酸酯 30.56 g
维生素A棕榈酸酯 7.81 g
维生素K1 (叶绿醌) 133.00 mg
维生素D3 37.00 mg
硫酸亚铁 58.4 g
氯化胆碱 48.1 g
L-肉碱 36.6 g
HMB钙 2.5 g
叶黄素 174 mg
维生素A 485 mg
β-胡萝卜素 401 mg
氯化钠 视需要
磷酸钾 视需要
见于表VI的实施例4为即食液体早产儿配方，其可视需要用于喂食在出院中或更长时间的新生早产儿。液体早产儿配方具有1014kcal/L(30kcal/mL)的热量密度并含有2mgHMB/升配方。
表VI
成分名称 每1000 Kg的量 单位
成分水 Q.S. Kg
脱脂乳 180.7 Kg
玉米糖浆 38.67 Kg
中链甘油三酯 31.70 Kg
大豆油 19.00 Kg
乳清蛋白浓缩物 14.11 Kg
椰子油 11.56 Kg
乳糖 6.85 Kg
5% KOH 6.37 Kg
氢氧化钾 0.3187 g
超微粉化磷酸三钙 2.81 Kg
抗坏血酸 1.14 Kg
维生素/矿物质/牛磺酸预混物 802.7 g
m-肌醇 469.04 g
硫酸锌 72.24 g
牛磺酸 65.04 g
烟酰胺 57.16 g
泛酸钙 28.11 g
硫酸亚铁 21.79 g
硫酸铜 13.14 g
核黄素 7.39 g
氯化硫胺素HCl 4.88 g
吡哆醇HCl 4.45 g
叶酸 1.072 g
生物素 501.6 mg
硫酸锰 137.6 mg
硒酸钠 33.77 mg
氰钴胺素 19.39 mg
碳酸钙 680 g
大豆卵磷脂 659 g
甘油一酯 659 g
氯化镁 554 g
AA真菌油 541 g
柠檬酸钠 438.5 g
核苷酸-胆碱预混物 366.5 g
酒石酸氢胆碱 29.40 g
5’-单磷酸胞苷 17.30 g
5’-单磷酸鸟苷二钠 8.88 g
5’-单磷酸尿苷二钠 7.47 g
5’-单磷酸腺苷 6.58 g
DHA海藻油 339.0 g
维生素A、D3、E、K1预混物 123.60 g
RRR α-生育酚乙酸酯 38.15 g
维生素A棕榈酸酯 9.75 g
维生素K1 (叶绿醌) 166 mg
维生素D3 46 mg
卡拉胶 120.0 g
硫酸亚铁 72.97 g
氯化胆碱 60.07 g
L-肉碱 40.34 g
柠檬酸钾 (2) 4.60 g
硫胺素HCL 4.34 g
HMB钙 2.5 g
核黄素 1.76 g
叶黄素 173 mg
β-胡萝卜素 401 mg
柠檬酸钾 (1) 视需要
氯化钾 视需要
磷酸钾 视需要
见于表VII的实施例5为即食、富含营养物的液体早产儿配方，其可用于喂食在出院后和生命的第一年中的新生早产儿。液体早产儿配方具有744kcal/L(22kcal/mL)的热量密度并含有2mgHMB/升配方。
表VII
成分名称 每1000 Kg的量 单位
成分水 Q.S. Kg
浓缩脱脂乳 120.71 Kg
玉米糖浆固体 35.35 Kg
大豆油 17.20 Kg
乳糖 14.96 Kg
椰子油 11.16 Kg
乳清蛋白浓缩物 10.04 Kg
中链甘油三酯油 9.59 Kg
氢氧化钾 4.32 Kg
抗坏血酸 696.0 g
柠檬酸钾 495.5 g
碳酸钙 465.0 g
卵磷脂 403.0 g
大豆甘油一酯 403.0 g
ARASCO ARA油 392.7 g
超微粉化磷酸三钙 376.0 g
核苷酸/胆碱预混物 293.2 g
酒石酸氢胆碱 51.66 g
5’-单磷酸胞苷 30.40 g
5’-单磷酸鸟苷二钠 15.65 g
5’-单磷酸尿苷二钠 13.15 g
5’-单磷酸腺苷 11.59 g
维生素/矿物质/牛磺酸预混物 254.1 g
牛磺酸 77.58 g
m-肌醇 56.38 g
硫酸锌 26.05 g
烟酰胺 15.65 g
泛酸钙 10.03 g
硫酸亚铁 8.92 g
硫酸铜 3.11 g
氯化硫胺素HCl 2.57 g
核黄素 1.13 g
吡哆醇HCl 1.07 g
叶酸 348.0 mg
硫酸锰 293.0 mg
生物素 100.0 mg
硒酸钠 59.7 mg
氰钴胺素 8.0 mg
DHASCO DHA油 243.4 g
氯化镁 233.0 g
m-肌醇 208.6 g
卡拉胶 80.0 g
氯化胆碱 74.0 g
维生素ADEK预混物 64.5 g
d-α-生育酚乙酸酯 32.2 g
维生素A棕榈酸酯 2.4 g
叶绿醌 31.8 mg
维生素D3 17.1 mg
氯化钾 63.0 g
硫酸亚铁 53.2 g
L-肉碱 44.5 g
HMB钙 2.5 g
叶黄素 138 mg
核黄素 626.1 mg
维生素A棕榈酸酯 573.2 mg
β-胡萝卜素 58.0 mg
氯化钠 视需要
磷酸钾 视需要
见于表VIII的实施例6为即食、富含营养物的液体早产儿配方，其可用于喂食在出院后和生命的第一年中的新生早产儿。液体早产儿配方具有744kcal/L(22kcal/mL)的热量密度并含有2mgHMB/升配方。
表VIII
成分名称 每1000 Kg的量 单位
成分水 Q.S. Kg
浓缩脱脂乳 120.7 Kg
玉米糖浆固体 35.54 Kg
乳糖 15.38 Kg
大豆油 10.83 Kg
高油酸红花油 10.44 Kg
乳清蛋白浓缩物 10.04 Kg
中链甘油三酯油 9.67 Kg
椰子油 7.19 Kg
氢氧化钾 2.19 Kg
柠檬酸钾 706.8 g
ARASCO ARA油 411.1 g
卵磷脂 403.0 g
甘油一酯 403.0 g
碳酸钙 398.6 g
抗坏血酸 392.4 g
超微粉化磷酸三钙 375.7 g
核苷酸/胆碱预混物 293.2 g
酒石酸氢胆碱 51.66 g
5’-单磷酸胞苷 30.40 g
5’-单磷酸鸟苷二钠 15.65 g
5’-单磷酸尿苷二钠 13.15 g
5’-单磷酸腺苷 11.59 g
维生素/矿物质/牛磺酸预混物 254.1 g
牛磺酸 77.58 g
m-肌醇 56.38 g
硫酸锌 26.05 g
烟酰胺 15.65 g
泛酸钙 10.03 g
硫酸亚铁 8.92 g
硫酸铜 3.11 g
氯化硫胺素HCl 2.57 g
核黄素 1.13 g
吡哆醇HCl 1.07 g
叶酸 348.0 mg
硫酸锰 293.0 mg
生物素 100.0 mg
硒酸钠 59.7 mg
氰钴胺素 8.0 mg
DHASCO DHA油 245.3 g
氯化镁 232.8 g
m-肌醇 208.6 g
卡拉胶 200.0 g
卡拉胶 100.0 g
氯化胆碱 76.5 g
氯化钾 61.9 g
维生素ADEK预混物 61.4 g
d-α-生育酚乙酸酯 30.7 g
维生素A棕榈酸酯 2.3 g
叶绿醌 30.3 mg
维生素D3 16.3 mg
硫酸亚铁 53.2 g
L-肉碱 44.5 g
HMB钙 2.5 g
核黄素 800.0 mg
叶黄素 138 mg
维生素A棕榈酸酯 500.0 mg
β-胡萝卜素 57.9 mg
氯化钠 视需要
磷酸钾 视需要
见于表IX的实施例7为富含营养物的粉末状早产儿配方，其可用于喂食在出院后和生命的第一年中的新生早产儿。重构后，粉末状早产儿配方具有744kcal/L(22kcal/mL)的热量密度并含有2mgHMB/升配方。重构率为144.2克粉末/升。
表IX
成分名称 每1000 Kg的量 单位
浓缩脱脂乳 866.7 Kg
玉米糖浆固体 260.8 Kg
乳糖 106.1 Kg
大豆油 78.65 Kg
高油酸红花油 75.84 Kg
乳清蛋白浓缩物 72.10 Kg
中链甘油三酯油 70.22 Kg
椰子油 52.24 Kg
柠檬酸钾 4.98 Kg
微粒化的磷酸三钙 4.32 Kg
抗坏血酸 3.44 Kg
ARASCO ARA油 2.90 Kg
核苷酸-胆碱预混物 2.35 Kg
酒石酸氢胆碱 414.1 g
5’-单磷酸胞苷 243.8 g
5’-单磷酸鸟苷二钠 125.4 g
5’-单磷酸尿苷二钠 105.4 g
5’-单磷酸腺苷 92.9 g
碳酸钙 2.26 Kg
水溶性维生素预混物 1.82 Kg
牛磺酸 555.5 g
m-肌醇 403.9 g
硫酸锌 186.5 g
烟酰胺 118.6 g
泛酸钙 71.9 g
硫酸亚铁 63.9 g
硫酸铜 22.3 g
氯化硫胺素HCl 18.4 g
核黄素 8.1 g
吡哆醇HCl 7.5 g
叶酸 2.5 g
硫酸锰 2.1 g
生物素 718.7 mg
硒酸钠 426.7 mg
氰钴胺素 57.31 mg
DHASCO DHA油 1.81 Kg
m-肌醇 1.62 Kg
氯化镁 1.60 Kg
粉末状大豆卵磷脂 1.11 Kg
氯化钾 854.8 g
维生素ADEK预混物 407.8 g
d-α-生育酚乙酸酯 203.7 g
维生素A棕榈酸酯 15.5 g
叶绿醌 897.2 mg
维生素D3 108.6 mg
氯化胆碱 403.2 g
硫酸亚铁 380.3 g
抗坏血酸棕榈酸酯 346.8 g
L-肉碱 299.8 g
混合的生育酚 165.3 g
HMB钙 17.6 g
维生素A棕榈酸酯 6.22 g
叶黄素 0.986 g
β-胡萝卜素 0.414 g
柠檬酸钠 0 - 2.0 Kg
氯化钠 0 - 2.0 Kg
磷酸氢二钾 0 - 2.0 Kg
氢氧化钾(加工助剂) 视需要
见于表X的实施例8为粉末状人乳强化剂，其可用作营养补充剂在开始对肠内喂食建立耐受性时加入到喂给早产儿的人乳中并持续直至婴儿达到3600克或更大的体重，视需要。粉末状人乳强化剂具有3.5kcal/0.9克粉末的热量密度。当将一包0.9克的粉末状人乳强化剂加入到100ml人乳中时，其含有2mgHMB/升强化人乳。
表X
成分名称 每 18000 lbs的量 单位
成分水 Q.S.
脱脂乳固体 7220 lb
玉米糖浆固体 2870 lb
中链甘油三酯 1760 lb
乳清蛋白浓缩物 3410 lb
磷酸三钙 701 kg
柠檬酸三钾，一水合物 224 kg
抗坏血酸 136 kg
氯化镁，六水合物 117 kg
氯化钠 4.71 kg
m-肌醇 11.0 kg
柠檬酸三钠，二水合物 23.9 kg
硫酸亚铁 4.0 kg
大豆卵磷脂 16.8 kg
硫酸锌，七水合物 11.1 kg
维生素E乙酸酯 7.6 kg
维生素A棕榈酸酯 2.4 kg
烟酰胺 9.8 kg
核黄素 1.1 kg
泛酸钙 4.4 kg
硫酸铜，五水合物 1.8 kg
盐酸硫胺素 737 g
盐酸吡哆醇 655 g
HMB钙 545 g
维生素D3 410 g
生物素 82 g
叶酸 77 g
氰钴胺素 2.0 g
叶绿醌 27 g
硫酸锰，一水合物 51 g
硒酸钠 1.1 g
碳酸钙，无水 视需要
磷酸二氢钾，无水 视需要
氢氧化钾 24 kg
见于表XI的实施例9为浓缩液体人乳强化剂，其可用作营养补充剂加入到喂给早产儿的人乳中。液体人乳强化剂具有6.85kcal/5ml包的热量密度。当加入到100ml人乳中时，强化人乳含有约2mgHMB/升。
表XI
成分名称 每1000 Kg的量 单位
水 Q.S.
浓缩脱脂乳 360 Kg
脱脂乳固体 94.2 Kg
麦芽糊精 104 Kg
中链甘油三酯 46.6 Kg
乳清蛋白浓缩物 43.4 Kg
氢氧化钾 5% 30 Kg
氢氧化钾固体 1.5 Kg
磷酸钙 19.5 Kg
抗坏血酸 5.00 Kg
氯化镁 2.70 Kg
柠檬酸钾 1.95 Kg
磷酸钾 1.90 Kg
氯化钠 794 g
大豆卵磷脂 609 g
M-肌醇 500 g
高山被孢霉油 630 g
隐甲藻油 420 g
烟酰胺 300 g
硫酸锌 265 g
d-α-生育酚乙酸酯 250 g
氯化胆碱 150 g
泛酸钙 130 g
硫酸亚铁 113 g
磷酸镁 141 g
维生素A棕榈酸酯 60.0 g
HMB钙 50 g
硫酸铜 46.5 g
核黄素 40.0 g
盐酸硫胺素 32.0 g
盐酸吡哆醇 17.0 g
维生素D3 10.0 g
叶酸 4.40 g
生物素 2.50 g
硫酸锰 1.60 g
叶绿醌 0.700 g
氰钴胺素 0.120 g
硒酸钠 0.050 g
柠檬酸钠 视需要
碳酸钙 视需要
见于表XII的实施例10为浓缩液体人乳强化剂，其可用作营养补充剂在开始时加入到喂给早产儿的人乳中。液体人乳强化剂具有6.85kcal/5ml包的热量密度。当加入到100ml人乳中时，强化人乳含有约2mgHMB/升。
表XII
见于表XIII的实施例11为浓缩液体蛋白质补充剂，其可用作营养补充剂加入到喂给早产儿的人乳中。液体蛋白质补充剂具有668kcal/1000ml的热量密度。当将6ml的液体蛋白质补充剂加入到也通过人乳强化剂强化的人乳中时，则所得的补充和强化人乳含有约2mgHMB/升。
表XIII
成分名称 每1000 Kg的量 单位
成分水 Q.S.
酪蛋白水解物 202.6 kg
HMB钙 2.5 g
实验研究
进行新生小猪的研究以测量HMB影响肌肉蛋白质合成的程度。由于其发育与人早产儿的相似性和由于小猪的快速生长速率，使用新生小猪模型。
实验方法
以0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB对隔夜禁食的新生猪(5-7天龄)注入HMB。测量以下循环基质的血浆浓度。
按照下面所列的方法用气相色谱测量HMB：Nissen等人，“Analysisofβ-Hydroxy-β-methylButyrateinPlasmabyGasExclusionChromatographyandMassSpectrometry”，AnalyticalBiochemistry(1990)，第188卷，17-19。
使用下面所列的方法用高压液相色谱确定包括亮氨酸、其他支链氨基酸(BCAA)、必需氨基酸(EAA)和非必需氨基酸(NEAA)在内的氨基酸：DavisTA，“Enhancedresponseofmuscleproteinsynthesisandplasmainsulintofoodintakeinsuckledrats”，AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol(1993)，第265卷，R334-R340。
使用下面所列的方法通过高压液相色谱测量支链氨基酸的α-酮酸(即，α-酮异己酸(KIC，亮氨酸的α-酮酸)、α-酮异戊酸(KIV，缬氨酸的α-酮酸)和α-酮戊酸甲酯(KMV，异亮氨酸的α-酮酸))：Nissen，S.L.，“Measurementofbranchedchainaminoacidsandbranchedchainalpha-ketoacidsinplasmabyhighperformanceliquidchromatography.”JChromatog(1982)，第232卷，170-175。
注入结束时，将小猪处死并使用下面所列的方法通过测量大剂量(floodingdose)的L[4-3H]苯丙氨酸后掺入蛋白质部分的3H来测量蛋白质合成分速度：Garlick，P.J.，“Arapidandconvenienttechniqueformeasuringtherateofproteinsynthesisintissuesbyinjectionof[3H]Phenylalanine.”BiochemJ(1980)，第192卷，719-723。在胃、十二指肠、空肠、结肠、胰腺、肾、脑和皮肤中测量翻译起始的活化。使用市售的抗体通过免疫印迹法测量组织匀浆中参与蛋白质合成的信号传导和蛋白质降解相关的过程的胞内蛋白质的丰度。
数据
使用实验方法收集的数据通过完全随机设计的ANOVA进行分析。当检测到显著的处理效果时，使用事后费舍尔LSD检验比较平均值。数据表示为最小二乘平均值±SEM并且差异在P≤0.10时认为是显著的。
1.循环基质：
图1显示HMB的血浆浓度对注入HMB的量的图。值表示为平均值+/-SEM；每处理组n=6-7。不共享上标的值差异显著(P<0.5)。
如图1可见，分别注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB的小猪中，所获得的HMB血浆浓度为9、90、316和1400nmol·ml-1。与HMB基线组(即，注入0μmol·kg-1·hr-1HMB的那些小猪)相比，注入100和400μmol·kg-1·hr-1HMB的小猪中HMB的血浆浓度显著更大。
图2显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB的小猪中α-酮异己酸(KIC，亮氨酸的α-酮酸)、α-酮异戊酸(KIV，缬氨酸的α-酮酸)和α-酮戊酸甲酯(KMV，异亮氨酸的α-酮酸)的血浆浓度(nmol/mL)的图。值为平均值+/-SEM；每处理组n=6-7。不共享上标的每个血浆α-酮酸组内的值差异显著(P<0.05)。
如图2可见，HMB的注入对KIC、KIV和KMV的循环浓度没有影响。
图3显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB或400μmol·kg-1·hr-1亮氨酸一小时的小猪中血浆BCAA、EAA、NEAA和亮氨酸浓度(每mL血浆的nmol氨基酸)的图。值为平均值+/-SEM；每处理组n=6-7。不共享上标的每个氨基酸组内的值差异显著(P<0.05)。
如图3可见，HMB的循环浓度对亮氨酸、BCAA、EAA或NEAA的浓度没有影响。
图4显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪中血浆葡萄糖浓度的图。值为平均值+/-SEM；每处理组n=6-7。不共享上标的每个HMB剂量的值差异显著(P<0.05)。
如图4所示，通过注入20和400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时，血浆葡萄糖浓度适度但显著(P<0.5)增加。
2.蛋白质合成：
图5显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的骨骼肌，特别是背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌(diaphragm)中蛋白质合成的分速度的图。值为平均值+/-SEM；每处理组n=6-7。不共享上标的HMB注入组内的值差异显著(P<0.05)。
如图5可见，20μmol·kg-1·hr-1HMB的注入增加(P<0.05)骨骼肌，特别是背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中蛋白质合成的分速度。100μmol·kg-1·hr-1HMB的注入增加(P<0.05)背最长肌中的蛋白质合成，但在腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中不显著。400μmol·kg-1·hr-1HMB的注入对骨骼肌中的蛋白质合成没有显著影响。
图6和7显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的肺和脾中蛋白质合成的分速度的图。值为平均值+/-SEM；每处理组n=6-7。不共享上标的HMB注入组内的值差异显著(P<0.05)。
如图6和7所示，以20μmol·kg-1·hr-1HMB的注入速率注入20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时增加肺和脾中的蛋白质合成。
图8显示以0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1的速率注入HMB和以400μmol·kg-1·hr-1的速率注入亮氨酸的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌、膈肌、十二指肠和脑中蛋白质合成速率的比较。
如图8所示，惊讶地发现HMB的注入与亮氨酸相等或比亮氨酸更有效地增加蛋白质合成。
3.细胞内信号传导组分：
图9显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中S6K1的磷酸化的图。S6K1的磷酸化是mTORC1信号传导至翻译(signalingtotranslation)的指示。
如图9所示，注入20和100μmol·kg-1·hr-1HMB一小时增加背最长肌、腓肠肌和比目鱼肌中S6K1的磷酸化。注入20，但不是100，μmol·kg-1·hr-1HMB一小时增加膈肌中S6K1的磷酸化。值为平均值+/-SEM；每处理组n=6-7。对于背最长肌(P<0.05)和其他组织(P<0.10)，不共享上标(a，b)的HMB注入组内的值差异显著。
图10显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中4EBP1的磷酸化的图。4EBP1的磷酸化是mTORC1信号传导至翻译的指示。
如图10所示，注入20和100μmol·kg-1·hr-1HMB一小时增加背最长肌、腓肠肌和比目鱼肌中4EBP1的磷酸化。注入20，但不是100，μmol·kg-1·hr-1HMB一小时增加膈肌中4EBP1的磷酸化。
图11显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中活性elF4E·elF4G复合物形成的图。活性elF4E·elF4G复合物的形成是mTORC1信号传导至翻译的指示。
如图11所示，注入20和100μmol·kg-1·hr-1HMB一小时增加背最长肌、腓肠肌和比目鱼肌中4EBP1的磷酸化。注入20，但不是100，μmol·kg-1·hr-1HMB一小时增加膈肌中4EBP1的磷酸化。
图12显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中elF2α的磷酸化的图。elF2α的磷酸化的形成调节tRNA-核糖体结合。
如图12所示，注入20和100μmol·kg-1·hr-1HMB一小时不影响elF2α的磷酸化。
图13显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中eEF2的磷酸化的图。eEF2的磷酸化的形成调节tRNA-核糖体结合。
如图13所示，注入20和100μmol·kg-1·hr-1HMB一小时不影响eEF2的磷酸化。
图14显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中Atrogin-1表达的图。Atrogin-1是肌肉特异性泛素连接酶。
如图14所示，注入20和100μmol·kg-1·hr-1HMB一小时不影响Atrogin-1的表达。
图15显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中MURF1表达的图。MURF1是肌肉特异性泛素连接酶。
如图15所示，注入20和100μmol·kg-1·hr-1HMB一小时不影响MURF1的表达。
图16显示注入0、20、100或400μmol·kg-1·hr-1HMB一小时的小猪的背最长肌、腓肠肌、比目鱼肌和膈肌中LC3-II/LC3-I比例的图。LC3-II/LC3-I的比例是自噬/溶酶体蛋白质降解的指示。
如图16所示，注入20和100μmol·kg-1·hr-1HMB一小时不影响LC3-II/LC3-I的比例。
分析
这些数据表明，HMB通过诱导mTORC1激活蛋白质合成。出乎意料地，HMB不影响蛋白质降解的标记物或氨基酸转运体的水平。HMB不影响蛋白质降解的标记物的观察结果是重要的，因为早产儿的营养产品不应干扰蛋白质降解，其是所有组织的正常发育所需的。这些数据是特别令人惊讶的，因为公认HMB减弱成人肌肉中的蛋白质降解。参见例如：Smith，HelenJ.，“MechanismoftheAttenuationofProteolysis-InducingFactorStimulatedProteinDegradationinMusclebyβ-Hydroxy-β-Methylbutyrate”，CancerResearch(2004)，第64卷，8731-8735；和Smith，HelenJ.，“AttenuationofProteasome-InducedProteolysisinSkeletalMusclebyβ-Hydroxy-β-MethylbutyrateinCancer-InducedMuscleLoss”，CancerResearch(2005)，第65卷，277-283。因此本发现是非常意外的。
此外，数据惊讶地显示，HMB对蛋白质合成的影响不与HMB摄入的水平呈正比。例如，在四种代表快缩、慢缩、随意和不随意肌肉类型的肌肉中，HMB20μmol·kg-1·hr-1的最低剂量对蛋白质合成的影响最大，而最高剂量400μmol·kg-1·hr-1对蛋白合成的影响最小。因此，存在促进新生儿的蛋白质合成的HMB摄入的不连续范围。
此外，数据惊讶地显示，HMB在促进新生儿的蛋白质合成中与亮氨酸同样有效。

Claims (16)

1.一种液体早产儿营养组合物，其包含约60μg至约6,000mg的β-羟基-β-甲基丁酸/升组合物，所述组合物具有约676kcal至约1014kcal/升的能量密度。
2.根据权利要求1的早产儿营养组合物，其中所述组合物选自：液体婴儿配方；液体人乳强化剂；和液体蛋白质补充剂。
3.根据权利要求1的早产儿营养组合物，其中所述β-羟基-β-甲基丁酸为选自以下的形式：游离酸；盐；无水盐；酯；内酯；及其混合物。
4.根据权利要求3的早产儿营养组合物，其中所述β-羟基-β-甲基丁酸为选自以下的β-羟基-β-甲基丁酸盐：钙盐；钠盐；钾盐；镁盐；铬盐；及其混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的早产儿营养组合物，其包含约15克至约35克蛋白质/升组合物的量的蛋白质。
6.根据权利要求1-4中任一项的早产儿营养组合物，其包含约18克至约32克蛋白质/升组合物的量的蛋白质。
7.根据权利要求2的早产儿营养组合物，其中所述组合物为具有约2kcal至约10kcal/5ml强化剂的能量密度的液体人乳强化剂。
8.根据权利要求2的早产儿营养组合物，其中所述组合物为包含约2kcal至约10kcal/6ml补充剂的能量密度的液体蛋白质补充剂。
9.一种用于促进早产儿的蛋白质合成、促进生长和瘦体重增长或二者的方法，所述方法包括向早产儿施用包含约60μg至约6,000mgβ-羟基-β-甲基丁酸的早产儿营养组合物的步骤，其中所述早产儿营养组合物具有约676kcal至约1014kcal/升的能量密度。
10.权利要求9的方法，其中所述早产儿营养组合物选自：液体婴儿配方；液体人乳强化剂；和液体蛋白质补充剂。
11.权利要求10的方法，其进一步包括通过重构包含β-羟基-β-甲基丁酸的营养粉末来制备所述早产儿营养组合物的步骤。
12.权利要求11的方法，其中所述营养粉末中β-羟基-β-甲基丁酸的重量百分比为以营养粉末的重量计约0.000004%至约25%。
13.权利要求11的方法，其中所述营养粉末中β-羟基-β-甲基丁酸的重量百分比为以营养粉末的重量计约0.01%至约10%。
14.权利要求9-13中任一项的方法，其中所述早产儿营养组合物包含约15克至约35克蛋白质/升组合物的量的蛋白质。
15.权利要求9-13中任一项的方法，其中所述早产儿营养组合物包含约18克至约32克蛋白质/升组合物的量的蛋白质。
16.权利要求9-15中任一项的方法，其中所述早产儿营养组合物口服或肠胃外施用至所述早产儿。
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