CN105175512A - 一种环肽类化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents
一种环肽类化合物及其药物组合物和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种环肽类化合物，及其药物组合物，本发明还公开了该药物组合物的医疗用途，包括治疗癌症、病毒感染等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的化合物，有很多的生物活性，包含所述化合物的组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的应用。更具体地，涉及一种环肽类化合物。
背景技术
环肽化合物在自然界中广泛存在，具有广泛的药理活性和作用机制，目前已经分离出很多的环肽化合物，在很多文章中都有详述，如：谭宁华等.植物环肽研究进展[J].药学学报，1997,32(5):388–399。很多环肽化合物具有抗肿瘤的活性，如从Phakellia分离得到多种环肽，尤其是Phakellistatin13对人肝癌细胞株有很强的生长抑制作用，IC50＜10-8mol/L。其结构如下：
发明内容
本发明的一方面涉及一种化合物或其盐、溶剂化物，以及异构体，具有广泛的药理活性，可以单独或者与其他化合物组合制成药物、食品、保健品。
更具体地，本发明的一个方面提供了一种环肽类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或其异构体，它有以下几个特征，
一种环肽类化合物，其特征在于，
1)其氨基酸序列包含A1-A2-A3-A4，A1、A2、A3、A4四个氨基酸以肽键相连，A1选自D/L型的选自式1-1-1的化合物，R11为ArX，Ar为吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A2、A3、A4相互独立，A2选自D/L型的式1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸，A3、A4随机选自D/L型的异亮氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，且A3、A4中至少有一个氨基酸选自D/L型的式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，
其中，
R12f选自氢、甲基、乙基、苄基，
R12a选自甲基、羟基、巯基、氨基、OR12d、NHR12e、NR12eR12g，其中，R12d、R12e、R12g相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
R12b选自叔丁基、2-甲基-1-丙基以及未取代的或取代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基，
R13选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、OR13a、NHR13b、NR13bR13c，其中，R13a、R13b、R13c相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
2)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环六肽cyclo(-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，除1)所述的四个氨基酸之外，其余的两个氨基酸相互独立，
A5选自D/L型的异亮氨酸、式1)所述的1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-3-2表示的氨基酸，
A6选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
3)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环七肽cyclo(-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5选自D/L型的式1)所述的式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，
A6、A7有一个氨基酸选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基；另一个氨基酸选自D/L型的甘氨酸、精氨酸或者式1)所述的1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，
其中，R31选自氢、烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
但是不包括Phakellistatin6、Phakellistatin13、SegetalinE，
4)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环八肽cyclo(-A8-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5、A7选自D/L型的式1)所述的1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，
A6选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A8选自D/L型的甘氨酸、精氨酸、式1)所述的1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸或者3)所述的式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸。
上述的一种环肽类化合物，其特征更进一步在于，
1)氨基酸序列A1-A2-A3-A4，
A1选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基，
A2选自亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
2)环六肽cyclo(-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)中，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基，
3)环七肽cyclo(-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6、A7当中有一个氨基酸选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基；另一个氨基酸选自D/L型的亮氨酸、高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基，
4)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环八肽cyclo(-A8-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A7选自D/L型的高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R12b选自2-甲基-1-丙基、环己基；R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A8选自D/L型的亮氨酸、高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基。
上述的一种环肽类化合物，其特征在于，所述的环肽类化合物是选自选自式CJH-1～CJH-6的化合物，
上述的环肽类化合物，其特征再更进一步，那么，
1)环肽中，氨基酸序列A1-A2-A3-A4有两大类，
一是A1选自D/L型的色氨酸，A2选自D/L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，A3选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，A4选自D/L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸；二是A1选自D/L型的色氨酸，A2选自D/L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，A3选自D/L型的式1-2-1表示的氨基酸，A4选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
2)环六肽cyclo(-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)中，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基，
3)环七肽cyclo(-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；
A6选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基；
A7选自D/L型的亮氨酸、高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基，
4)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环八肽cyclo(-A8-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A7选自D/L型的式1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R12b选自2-甲基-1-丙基、环己基，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A8选自D/L型的亮氨酸、高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基。
上述的一种环肽类化合物，其特征更进一步在于，
1)环肽中，氨基酸序列A1-A2-A3-A4有两大类，
一是A1选自L型的色氨酸，A2选自L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，A3选自L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，A4选自L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸；二是A1选自L型的色氨酸，A2选自L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，A3选自L型的式1-2-1表示的氨基酸，A4选自L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
2)环六肽cyclo(-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)中，
A5选自L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基，
3)环七肽cyclo(-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，
A5选自L型的式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；
A6选自L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基；
A7选自L型的式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基，
4)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环八肽cyclo(-A8-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5选自L型的式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A7选自L型的式1-3-1表示的氨基酸或者式1-3-2表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A8选自L型的式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基。
上述的一种环肽类化合物，其特征在于，所述的环肽类化合物选自式CJH-7～CJH-12的化合物，
术语“烷基”如本文使用的是指具有1到30个碳原子的饱和直链或支链烃基，其中所述烷基基团可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。烷基基团的实例包括但是不要局限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基等等。“烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、杂芳烷基、羟烷基、氨基烷基、硫代烷基、酰氧烷基、卤代烷基”，如本文使用的是指被各种具体取代基取代之后形成的取代基，这些取代基包括但是不局限于烷氧基(如甲氧基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷氧基(如苄氧基)、羟基、氨基、甲硫基、酰氧基(如乙酰氧基)、卤代基(如氟)等等。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳碳双键)的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代，且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但是不局限于乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁-1-烯基等等。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳碳三键)的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。实例包括但是不局限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基等等。
术语“环烷基”是指非芳族的、饱和的或部分不饱和的环烃基团，所述环烷基可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代，其具有3-30个碳原子成为单环的环，或者7-12个碳原子成为二环的环。单环环烷基的实例包括但是不局限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、环庚基、环辛基。示例性的成桥二环环烷基包括但是不局限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷。
术语“芳基”以及“芳氧基、芳烷氧基、杂烷芳氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基”的“芳”表示6-30个碳原子的单价芳族烃基，其通过从母体芳族环系统的单个碳原子上除去一个氢原子得到。芳基包括二环基团，该二环将基团中包括稠合至饱和的或部分不饱和的芳族环，或者芳族碳环或杂环的环。通常芳基基团包括但是不局限于以下的基团：苯、取代的苯、萘、蒽、联苯基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等。
术语“杂环”以及“杂环氧基、杂烷芳氧基”的“杂”，是指3-30个环原子的饱和的或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双或三键)碳环基团，其中至少一个环原子是选自以下的杂原子：氮、氧、磷、硫，可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。还包括这样的基团，即其中杂环基团与饱和的、部分饱和的环稠合，或者与芳族碳环或杂环的环稠合。杂环的实例包括但是不局限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、环氧丙烷基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、N-吡啶基脲、嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。
术语“杂芳基”以及“杂芳烷基、杂芳氧基”的“杂芳”，是指5-、6-、7-、8、9或10-元环的一价芳香基团，并且包括5-30个原子的稠合系统，含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子，可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。杂芳基的实例包括但是不局限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、吲哚基等等。
相关氨基酸的简称如下：
丙氨酸(Ala)、苯丙氨酸(Phe)、蛋氨酸、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Trp)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(IIe)、脯氨酸(Pro)。
短语“可接受的盐”，是指本发明化合物的药学上可接受有机或无机盐。示例性的盐包括但是不局限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、酸式硫酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐和巴莫酸盐。“可接受的盐”可涉及包括另一分子例如马来酸盐或其他平衡离子。平衡离子在母体化合物中稳定电荷。“可接受的盐”可以有多于一个的荷电原子，多个荷电原子可具有多个平衡离子。
如果本发明化合物是碱，需要的“可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用以下的无机酸处理该游离碱：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者用如下的有机酸：乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸。
如果本发明化合物是酸，需要的“可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用如下的无机碱或者有机碱处理该游离酸：胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适宜的盐的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有机盐，伯、仲、叔胺盐，以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。
溶剂合物是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或络合物。形成溶剂合物的溶剂的示例包括但是不局限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本发明的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不局限于，非对映体、对映体和位阻异构体，以及它们的混合物例如外消旋混合物，将形成本发明的一部分。在本文中，当任何特定手性原子的立体化学未确定时，所有立体异构体均被考虑。此外，本发明涉及所有的几何和位置异构体。本发明化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式均包括在本发明范围内。本发明化合物可以以非溶剂化形式存在，也可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式存在，所以本发明将包括溶剂化和非溶剂化的形式。
本发明的另一方面提供了一种组合物，包含上述的化合物或其盐、溶剂化物，或其异构体，以及载体、稀释剂或赋形剂，这些组合物可在药物、食品或保健品中应用，尤其是在作为药物的应用中。
所述的组合物可以单独包含上述的化合物，或者可以进一步包含一种或多种选自以下的另外的治疗剂：抗肿瘤药、抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、抗病毒剂、血管障碍治疗剂、糖尿病治疗剂、免疫缺陷性障碍治疗剂或抗前列腺增生剂。
本发明的另一方面提供了预防、治疗或减轻各类疾病或者障碍的方法，其包含给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和“可接受的盐”。这样的疾病或者障碍的实例包括但是不局限于癌症、心血管疾病、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、炎症、激素相关疾病、器官移植相关病况、免疫缺陷型障碍、增殖性障碍、感染性疾病、细胞死亡相关病况、慢性髓细胞性白血病、前列腺增生、乳腺增生。
本发明的另一方面提供了预防、治疗或减轻癌症的方法，其包含单独地或者与一种或多种其他化合物组合地，给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和“可接受的盐”。这些化合物包含一种或多种选自以下的另外的治疗剂：抗肿瘤药、抗炎剂、抗前列腺增生剂、抗增殖剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、抗病毒剂、血管障碍治疗剂、糖尿病治疗剂或免疫缺陷性障碍治疗剂，但是不局限于上述已经列出的化合物。
根据本发明方法，所述的癌症包括但是不局限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞癌、成神经细胞癌、胃癌、皮肤癌、角化棘皮癌、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺癌、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓样障碍、淋巴样障碍、毛细胞癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病或白血病。
根据本发明方法，所述的心血管疾病包括但是不局限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
根据本发明方法，所述的的神经变性疾病包括但是不局限于阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和脑缺血，以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引起的神经变性疾病。
根据本发明方法，所述的炎症疾病包括但是不局限于前列腺炎、乳腺炎、肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
本发明的另一方面提供了预防、治疗或减轻男性前列腺增生的方法，其包含单独地或者与其他化合物组合地，给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和“可接受的盐”。这些化合物包含一种或多种选自以下的另外的治疗剂：抗肿瘤药、抗炎剂、抗前列腺增生剂、抗增殖剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、抗病毒剂、血管障碍治疗剂、糖尿病治疗剂或免疫缺陷性障碍治疗剂，但是不局限于上述已经列出的化合物。
本发明化合物可以通过适宜所治疗病况的任何途径施用。适宜的途径包括但是不局限于口腔、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。应当理解，优选的途径可以因例如病人的病况变化。当所述化合物经口施用时，可以将其与药学上可接受的载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物配制成胃肠外时，其可以与药学上可接受的胃肠外载体配制。
本发明可以以任意方便的给药形式施用化合物，例如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散系、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制剂的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。如果需要胃肠外给药，组合物是无菌的，且是适合注射或者输注的溶液或悬浮液形式。
典型的制剂是通过将本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。适宜的载体载体、稀释剂或赋形剂混包括但是不局限于如下的材料：碳水化合物、蜡类、水可溶或可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明教、油类、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物被应用的方式和目的。溶剂根据安全性来选择，一般选择水性溶剂以及可溶解或分散于水中的其他非毒性溶剂。适宜的水性溶剂包括但是不局限于水、乙醇、聚乙二醇等及其混合物。所述的制剂还可以包括一种或者多种缓冲剂、增溶剂、表面活化剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、助流剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂和其他已知的添加剂。制备缓控释制剂包括但是不局限于聚酯、水凝胶、聚乳酸化合物、L-谷氨酸的共聚物、非降解乙烯醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物。
本发明的化合物可以单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可以提供协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。所述联合治疗可以以同时或连续的方案施用。当连续施用时，所述组合可以以两种或多种用法来施用。化合物可以再单一的药物组合中一起施用，或分开施用，且当分开施用时，可以同时地或以任意次序先后地进行。
在抗癌治疗中，本发明的化合物或其异构体、溶剂合物、可接受的盐，可以与其他抗肿瘤药(如相关化疗剂、激素或抗体)或中药联合使用。
抗肿瘤药包括在靶向治疗和常规化疗中使用的化合物。预见到用于联合治疗的许多合适的化疗剂用于本发明的方法中。本发明预见到，但是不局限于，施用多种抗癌剂，例如：诱导细胞凋亡的试剂，多核苷酸；多肽；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物缀合的单克隆抗体，毒素，或者放射性核素；生物效应调节剂(如干扰素和白介素)；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的试剂(如全反式维甲酸)；基因治疗剂；反义治疗剂和核苷酸；肿瘤疫苗；血管生成剂等。
在化疗剂的定义中也包括但是不局限于：(1)对肿瘤起作用的激素进行调节或抑制的抗激素剂，如抗雌激素和选择性的雌激素受体调节剂，包括他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬；(2)抑制酶芳香酶抑制剂(所述芳香酶调节肾上腺的雌激素产生)，例如氨鲁米特、福美坦；(3)抗雄激素例如氟他胺、尼鲁米特、亮丙瑞林和戈舍瑞林；(4)蛋白激酶抑制剂；(5)脂质激酶抑制剂；(6)抗血管生成剂如贝伐单抗；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化疗剂实例包括但是不局限于埃罗替尼、硼替佐米、舒尼替尼、伊马替尼、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、雷帕霉素、拉帕替尼、索拉菲尼、伊立替康，烷化剂如塞替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯如白消安和英丙舒凡；氮芥丙烷类如卡波醌；喜树碱；苔藓抑素；氮芥如苯丁酸氮芥；抗生素如烯二炔抗生素如卡其霉素，达内霉素，阿克拉霉素，放线菌素，安曲霉素，博来霉素，卡柔比星，柔红霉素，抗代谢物如叶酸类似物(如二甲叶酸)，嘌呤类似物(如氟达拉滨)；雄激素如卡普睾酮，抗肾上腺素如米托坦；叶酸补充物如亚叶酸。
与本发明的化合物组合的具有抗肿瘤潜力的人源化单克隆抗体，包括但是不局限于阿伦单抗、安泊珠单抗、安塞珠单抗、西利珠单抗、达珠单抗。
具体实施方式
在以下实施例中，仅以阐明本发明方法的方式给出本发明的部分实施例。然而，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。也就是，结合所列举的实施方案来描述本发明时，应当理解为其无意将本发明限制为那些实施方案。相反，本发明意欲包括所有的变化、改良和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请所述的那些类似或等同的许多方法和物质，它们可以用于实现本发明。
在下文描述的实施例中，除非另外说明，所有温度均以摄氏度给出。除非另外说明，试剂从商业供应商购置或者定制，例如希恩思、阿拉丁、TCI、Sigma，并且不进一步纯化即使用。
实施例1式CJH-1化合物的制备
第一步：Boc-Val-Pro-Val-Trp-OMe的制备
将Boc-Val-Pro-OH(14.4mmol)溶于100mlDCM中，冷却至0℃，搅拌下加入EDCI(17.3mmol)、HOBt(17.3mmol)以及DIEA(25mmol)；NH2-Val-Trp-OMe(14.4mmol)溶于100ml的DCM中，冷却至0℃，30min后，将NH2-缬氨酸-色氨酸-OMe在0℃下加入到N-Boc-Val-Pro-OH的活化液中，0℃搅拌1h后，自然升至室温，过夜搅拌。反应液分别用水、饱和Na2CO3溶液、稀盐酸洗涤后，有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析可以得到产物7.3g，产率82.6％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ＝8.41(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.70-6.60(m，1H)，5.35(s，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.45(s，1H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.61(t，J＝8.0Hz,1H)，3.35-3.25(m,1H)，2.09(t，J＝6.5Hz，2H)，1.99-1.96(m，2H)，1.83-1.76(m，3H)，1.45(s，9H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H)，0.99-0.87(m，9H)；13CNMR(CDCl3,125MHz)：δ＝172.5，172.0，171.2，170.6，155.9，136.1，127.5，123.1，122.1，119.6，118.4，114.9，111.2，109.6，79.6，60.1，58.5，56.9，52.5，52.3，49.4，47.7，31.3，30.9，28.3，27.7，27.6，26.9，25.1，19.6，19.1，17.8，17.4，HRMS(ESI，M+1)C32H48N5O7，计算值614.3553，实测值614.3554。
第二步：线性肽的合成，Boc-Leu-Trp-Val-Pro-Val-Trp-OMe，N端延伸肽链，用TFA切除保护基，然后在EDCI/HOBt/DIEA催化下连接氨基酸；C端延伸肽链，用LiOH切除保护基，然后在EDCI/HOBt/DIEA催化下连接氨基酸。HRMS(ESI，M+1)C49H69N8O9，计算值913.5182，实测值913.5189。
第三步：环肽合成，将所得到的线性肽90mg(100umol)，溶于甲醇1ml以及水0.2ml中，加入LiOH·H2O(300umol)，室温搅拌5h，减压浓缩，浓缩物用5ml水稀释，用1MHCl调节至pH＝1-2之间，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物溶解于DCM10ml中，冷却至0℃，加入dryHCl(1，4-二氧六环溶液，4M，5ml)，搅拌30min，减压除去溶剂可得到去保护基的线性六肽。将BOP(500umol)和DMAP(1mmol)溶解于50mlDMF中，再将所得到的线性肽溶解于5mlDMF中，用进样器将其在12h内缓慢注射入BOP的溶液中，再反应8h，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和0.05MHCl，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，浓缩物用RP-HPLC制备柱分离，(Column：Dynamax-300，C18，流速10ml/min，用水性0.5％TFA/乙腈梯度洗脱)，可得到环肽cyclo(-Leu-Trp-Val-Pro-Val-Trp)18mg。HRMS(ESI，M+1)C43H57N8O6，计算值781.4396，实测值781.4393。
实施例2式CJH-7化合物的制备
第一步：Boc-Val-Pro-Leu-Trp-OMe的制备
将Boc-Val-Pro-OH(1.23mmol)溶于100mlDCM中，冷却至0℃，搅拌下加入EDCI(1.23mmol)、HOBt(1.23mmol)以及DIEA(2.42mmol)；NH2-Leu-Trp-OMe(1.23mmol)溶于100ml的DCM中，冷却至0℃，30min后，将NH2-Leu-Trp-OMe在0℃下加入到N-Boc-Val-Pro-OH的活化液中，0℃搅拌1h后，自然升至室温，过夜搅拌。反应液分别用水、饱和Na2CO3溶液、稀盐酸洗涤后，有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析可以得到产物660mg，产率85.5％。
1HNMR(CDCl3,500MHz)：δ＝8.36(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J1＝7.2，1H)，7.11(t，J1＝7.2，1H)，7.05(s，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.71(d，J＝6.0Hz，1H)，5.28(d,J＝9.0Hz，1H)，4.93-4.91(m，1H)，4.38(d，J＝8.5Hz，2H)，4.27(t，J＝7.5，1H)，3.71(s，3H)，3.56(s，1H)，3.32(d，J＝5.0Hz，2H)，2.20-2，00(m，2H)，1.95(m，2H)，1.77-1.72(m，3H)，1.66-1.60(m，3H)，1.43(s，9H)，1.46-1.39(m，2H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.91-0.81(m，12H)；13CNMR(CDCl3,125MHz)：δ＝172.5，172.1，171.4，171.1，155.9，136.1，127.6，123.1，122.0，119.5，188.5，111.2，109.7，79.6，59.9，56.9，52.6，52.3，51.8，47.6，40.8，31.3，28.3，27.5，27.3，25.1，24.6，22.8，21.8，19.4，17.4。HRMS(ESI，M+1)C33H50N5O7，计算值628.3710，实测值628.3697。
第二步：线性肽的合成，Boc-Val-Pro-Leu-Trp-Pro-Trp-Ome，参照实施例1，HRMS(ESI，M+1)C49H67N8O9，计算值911.5026，实测值911.5027。
第三步：环肽的制备，操作过程参照实施例1，线性肽投料80mg得到cyclo(-Val-Pro-Leu-Trp-Pro-Trp)37mg。HRMS(ESI，M+1)C43H55N8O6，计算值779.4239，实测值779.4240。
实施例3式CJH-2化合物的制备
第一步：线性肽的合成，Boc-IIe-Phe-Val-Pro-Val-Trp-OMe，参照实施例例1或2，HRMS(ESI，M+1)C47H68N7O9，计算值874.5073，实测值874.5078。
第二步：环肽的制备，操作过程参照实施例4，线性肽投料80mg得到环肽cyclo(-IIe-Phe-Val-Pro-Val-Trp)43mg。HRMS(ESI，M+1)C41H56N7O6，计算值742.4287，实测值742.4284。
实施例4式CJH-3化合物的制备
第一步：线性肽的合成，Boc-Gly-Phe-Val-Pro-Leu-Trp-Pro-Ome，参照实施例1或2，HRMS(ESI，M+1)C49H69N8O10，计算值929.5131，实测值929.5135。
第二步：环肽的制备，操作过程参照实施例1或2，线性肽投料80mg得到cyclo(-Gly-Phe-Val-Pro-Leu-Trp-Pro)38mg。HRMS(ESI，M+1)C43H57N8O7，计算值797.4345，实测值797.4341。
实施例5抗肿瘤细胞增殖活性评价(MTT法)
采取对数生长期生长状态良好的MGC803、HepG2、MCF-7、PC-3细胞，1×PBS反复洗涤2次，移去PBS，加入1ml胰蛋白酶-EDTA静置消化3分钟，于显微镜下观察消化完全后弃去胰酶，加入含10％的胎牛血清的RPMI-1640培养基重悬，调节细胞密度为5*104cell/ml，分别接种于96孔板上，每孔100ul，恒温箱中于37℃，5％CO2，饱和湿度过夜，隔日观察观察细胞是否贴壁良好，并小心使用移液器小心弃去上清培养液，分别加入100ul新鲜完全培养基(含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基)的各药物浓度的培养液各100ul，每组复孔4个，于37℃，5％CO2，饱和湿度的恒温箱中孵育48h后，避光操作下每孔加入5μg/ml的MTT溶液10ul，继续孵育4h，使用移液器弃去培养液和药液，加入二甲基亚砜100ul，于微量振荡器上水平缓慢震荡10分钟，待充分结晶沉淀后，酶联检测仪检测波长为570nm处吸光度(OD)，记录数据，实验重复3次，按公式计算IC50。比如，CJH-7对于胃癌的IC50＝88.44ug/ml。
尽管上文对本发明的具体实施方式给予了详细描述和说明，但是应该指明的是，我们可以依据本发明的构想对上述实施方式进行各种等效改变和修改，其所产生的功能作用仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种环肽类化合物，其特征在于，
1)其氨基酸序列包含A1-A2-A3-A4，A1、A2、A3、A4四个氨基酸以肽键相连，A1选自D/L型的选自式1-1-1的化合物，R11为ArX，Ar为吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A2、A3、A4相互独立，A2选自D/L型的式1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸，A3、A4随机选自D/L型的异亮氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，且A3、A4中至少有一个氨基酸选自D/L型的式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，
其中，
R12f选自氢、甲基、乙基、苄基，
R12a选自甲基、羟基、巯基、氨基、OR12d、NHR12e、NR12eR12g，其中，R12d、R12e、R12g相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
R12b选自叔丁基、2-甲基-1-丙基以及未取代的或取代的C3-C8环烷基、C3-C8杂环基，
R13选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、OR13a、NHR13b、NR13bR13c，其中，R13a、R13b、R13c相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
2)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环六肽cyclo(-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，除1)所述的四个氨基酸之外，其余的两个氨基酸相互独立，
A5选自D/L型的异亮氨酸、式1)所述的1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-3-2表示的氨基酸，
A6选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
3)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环七肽cyclo(-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5选自D/L型的式1)所述的式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，
A6、A7有一个氨基酸选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基；另一个氨基酸选自D/L型的甘氨酸、精氨酸或者式1)所述的1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，
其中，R31选自氢、烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
但是不包括Phakellistatin6、Phakellistatin13、SegetalinE，
4)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环八肽cyclo(-A8-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5、A7选自D/L型的式1)所述的1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，
A6选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A8选自D/L型的甘氨酸、精氨酸、式1)所述的1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸或者3)所述的式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸。
2.根据权利要求1所述的一种环肽类化合物，其特征在于，
1)氨基酸序列A1-A2-A3-A4，
A1选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基，
A2选自亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
2)环六肽cyclo(-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)中，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基，
3)环七肽cyclo(-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6、A7当中有一个氨基酸选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基；另一个氨基酸选自D/L型的亮氨酸、高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基，
4)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环八肽cyclo(-A8-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为苯基、联苯基、萘基、吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A7选自D/L型的高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R12b选自2-甲基-1-丙基、环己基；R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A8选自D/L型的亮氨酸、高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基。
3.根据权利要求1所述的一种环肽类化合物，其特征在于，所述的环肽类化合物选自选自式CJH-1～CJH-6的化合物，
4.根据权利要求2所述的一种环肽类化合物，其特征在于，
1)环肽中，氨基酸序列A1-A2-A3-A4有两大类，
一是A1选自D/L型的色氨酸，A2选自D/L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，A3选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，A4选自D/L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸；
二是A1选自D/L型的色氨酸，A2选自D/L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，A3选自D/L型的式1-2-1表示的氨基酸，A4选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
2)环六肽cyclo(-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)中，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基，
3)环七肽cyclo(-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；
A6选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基；
A7选自D/L型的亮氨酸、高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基，
4)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环八肽cyclo(-A8-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5选自D/L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自D/L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A7选自D/L型的式1-2-1表示的氨基酸、式1-2-2表示的氨基酸、高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R12b选自2-甲基-1-丙基、环己基，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A8选自D/L型的亮氨酸、高脯氨酸、式1-2-1表示的氨基酸、式1-3-1表示的氨基酸或者式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基。
5.根据权利要求4所述的一种环肽类化合物，其特征在于，
1)环肽中，氨基酸序列A1-A2-A3-A4有两大类，
一是A1选自L型的色氨酸，A2选自L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，A3选自L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，A4选自L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸；
二是A1选自L型的色氨酸，A2选自L型的亮氨酸或者式1-2-1表示的氨基酸，A3选自L型的式1-2-1表示的氨基酸，A4选自L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，其中，R12a选自甲基、羟基、OR12d、NHR12e，R12d、R12e相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
2)环六肽cyclo(-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)中，
A5选自L型的高脯氨酸或者式1-3-1表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基，
3)环七肽cyclo(-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，
A5选自L型的式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；
A6选自L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基；
A7选自L型的式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基，
4)包含1)所述A1-A2-A3-A4序列的环八肽cyclo(-A8-A7-A6-A5-A1-A2-A3-A4-)，其中，各氨基酸以肽键相连，
A5选自L型的式1-3-1表示的氨基酸、式1-3-2表示的氨基酸，其中，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，其中，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A6选自L型的式1-1-1的芳香氨基酸，R11为ArX，Ar为吲哚基，X表示芳环任意位置的取代基，单取代或者多取代，X为氢、卤素、羟基或者取代的未取代的烷氧基、糖苷基、芳氧基、二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基，R11a选自氢、甲基、乙基、苄基，
A7选自L型的式1-3-1表示的氨基酸或者式1-3-2表示的氨基酸，R13选自氢、羟基、OR13a、NHR13b，R13a、R13b相互独立，表示未取代的或取代的选自下列的基团：酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基，
A8选自L型的式1-4-1所示的氨基酸、式1-4-2所示的氨基酸、式1-4-3所示的氨基酸、式1-4-4所示的氨基酸、式1-4-5所示的氨基酸，其中，R31选自酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基；R32选自羟基、氨基或者取代或者未取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂烷芳氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、芳烷基氨基；R33选自氢或者取代或者未取代的酰基。
6.根据权利要求5所述的一种环肽类化合物，其特征在于，所述的环肽类化合物选自式CJH-7～CJH-12的化合物，
7.一种药物组合物，包含一种或多种权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物可以进一步包含一种或多种选自以下的另外的治疗剂：抗肿瘤药、抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经因子、心血管疾病治疗剂、抗病毒剂、血管障碍治疗剂、糖尿病治疗剂、免疫缺陷性障碍治疗剂或抗前列腺增生剂。
9.权利要求7所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于，所述的癌症是：胃癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞癌、成神经细胞癌、皮肤癌、角化棘皮癌、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺癌、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓样障碍、毛细胞癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病或白血病。
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