CN105164146A - 分离卡泊芬净的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及分离卡泊芬净的方法和由此获得的二乙酸卡泊芬净的新晶型。
Description
发明领域
本发明涉及分离卡泊芬净的方法和由此获得的二乙酸卡泊芬净(caspofungindiacetate)的新晶型。
发明背景
环肽是末端氨基和末端羧基形成内部肽键的多肽。一些环肽由于它们有益的药用性能而被人们所知。一个很好的实例是棘白菌素(echinocandin)类，其是有效的抗真菌剂。环肽可以是天然存在的化合物，但也可以通过全合成获得或者通过对天然存在或天然产生的前体进行合成修饰或基因修饰获得，其中后一类被称为半合成环肽。医药方面有用的棘白菌素的实例是环六肽：阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、西洛芬净(cilofungin)和米卡芬净(micafungin)，它们对治疗真菌感染，特别是由Aspergillus、Blastomyces、Candida、Coccidioides和Histoplasma引起的真菌感染是有益的。
卡泊芬净(1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙基)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-氧代十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]-纽莫康定B0；(1)其中R1＝-NH(CH2)2NH2，R2＝-C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3，R3＝-H，R4＝-(CH2)2NH2，R5＝-H)是可由天然存在的棘白菌素(例如棘白菌素B、纽莫康定A0或纽莫康定B0)衍生得到的半合成环六肽。
尽管自然界能够提供半合成环六肽的复杂化学结构的实质部分，而且在许多情况下全部的手性中心具有所需的构型，然而一个主要的缺点在于发酵过程中经常形成副产物并在方法中保留下来，最终成为杂质。只有在极少数的情况下才能将发酵工艺调整为避免杂质形成的方式。尤其是当这些杂质与主产物在结构上密切相关时，除去它们通常是很繁琐冗长的，而且当涉及的主产物化学上不稳定和/或易于外消旋化时，常常需要前所未有的纯化途径。
由发酵获得的纽莫康定B0制备卡泊芬净(1)是这样的方法，其中杂质的去除是重要的问题。在纽莫康定B0发酵期间出现的众多结构相关的杂质已被描述。所述杂质的实例是有额外甲基官能团的化合物(例如纽莫康定A0、纽莫康定A1、纽莫康定A2、纽莫康定A3、纽莫康定A4、纽莫康定A5、纽莫康定A6)、缺少1个或2个羟基的化合物(例如纽莫康定B1、纽莫康定B2、纽莫康定B5、纽莫康定B6、纽莫康定E0)、有4-羟基脯氨酸而非3-羟基脯氨酸基团(moiety)的化合物(纽莫康定C0)、有额外羟基的化合物(例如纽莫康定D0、纽莫康定D2)或者最近描述的杂质A(US2009/0324635)，其中，在卡泊芬净结构中，一个羟基-L-鸟氨酸基团被L-丝氨酸基团取代。
最近，在WO2012/117038中公开了利用色谱法和结晶制备氮杂环六肽的方法。虽然该方法适合实验室规模制备高纯度的卡泊芬净，但仍然需要工业上可应用(即，在较大规模上，使用更适合的设备)且产生具有(更)有利的形态的产物的替代方法。
发明详述
在本发明的第一方面，公开了分离卡泊芬净的方法，所述方法包括：向在醇中的卡泊芬净溶液中加入液态酯，随后分离由此获得的固体材料，其特征在于：所述加入在不锈钢反应器中进行。优选地，液态酯是溶剂，例如醇例如乙醇、异丙醇、甲醇和丙醇的乙酸酯、甲酸酯或丙酸酯。优选的实例是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯和乙酸丙酯。在加入液态酯之前，卡泊芬净溶解在其中的醇优选地是烷基醇，其中碳原子的数目为1-4，更优选地2-3。在这方面优选的醇是乙醇、异丙醇、甲醇和丙醇。
在第一个实施方式中，溶解在醇中的卡泊芬净的量具有一定浓度。由于结晶过程中的产物损失通常很大程度上归因于母液损失且母液损失的相对量随浓度增加而减少，所以应用3-200g.L-1，优选地4-150g.L-1，更优选地5-100g.L-1和最优选地10-100g.L-1的卡泊芬净在所述醇中的浓度是有利的。为了最佳的产率和产物质量，存在于在醇中的卡泊芬净溶液中的水量最好保持低于20％，优选地低于10％。在醇中的卡泊芬净溶液中的含水量的优选范围为0.1％-20％，优选地0.2％-15％，更优选地0.3％-10％，最优选地0.4％-8％。
在第二方面，方法可在本领域技术人员已知的多种容器中进行。实例是不锈钢反应器、搪玻璃反应器、玻璃反应器且所有均可以多种模式例如分批反应器模式、连续搅拌槽式反应器模式(CSTR)或塞流反应器模式(PFR)运行。出乎意料地发现：取决于所选择容器的类型，可获得本发明的第二方面所概述的不同形态的二乙酸卡泊芬净。因此，可通过在不锈钢反应器中进行本发明的方法来获得在分离程序中具有有利特性的新晶型(即，A型)，而在玻璃反应器中进行该方法时获得另一种晶型(即，B型)。各种类型的容器中所应用的体积与所需的应用有关。典型地，玻璃反应器适用于0.05-500L、优选地0.1-100L范围的体积，而不锈钢反应器便利地用于5-5000L、优选地10-1000L范围的体积。
可如WO2012/041801中所述便利地获得在醇例如乙醇中的卡泊芬净溶液。
在本发明的第二方面，公开了结晶二乙酸卡泊芬净。在一个方面，所述结晶二乙酸卡泊芬净的特征是选自下组的数据，所述组由以下组成：
(a)具有在2.91±0.2、3.07±0.2、5.09±0.2、5.38±0.2、5.78±0.2、6.12±0.2、8.96±0.2和10.19±0.2度2-θ的峰的XRD粉末衍射谱；
(b)图1中所描述的XRD粉末衍射谱；
(c)(a)和(b)的组合。
合适地，可通过在不锈钢反应器中进行本发明第一方面的方法来获得上述产物(称为A型)。所述XRD粉末衍射谱还具有以下特征：在3.07±0.2度2-θ的峰的强度和在9.0±0.2度2-θ区域的任何峰的强度之间的比率为至少5。然而，从WO2012/041801可知，A晶型的XRD粉末衍射谱在不同于B型的XRD粉末衍射谱的位置显示出峰，更显著的差异之一在于在约3.0±0.1度2-θ的谱：B型的特征是在该区域有单个主峰，而A型的特征是存在两个主峰。
相比之下，当在玻璃反应器中进行本发明第一方面的方法时，获得了被称为B型的结晶二乙酸卡泊芬净，其具有不同的选自下组的XRD粉末衍射谱特征，所述组由以下组成：
(a)具有在2.98±0.2、5.12±0.2、6.00±0.2、6.66±0.2、7.90±0.2、9.06±0.2、10.20±0.2和10.42±0.2度2-θ的峰的XRD粉末衍射谱；
(b)图3中所描述的XRD粉末衍射谱；
(c)(a)和(b)的组合
所述XRD粉末衍射谱还具有以下特征：在2.98±0.2度2-θ的峰的强度和在9.0±0.2度2-θ区域的任何峰的强度之间的比率为至少5。
本发明的结晶化合物(即A型)具有低含水量，这大大增强了在严苛贮存条件下的稳定性。因此，本发明的结晶二乙酸卡泊芬净的含水量可为0.1％-10％(重量/重量)。本发明的二乙酸卡泊芬净产物中含水量的范围的实例为0.1％-6％(重量/重量)、1％-8％(重量/重量)、2％-6％(重量/重量)或3.5％-5.5％(重量/重量)。本发明的结晶化合物的另一个优点是改进的过滤性。本发明的结晶二乙酸卡泊芬净颗粒(即A型)是平均长度在约50-100μm之间的相对大且粗的针状物(needle)。所述晶体的过滤性是这样的：甚至能够通过仅应用重力(即，不在过滤装置上应用真空或压力)来实现过滤分离。该性质还方便了分离后晶体的洗涤。可非常高效地除去含杂质的母液，这产生了具有非常高纯度的二乙酸卡泊芬净晶体。轻松地干燥晶体也很重要。本发明的二乙酸卡泊芬净晶体的干燥时间可非常有限，例如低于20℃时在真空下(在690至-710mmHg下)仅3小时。已知二乙酸卡泊芬净在干燥条件下容易降解。然而，作为在温和条件下短时间干燥的可能性的结果，降解产物的形成可被限制在迄今前所未有的水平。
附图说明
图1是二乙酸卡泊芬净(A型，实施例1)的XRD谱。X-轴：2-θ值(度)。Y-轴：强度(cps)。箭头指示的放大的视图是能够清楚观察到在2.920度和3.080度的2个主峰的区。可辨别以下特征峰：
| 峰编号 | 2-θ(度) | Flex宽度 | d-值 | 强度 | I/Io |
| 1 | 2.920 | 0.118 | 30.2319 | 15599 | 86 |
| 2 | 3.080 | 0.118 | 28.6618 | 18341 | 100 |
| 3 | 5.100 | 0.165 | 17.3131 | 3823 | 21 |
| 4 | 5.400 | 0.141 | 16.3519 | 2055 | 12 |
| 5 | 5.800 | 0.165 | 15.2251 | 2495 | 14 |
| 6 | 6.140 | 0.212 | 14.3827 | 2884 | 16 |
| 7 | 9.000 | 0.282 | 9.8176 | 1839 | 11 |
| 8 | 10.200 | 0.235 | 8.6651 | 1844 | 11 |
图2是二乙酸卡泊芬净(A型，实施例2)的XRD谱。X-轴：2-θ值(度)。Y-轴：强度(cps)。箭头指示的放大的视图是能够清楚观察到在2.920度和3.060度的2个主峰的区。可辨别以下特征峰：
| 峰编号 | 2-θ(度) | Flex宽度 | d-值 | 强度 | I/Io |
| 1 | 2.920 | 0.118 | 30.4404 | 17334 | 83 |
| 2 | 3.060 | 0.118 | 28.8491 | 20913 | 100 |
| 3 | 5.080 | 0.165 | 17.3812 | 3947 | 19 |
| 4 | 5.360 | 0.118 | 16.4739 | 2098 | 11 |
| 5 | 5.760 | 0.165 | 15.3307 | 2715 | 13 |
| 6 | 6.100 | 0.188 | 14.4770 | 3261 | 16 |
| 7 | 8.920 | 0.306 | 9.9055 | 1665 | 8 |
| 8 | 10.180 | 0.141 | 8.6821 | 1829 | 9 |
图3是二乙酸卡泊芬净(B型，实施例3)的XRD谱。X-轴：2-θ值(度)。Y-轴：强度(cps)。箭头指示的放大的视图是能清楚观察到在2.980度的仅单个峰的区。可辨别以下峰：
| 峰编号 | 2-θ(度) | Flex宽度 | d-值 | 强度 | I/Io |
| 1 | 2.980 | 0.165 | 29.6234 | 26979 | 100 |
| 2 | 5.120 | 0.165 | 17.2455 | 4287 | 16 |
| 3 | 6.000 | 0.353 | 14.7180 | 3246 | 13 |
| 4 | 6.660 | 0.118 | 13.2609 | 1340 | 5 |
| 5 | 7.900 | 0.094 | 11.1820 | 1305 | 5 |
| 6 | 9.060 | 0.212 | 9.7527 | 2035 | 8 |
| 7 | 10.200 | 0.212 | 8.6651 | 1814 | 7 |
| 8 | 10.420 | 0.094 | 8.4827 | 1722 | 7 |
实施例
总论
X射线粉末衍射分析
在来自Rigaku的UltimaIVX射线粉末衍射仪上分析样品。
HPLC分析
梯度：
在乙醇中的卡泊芬净溶液
如下制备在乙醇中的卡泊芬净溶液(参见WO2012/041801)。
将苯硫基纽莫康定B0胺(1.6L；17.3g苯硫基纽莫康定B0胺；15mmol；44体积％的水)冷却至-10℃。在搅拌下，在-10℃至-3℃之间在20分钟内加入乙二胺(EDA；320mL；4.7mol)。立即形成白色沉淀物，其稍后溶解。在21-22℃下搅拌反应混合物持续15小时。在10-20℃下加入额外的EDA(170mL；2.5mol)并在环境温度下持续搅拌31小时。在搅拌下，将反应混合物和乙酸(1430mL；24.7mol)同时加入到1.5L0℃的预冷水中，保持温度低于10℃且pH在5.1-5.2之间(淬火是放热的)。在10℃且pH＝5.3下，用庚烷(2×300mL)萃取混合物。加入水(500mL)以改善相分离。合并庚烷相并用水(2×250mL)反萃取混合物。合并所有含水相并用水稀释至9.45L以将乙醇的含量降低至低于10％。
将硅胶100C18(900g)悬浮在75％乙腈(2L)中。将混合物置于柱(高度为19.6cm；内直径为10cm)中。获得了1540mL的床-体积。在约1bar下以80mL.分-1的流速，首先用三倍床-体积的乙腈(100％)洗涤柱，然后用三倍床-体积的含水乙酸(0.15％)平衡柱。如上所述制备的卡泊芬净溶液(9.45L)被原样用于装载在柱上。流速为～50mL.分-1。调节流量以保持压力低于5bar。线性流速为～0.6cm.分-1。负载容量为10g二乙酸卡泊芬净/L树脂(12g总卡泊芬净/L)。接着，以70mL.分-1的流速，用含水乙酸(0.15％，3.2L)洗涤柱，然后以相同的流速用不同的溶剂组合物洗脱柱：
-10％乙腈/0.15％乙酸(15L；9.7倍床体积)
-13％乙腈/0.15％乙酸(6375mL；4.1倍床体积)
-20％乙腈/0.15％乙酸(7125mL；4.6倍床体积)。
通过用75％乙腈/0.15％乙酸(5625mL；3.7倍床体积)洗涤来使柱再生。用UV(280nm和254nm)连续监测洗脱物并汇集级分37-69，从而产生12.4L卡泊芬净溶液，其中产率为94.7％且二乙酸卡泊芬净的浓度为1.2g.L-1(基于产率和柱步骤之前的输入)。卡泊芬净与所有级分的质量平衡为99.1％。
接着，用AmberchromXT30树脂填充直径为10cm的柱，从而产生628mL的床体积和8cm的床高度。用0.15％乙酸平衡柱。在2个随后的运行中进行装载、洗涤和洗脱。第一次运行后，用0.15％乙酸平衡柱。用UV(280nm和254nm)连续监测洗脱物。用0.15％乙酸将如上所述制备的卡泊芬净溶液(12.4L)稀释至30L(＝进料)。
装载1：以80mL.分-1的流速将卡泊芬净进料(21L)上流式装载在柱上(16.7g卡泊芬净/L树脂)。线性流速为1.0cm.分-1。压力不超过2.5bar。
洗涤1：用0.15％乙酸(1660mL)下流式洗涤柱。
洗脱1：用乙醇/0.15％乙酸(1000mL)下流式洗脱柱。从UV信号开始上升的点(在约1倍床体积之后)开始收集200mL级分并通过HPLC进行分析，并通过Karl-Fischer进行水分析(表1)。
表1：柱运行1的结果
用0.15％乙酸平衡柱。
装载2：以70mL.分-1的流速将卡泊芬净进料(10.345L)上流式装载在柱上(8g卡泊芬净/L树脂)。线性流速为0.9cm.分-1。压力不超过2.5bar。
洗涤2：用0.15％乙酸(947mL)上流式洗涤柱。
洗脱2：用乙醇/0.15％乙酸(735mL)下流式洗脱柱。从UV信号开始上升的点(在约1倍床体积之后)开始收集级分并通过HPLC进行分析，并通过Karl-Fischer进行水分析(表2)。
表2：柱运行2的结果
汇集两次运行的级分1直至并包括级分5，从而产生1525mL卡泊芬净溶液，其中估算的浓度为9.5g.L-1(基于产率和两次运行之前的输入)。两次运行的总产率为96.2％。通过Karl-Fischer分析汇集的级分的水浓度：5.5％。
上述获得的溶液(见表3)被原样用于结晶。
表3：浓度和溶剂改变后，卡泊芬净溶液的HPLC结果
实施例1
在不锈钢反应器中的卡泊芬净结晶
利用29L如总论部分中概述获得的含6.1重量/重量％水和0.4％乙酸的在乙醇中的卡泊芬净溶液(13.6g.L-1；394g卡泊芬净)开始结晶。将卡泊芬净溶液填充到配备有锚式搅拌器的350L不锈钢反应器中。在搅拌下，在约20℃下在约3小时内缓慢加入乙酸乙酯(19L)并继续搅拌1小时以允许晶体形成。接着在12小时内缓慢加入乙酸乙酯(38L)。在约20℃下搅拌另外2小时后，通过离心相继滤出晶体，然后用乙酸乙酯/乙醇/水(62.5/35.5/2(体积/体积/体积)，3.6L)洗涤2次，接着用乙酸乙酯洗涤(2次，2L)，并在真空下干燥，从而产生224g作为白色晶体的卡泊芬净(A型，图1)。
实施例2
在不锈钢反应器中的卡泊芬净结晶
利用32.5L如总论部分中概述获得的含7.6重量/重量％水和0.4％乙酸的在乙醇中的卡泊芬净溶液(12.9g.L-1；419g卡泊芬净)开始结晶。将卡泊芬净溶液填充到配备有锚式搅拌器的350L不锈钢反应器中。在搅拌下，在约20℃下在约4.5小时内缓慢加入乙酸乙酯(25L)。在约20℃下继续搅拌1小时以允许晶体形成。接着在12小时内缓慢加入乙酸乙酯(29L)。在约20℃下搅拌另外2小时后，通过离心相继滤出晶体，然后用乙酸乙酯/乙醇/水(62.5/35.5/2(体积/体积/体积)，4.4L)洗涤2次，用乙酸乙酯洗涤(2次，2L)，并在真空下干燥，从而产生303g作为白色晶体的卡泊芬净(A型，图2)。
实施例3
在玻璃圆底烧瓶中的卡泊芬净结晶
利用400mL如总论部分中概述获得的含6.1重量/重量％水和0.4％乙酸的在乙醇中的卡泊芬净溶液(13.6g.L-1；5.44g卡泊芬净)开始结晶。将卡泊芬净溶液填充到配备有玻璃搅拌器的2L玻璃三颈圆底烧瓶中。在搅拌下，在约20℃下在约3小时内缓慢加入乙酸乙酯(240mL)并继续搅拌1小时以允许晶体形成。接着在12小时内缓慢加入乙酸乙酯(420mL)。在约20℃下搅拌另外2小时后，相继滤出晶体，用乙酸乙酯/乙醇/水(62.5/35.5/2(体积/体积/体积)，50mL)洗涤3次，用乙酸乙酯洗涤(3次，50mL)，并在真空下干燥，从而产生4.0g作为白色晶体的卡泊芬净(B型，图3)。
Claims (8)
1.分离卡泊芬净的方法，所述方法包括向在醇中的卡泊芬净溶液中加入液态酯，随后分离由此获得的固体材料，其特征在于所述加入在不锈钢反应器中进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述液态酯选自由乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯和乙酸丙酯组成的组且所述醇选自由乙醇、异丙醇、甲醇和丙醇组成的组。
3.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中在所述醇中的卡泊芬净的浓度为5-100g.L-1。
4.根据权利要求3的方法，其中所述在醇中的卡泊芬净溶液的体积为10-1000L。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述在醇中的卡泊芬净溶液中的水量低于10％。
6.结晶二乙酸卡泊芬净，其特征为选自下组的数据，所述组由以下组成
(a)具有在2.91±0.2、3.07±0.2、5.09±0.2、5.38±0.2、5.78±0.2、6.12±0.2、8.96±0.2和10.19±0.2度2-θ的峰的XRD粉末衍射谱；
(b)图1中所描述的XRD粉末衍射谱；
(c)(a)和(b)的组合。
7.根据权利要求6的结晶二乙酸卡泊芬净，其中在3.07±0.2度2-θ的所述峰的强度和在9.0±0.2度2-θ区域的任何峰的强度之间的比率为至少5。
8.根据权利要求6-7中任一项的结晶二乙酸卡泊芬净，其中水的量为0.1％-8(重量/重量)。
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