CN105130919B - 一种制备4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酰氯的方法及设备 - Google Patents

一种制备4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酰氯的方法及设备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酰氯的方法及设备，选用5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑为原料，与氯磺酸反应，得到4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酰氯粗品；4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酰氯粗品经过精制，完成了4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酰氯精制品的制备。本发明的优点在于：通过合理的设备的组合，有效的降低了5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑为原料与氯磺酸反应过程中酸气的泄漏，减少了环境危害，同时减少了对人体和设备的危害，可以有效的保证安全生产；本发明通过对4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酰氯的精制，有效的提高了4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯磺酰氯的产品质量，有助于生产出更高质量的后续产品，进一步符合药品生产需求。

Description

一种制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的方法及 设备
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的方法及设备。
背景技术
4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的化学结构式如下：
4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯是制备伐地昔布、帕瑞昔布的一种重要中间体，其与氨水反应可以制得伐地昔布，伐地昔布可以进一步用于制备帕瑞昔布钠；帕瑞昔布钠是一种环氧合酶-2 (COX-2)特异性抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治疗。
帕瑞昔布钠的合成均有涉及使用氯磺酸进行氯磺化反应的步骤，其中以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑与氯磺酸发生氯磺化反应应用最广泛。
目前的帕瑞昔布钠合成过程中，制得4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯后，往往不经纯化，直接与氨水反应制备伐地昔布，导致产物的有关物质较差，需要进行多次的精制，才能有效降低杂质的含量，造成较大的浪费。
4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯不经纯化，直接与氨水反应，生成的各种杂质衍生物性质接近，难以在同一高效液相色谱条件下进行检测，也增加了检测的难度与成本；4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯制备过程中，使用的氯磺酸挥发性较大，反应过程也会生成较多的酸性废气。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，现提供一种制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的方法及可以有效降低酸性气体污染的配套设备。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：一种制备4-(5-甲基-3-
苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的方法，其创新点在于：以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料，与氯磺酸反应，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品；4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品经过精制，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品。
进一步的，所述制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品的具体方法为：将5-基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸进行反应，所述5-基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸的投料质量比为1:4～8，所述反应温度控制在-25～15℃，反应时间为2～8h，所述制备全部过程都在密闭体系中完成。
进一步的，所述制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的具体方法为：选用记性较低的溶剂，包括但不限于异戊烷、正戊烷、石油醚、己烷、环己烷、异辛烷、三甲基戊烷、环戊烷、庚烷、四氯化碳、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，或者以上部分溶剂的混合物，选用重结晶或热打浆的方法，完成4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的制备，所述重结晶或热打浆的温度控制在35～75℃，析晶温度控制在0～10℃，所述析晶时间为1～2h。
进一步的，所述设备包括：氯磺酸容器、抽风机罩、反应釜、换热器、流体接触塔、吸收液储罐、废气吸收液储罐、氯磺酸储罐和泵，所述氯磺酸容器与氯磺酸储罐通过钢衬塑聚四氟乙烯复合管道进行固定连接，所述氯磺酸储罐与反应釜通过钢衬塑聚四氟乙烯复合管道进行固定连接，所述反应釜与换热器、流体接触塔、吸收液储罐、废气吸收液储罐之间采用钢衬聚丙烯复合管进行固定连接，所述流体接触塔与吸收液储罐、废弃液储罐、泵之间采用钢衬聚丙烯复合管进行固定连接，所述抽风机罩固定安装在反应釜的正上方。
本发明的有益效果如下：本发明选用5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料，与氯磺酸反应，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品；4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品经过精制，完成了4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的制备，通过合理的设备的组合，有效的降低了5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料与氯磺酸反应过程中酸气的泄漏，减少了环境危害，同时减少了对人体和设备的危害，可以有效的保证安全生产，本发明通过对4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的精制，有效的提高了4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的产品质量，有助于生产出更高质量的后续产品，进一步符合药品生产需求。
附图说明
图1为本发明的设备结构示意图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
如图1所示为本发明的设备，包括：氯磺酸容器9、抽风机罩6、反应釜7、换热器5、流体接触塔3、吸收液储罐1、废气吸收液储罐4、氯磺酸储罐8和泵2，氯磺酸容器9与氯磺酸储罐8通过钢衬塑聚四氟乙烯复合管道进行固定连接，氯磺酸储罐8与反应釜7通过钢衬塑聚四氟乙烯复合管道进行固定连接，反应釜7与换热器5、流体接触塔3、吸收液储罐1、废气吸收液储罐4之间采用钢衬聚丙烯复合管进行固定连接，流体接触塔3与吸收液储罐1、废弃液储罐4、泵2之间采用钢衬聚丙烯复合管进行固定连接，抽风机罩6固定安装在反应釜7的正上方。
5-甲基-3,4-二苯基异噁唑进入反应容器7内，在泵2提供的负压下，氯磺酸由容器9进入氯磺酸储罐8内，然后进入反应容器7中，发生反应；流体接触塔3起到对逸散的酸性气体，尤其是挥发出来的氯磺酸进行有效吸收，防止泄漏；吸收液由吸收液储罐1向流体接触塔3提供；吸收了酸性气体的吸收液则进入废弃吸收液储罐4，进行储存，并定期集中处理。
反应过程中，存在较多量的酸性气体，此时反应釜7内挥发出的气体不但包含有酸性气体，还包含有反应溶剂；挥发出的气体经换热器5，反应溶剂冷却后回流入反应釜7内，其余酸性气体则由流体接触塔3内的吸收液吸收；吸收液由吸收液储罐1向流体接触塔3提供；吸收了酸性气体的吸收液则进入废弃吸收液储罐4，进行储存，并定期集中处理；抽风机罩6则对反应过程中，反应釜7中逸散出的少量气体进行抽排，进一步防止气体逸散。
本发明制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的具体方法如下：
实施例1
一种制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的方法，以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料，与氯磺酸反应，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品；4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品经过精制，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品。
制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品的具体方法为：将5-基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸进行反应，5-基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸的投料质量比为1:4，反应温度控制在-25℃，反应时间为2h，制备全部过程都在密闭体系中完成。
制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的具体方法为：选用记性较低的溶剂，包括但不限于异戊烷、正戊烷、石油醚、己烷、环己烷、异辛烷、三甲基戊烷、环戊烷、庚烷、四氯化碳、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，或者以上部分溶剂的混合物，选用重结晶或热打浆的方法，完成4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的制备，重结晶或热打浆的温度控制在35℃，析晶温度控制在0℃，析晶时间为1h。
实施例2
一种制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的方法，以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料，与氯磺酸反应，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品；4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品经过精制，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品。
制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品的具体方法为：将5-基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸进行反应，5-基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸的投料质量比为1: 8，反应温度控制在15℃，反应时间为8h，制备全部过程都在密闭体系中完成。
制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的具体方法为：选用记性较低的溶剂，包括但不限于异戊烷、正戊烷、石油醚、己烷、环己烷、异辛烷、三甲基戊烷、环戊烷、庚烷、四氯化碳、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，或者以上部分溶剂的混合物，选用重结晶或热打浆的方法，完成4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的制备，重结晶或热打浆的温度控制在75℃，析晶温度控制在10℃，析晶时间为2h。
实施例3
一种制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的方法，以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料，与氯磺酸反应，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品；4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品经过精制，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品。
制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯粗品的具体方法为：将5-基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸进行反应，5-基-3,4-二苯基异噁唑和氯磺酸的投料质量比为1:6，反应温度控制在-5℃，反应时间为5h，制备全部过程都在密闭体系中完成。
制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的具体方法为：选用记性较低的溶剂，包括但不限于异戊烷、正戊烷、石油醚、己烷、环己烷、异辛烷、三甲基戊烷、环戊烷、庚烷、四氯化碳、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，或者以上部分溶剂的混合物，选用重结晶或热打浆的方法，完成4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯精制品的制备，重结晶或热打浆的温度控制在55℃，析晶温度控制在5℃，析晶时间为1.5h。
本发明通过合理的设备的组合，有效的降低了5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料与氯磺酸反应过程中酸气的泄漏，减少了环境危害，同时减少了对人体和设备的危害，可以有效的保证安全生产，本发明通过对4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的精制，有效的提高了4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的产品质量，有助于生产出更高质量的后续产品，进一步符合药品生产需求。
上述实施例只是本发明的较佳实施例，并不是对本发明技术方案的限制，只要是不经过创造性劳动即可在上述实施例的基础上实现的技术方案，均应视为落入本发明专利的权利保护范围内。

Claims (1)

1.一种制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰氯的设备，其特
征在于：包括：氯磺酸容器、抽风机罩、反应釜、换热器、流体接触塔、吸收液储罐、废气吸收液储罐、氯磺酸储罐和泵，所述氯磺酸容器与氯磺酸储罐通过钢衬塑聚四氟乙烯复合管道进行固定连接，所述氯磺酸储罐与反应釜通过钢衬塑聚四氟乙烯复合管道进行固定连接，所述反应釜与换热器、流体接触塔、吸收液储罐、废气吸收液储罐之间采用钢衬聚丙烯复合管进行固定连接，所述流体接触塔与吸收液储罐、废弃液储罐、泵之间采用钢衬聚丙烯复合管进行固定连接，所述抽风机罩固定安装在反应釜的正上方。
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