CN105126100A - 一种富含IgM的人免疫球蛋白制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人免疫球蛋白的IgM组分及其制备方法，还公开了一种富含IgM的人免疫球蛋白制剂及其制备方法。本发明方法可以有效分离IgA和IgM，制得的IgM组分中，IgA含量低，进而使得用该IgM组分配制的富含IgM的人免疫球蛋白制剂的，IgA含量也非常低，副作用小，安全性高，临床应用前景良好。
Description
技术领域
本发明涉及血液制品的制备方法，特别涉及一种富含IgM的人免疫球蛋白制剂及其制备方法。
背景技术
富含IgM的人免疫球蛋白制剂，主要成分由IgG、IgM组成，用于抗细菌感染及自身免疫疾病的治疗，由人血浆分离制备而成。由于人血浆中IgA含量很高，而且IgM和IgA的很多理化性质相似，二者的分离非常困难，导致富含IgM免疫球蛋白制剂中含有大量IgA，而大量IgA的存在会导致选择性IgA缺乏病患者过敏，严重的可致休克或死亡。
目前最常用的一种富含IgM的人免疫球蛋白制剂，其组分为12％IgM、12％IgA、76％IgG，其IgA的含量高达12％，与IgM含量相当，存在严重的安全隐患，副作用大。
急需提供一种IgA含量低的富含IgM的人免疫球蛋白制剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的IgA含量低的富含IgM的人免疫球蛋白制剂及其制备方法。
本发明富含IgM的人免疫球蛋白制剂，它是以如下重量百分比的组分为活性成分：IgM：大于12％、IgA：小于2％、IgG：84～88％，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。优选地，它是以如下重量百分比的组分为活性成分：IgM：12.3～13.8％、IgA：0.7～1.5％、IgG：85.5～86.2％，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。进一步优选地，它是以如下重量百分比的组分为活性成分：IgM：13.8％、IgA：0.7％、IgG：85.5％。
本发制备前述富含IgM的人免疫球蛋白制剂的方法，步骤如下：取前述IgM组分，加入IgG组分，混匀，透析，浓缩，除菌过滤，分装、冻干，即可。所述IgM组分含有如下重量百分比的成分：IgM：66.18～86.3％、IgA：4.6～12.46％、IgG：6.5～21.36％；所述IgG组分中IgG含量为≥99％。
IgM组分：是指从血浆中分离的富含IgM的组分。
优选地，所述IgM组分含有如下重量百分比的成分：IgM：86.3％、IgA：4.6％、IgG：9.1％。
本发明制备前述人免疫球蛋白的IgM组分的方法，它包括如下步骤：
(1)溶解：将Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ溶于注射用水中；
(2)辛酸沉淀：用辛酸或辛酸盐沉淀杂质，过滤，得滤液；
(3)第一步阴离子交换层析：将步骤(2)所得溶液调节pH至5.0-5.3，用阴离子交换层析纯化，收集流穿液；
(4)第二步阴离子交换层析：将步骤(3)所得流穿液调节pH至6.2-6.5，上阴离子交换层析柱，梯度洗脱：用含有100mM-150mM氯化钠的醋酸盐缓冲液洗脱，再用含有200mM-300mM氯化钠的醋酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液，即为IgM组分。
所述步骤(1)为：取Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ，加入注射用水中，5℃搅拌至其溶解，调节pH为4.2，再在25℃水浴加热搅拌2h。
所述步骤(2)为：加入浓度为10mM-15mM的辛酸或辛酸盐，调节pH为5.0-5.2，于25℃水浴加热搅拌2h，8℃静置2h，过滤，得滤液。
所述步骤(2)中获得滤液后进行超滤浓缩，得浓缩液。
步骤(3)中，所述溶液的pH调节至5.3。
步骤(3)中，所述阴离子交换层析的填料为CaptoQ、GigacapQ或者UnosphereQ。
步骤(4)中，所述流穿液调节pH至6.2。
步骤(4)中，所述梯度洗脱是：用含有120mM或者150mM氯化钠的醋酸盐缓冲液洗脱，再用含有250mM或者300mM氯化钠的醋酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液。
所述IgG组分可以按照常规方法制备，也可以按照如下方法制备：
(1)溶解：将Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ溶于注射用水中；
(2)辛酸沉淀：用辛酸或辛酸盐沉淀杂质，过滤，得滤液；
(3)第一步阴离子交换层析：将步骤(2)所得溶液调节pH至5.0-5.3，用阴离子交换层析纯化，收集流穿液；
(4)第二步阴离子交换层析：将步骤(3)所得流穿液调节pH至6.2-6.5，上阴离子交换层析柱，收集流穿液即可。
所述步骤(1)为：取Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ，加入注射用水中，5℃搅拌至其溶解，调节pH为4.2，再在25℃水浴加热搅拌2h。
所述步骤(2)为：加入浓度为10mM-15mM的辛酸或辛酸盐，调节pH为5.0-5.2，于25℃水浴加热搅拌2h，8℃静置2h，过滤，得滤液。
所述步骤(2)中获得滤液后进行超滤浓缩，得浓缩液。
步骤(3)中，所述溶液的pH调节至5.3。
步骤(3)中，所述阴离子交换层析的填料为CaptoQ、GigacapQ或者UnosphereQ。
本发明方法可以有效分离IgA和IgM，制得的IgM组分中，IgA含量低，进而使得用该IgM组分配制的富含IgM的人免疫球蛋白制剂的，IgA含量也非常低，副作用小，安全性高，临床应用前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1本发明富含IgM免疫球蛋白制剂的制备工艺流程图
具体实施方式
实施例1用本发明富含IgM的免疫球蛋白制剂的制备
1、实验材料
Cohn组分Ⅰ+Ⅰ+Ⅰ或者组分Ⅰ+Ⅰ：按照《医学生物制品学》(人民卫生出版社)，第二版，1194页记载的低温乙醇沉淀法制备。
盐酸、辛酸、CaptoQ填料、GigacapQ填料、UnosphereQ填料、MacrocapQ、硅藻土和BeckmanIMMAGEIgA检测试剂盒，均为市售品。
2、实验方法
流程图如图1所示：
2.1分离纯化方法：
4kg组分I+II+III沉淀溶解于40L5℃注射用水中，搅拌1h，使用0.5M醋酸调整pH至4.20，25℃水浴加热搅拌2h，以增加所需的IgG的溶解度，充分溶解。
在混悬液直接加入辛酸至终浓度15mM，使用0.5MNaOH调pH至5.20，25℃水浴加热搅拌2h，8℃静置2h；
过滤，采用截留分子量为50000-100000的超滤器进行超滤浓缩，使浓缩液的体积为浓缩前的1/2-1/3；
将浓缩液调节pH至5.3，用CaptoQ填料进行第一步阴离子交换层析，收集流穿液；
将层析流穿液的pH调至6.2，进行第二步阴离子交换层析，所用填料为MacrocapQ，收集层析流穿液，即得IgG组分；
用pH6.230mMNaAc+120mMNaCl缓冲液过柱，洗脱，即得IgA组分；用pH6.230mMNaAc+250mMNaCl缓冲液过柱，洗脱，即得IgM组分。
2.2配制
测定IgM组分与IgG组分中的IgG、IgM、IgA的含量，根据检测值计算合适的混合比例(以终产品的IgM理论值为12％，计算IgM组分与IgG组分的混合比例)，将上述IgM组分与IgG组分按计算的体积比例混合，混合液用截留分子量为50000-100000的超滤器浓缩，并用8-10倍体积注射用水透析，最终浓缩至蛋白质含量50mg/ml。浓缩液中加入麦芽糖使浓度为10％，调pH至3.8-4.4，除菌过滤，于24℃低pH孵放21天，除菌分装，经冻干，即得富含IgM免疫球蛋白制剂成品，抗补体活性检测结果<50％。
3、产品检验
检测结果见下表。
ND:未检测到.
由上表可以看出，本发明方法分离的IgM组分中，IgA浓度仅为0.416mg/ml，所占比仅为10.5％，非常低。
本发明富含IgM的免疫球蛋白制剂中，IgM含量为12.3％，IgA含量为1.52％，IgG含量为86.2％，其中的IgA含量非常低，副作用小，安全性高。
实施例2用本发明富含IgM的免疫球蛋白制剂的制备
1、实验材料
Cohn组分Ⅰ+Ⅰ+Ⅰ或者组分Ⅰ+Ⅰ：按照《医学生物制品学》(人民卫生出版社)，第二版，1194页记载的低温乙醇沉淀法制备。
盐酸、辛酸、CaptoQ填料、GigacapQ填料、UnosphereQ填料、MacrocapQ、硅藻土和BeckmanIMMAGEIgA检测试剂盒，均为市售品。
2、实验方法
流程图如图1所示：
2.1分离纯化方法：
4kg组分I+II+III沉淀溶解于40L5℃注射用水中，搅拌1h，使用0.5M醋酸调整pH至4.20，25℃水浴加热搅拌2h，以增加所需的IgG的溶解度，充分溶解。
在混悬液直接加入辛酸至终浓度15mM，使用0.5MNaOH调pH至5.20，25℃水浴加热搅拌2h，8℃静置2h；
过滤，采用截留分子量为50000-100000的超滤器进行超滤浓缩，使浓缩液的体积为浓缩前的1/2-1/3；
将浓缩液调节pH至5.3，用CaptoQ填料进行第一步阴离子交换层析，收集流穿液；
将层析流穿液的pH调至6.2，进行第二步阴离子交换层析，所用填料为MacrocapQ，收集层析流穿液，即得IgG组分；
用pH6.230mMNaAc+150mMNaCl缓冲液过柱，洗脱，即得IgA组分；用pH6.230mMNaAc+300mMNaCl缓冲液过柱，洗脱，即得IgM组分。
2.2配制
测定IgM组分与IgG组分中的IgG、IgM、IgA的含量，根据检测值计算合适的混合比例(以终产品的IgM理论值为12％，计算IgM组分与IgG组分的混合比例)，将上述IgM组分与IgG组分按计算的体积比例混合，使IgM为13.8％,IgA为0.7％，混合液用截留分子量为50000-100000的超滤器浓缩，并用8-10倍体积注射用水透析，最终浓缩至蛋白质含量50mg/ml。浓缩液中加入麦芽糖使浓度为10％，调pH至3.8-4.4，除菌过滤，于24℃低pH孵放21天，除菌分装，经冻干，即得富含IgM免疫球蛋白制剂成品，抗补体活性检测结果<50％。
3、产品检验
检测结果见下表。
ND:未检测到.
由上表可以看出，本发明方法制备的IgM组分中，IgA浓度仅为0.203mg/ml，所占比仅为4.6％，非常低。
本发明富含IgM的免疫球蛋白制剂中，IgM含量为13.8％，IgA含量为0.7％，IgG含量为85.5％，其中的IgA含量非常低，副作用小，安全性高。
实施例3用本发明富含IgM的免疫球蛋白制剂的制备
1、实验材料
Cohn组分Ⅰ+Ⅰ+Ⅰ或者组分Ⅰ+Ⅰ：按照《医学生物制品学》(人民卫生出版社)，第二版，1194页记载的低温乙醇沉淀法制备。
冰醋酸、辛酸钠、CaptoQ填料、GigacapQ填料、UnosphereQ填料、MacrocapQ、硅藻土和BeckmanIMMAGEIgA检测试剂盒，均为市售品。
2、实验方法
流程图如图1所示：
2.1分离纯化方法：
4kg组分I+II+III沉淀溶解于40L5℃注射用水中，搅拌1h，使用0.5M醋酸调整pH至4.20，25℃水浴加热搅拌2h，以增加所需的IgG的溶解度，充分溶解。
在混悬液直接加入1mol/L辛酸钠溶液使辛酸钠终浓度为10mM，使用2mol/L醋酸调pH至5.0，25℃水浴加热搅拌2h，8℃静置2h；
过滤，采用截留分子量为50000-100000的超滤器进行超滤浓缩，使浓缩液的体积为浓缩前的1/2-1/3；
将浓缩液调节pH至5.0，用CaptoQ填料进行第一步阴离子交换层析，收集流穿液；
将层析流穿液的pH调至6.5，进行第二步阴离子交换层析，所用填料为MacrocapQ，收集层析流穿液，即得IgG组分；
用pH6.530mMNaAc+100mMNaCl缓冲液过柱，洗脱，即得IgA组分；用pH6.530mMNaAc+200mMNaCl缓冲液过柱，洗脱，即得IgM组分。
2.2配制
测定IgM组分与IgG组分中的IgG、IgM、IgA的含量，根据检测值计算合适的混合比例以终产品的IgM理论值为12％，计算IgM组分与IgG组分的混合比例)，将上述IgM组分与IgG组分按计算的体积比例混合，。混合液用截留分子量为50000-100000的超滤器浓缩，并用8-10倍体积注射用水透析，最终浓缩至蛋白质含量50mg/ml。浓缩液中加入麦芽糖使浓度为10％，调pH至3.8-4.4，除菌过滤，于24℃低pH孵放21天，除菌分装，经冻干，即得富含IgM免疫球蛋白制剂成品，抗补体活性检测结果<50％。
3、产品检验
检测结果见下表。
ND:未检测到.
由上表可以看出，本发明方法制备的IgM组分中，IgA浓度仅为0.256mg/ml，所占比仅为12.46％。
本发明富含IgM的免疫球蛋白制剂中，IgM含量为12.48％，IgA含量为1.33％，IgG含量为86.19％，其中的IgA含量非常低，副作用小，安全性高。
综上，本发明方法可以有效分离IgA和IgM，制得的IgM组分中，IgA含量低，进而使得用该IgM组分配制的富含IgM的人免疫球蛋白制剂的，IgA含量也非常低，副作用小，安全性高，临床应用前景良好。
Claims (10)
1.富含IgM的人免疫球蛋白制剂，其特征在于：它是以如下重量百分比的组分为活性成分：IgM：大于12％、IgA：小于2％、IgG：84～88％，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
2.根据权利要求1所述的蛋白制剂，其特征在于：它是以如下重量百分比的组分为活性成分：IgM：12.3～13.8％、IgA：0.7～1.5％、IgG：85.5～86.2％。
3.根据权利要求2所述的蛋白制剂，其特征在于：它是以如下重量百分比的组分为活性成分：IgM：13.8％、IgA：0.7％、IgG：85.5％。
4.一种制备权利要求1～3任意一项所述富含IgM的人免疫球蛋白制剂的方法，其特征在于：步骤如下：取IgM组分，加入IgG组分，混匀，透析，浓缩，除菌过滤，分装、冻干，即可；所述IgM组分含有如下重量百分比的成分：IgM：66.18～86.3％、IgA：4.6～12.46％、IgG：6.5～21.36％；所述IgG组分中IgG含量为≥99％。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述IgM组分含有如下重量百分比的成分：IgM：86.3％、IgA：4.6％、IgG：9.1％。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述IgG组分和IgM组分按照如下方法制备：
(1)溶解：将Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ溶于注射用水中；
(2)辛酸沉淀：用辛酸或辛酸盐沉淀杂质，过滤，得滤液；
(3)第一步阴离子交换层析：将步骤(2)所得溶液调节pH至5.0-5.3，用阴离子交换层析纯化，收集流穿液；
(4)第二步阴离子交换层析：将步骤(3)所得流穿液调节pH至6.2-6.5，上阴离子交换层析柱，收集流穿液即得IgG组分，再梯度洗脱：用含有100mM-150mM氯化钠的醋酸盐缓冲液洗脱，再用含有200mM-300mM氯化钠的醋酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液，即得IgM组分。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)为：取Cohn组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ或者Cohn组分Ⅱ+Ⅲ，加入注射用水中，5℃搅拌至其溶解，调节pH为4.2，再在25℃水浴加热搅拌2h。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)为：加入浓度为10mM-15mM的辛酸或辛酸盐，调节pH为5.0-5.2，于25℃水浴加热搅拌2h，8℃静置2h，过滤，得滤液；
和/或，所述步骤(2)中获得滤液后进行超滤浓缩，得浓缩液。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述溶液的pH调节至5.3；
和/或，步骤(3)中，所述阴离子交换层析的填料为CaptoQ、GigacapQ或者UnosphereQ。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述流穿液调节pH至6.2；
和/或，步骤(4)中，所述梯度洗脱是：用含有120mM或者150mM氯化钠的醋酸盐缓冲液洗脱，再用含有250mM或者300mM氯化钠的醋酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液。
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