CN105111266A - 一种新的雌三醇制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的雌三醇制备方法，包括以下步骤：步骤一：采用雌酚酮与醋酸异丙烯酯反应，制备雌烯双醋酸酯化合物；步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物与N-溴代丁二酰亚胺反应，制备16-溴代醋酸雌酚酮；步骤三：所述16-溴代醋酸雌酚酮在氢氧化钠和甲醇的环境下发生反应，制备17,17-二甲氧基雌二醇；步骤四：所述17,17-二甲氧基雌二醇与盐酸发生水解反应，得到16α-羟基雌酚酮；步骤五：所述16α-羟基雌酚酮发生还原反应，即可得到雌三醇。采用本发明提供的方法来制备雌三醇，制备使用的试剂便宜，反应时间短，反应所需试剂消耗小，制备的雌三醇含量高，同时还有效的控制了杂质表雌三醇的产生，适宜于工业化生产。

Description

一种新的雌三醇制备方法

技术领域

本发明涉及一种新的雌三醇制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

雌三醇是体内雌二醇的代谢物，为主要存在于尿中的一种天然雌激素。其口服雌激素活性约为雌酮的6倍，但比雌二醇弱。与药物辅料制成多种剂型，临床用于各种妇科疾病及更年期病症治疗。

雌三醇具有迅速升高外周白细胞的作用，对化疗或放疗引起的白细胞减少有效。还能降低血管的通透性和脆性，可用于多种出血的治疗。

目前雌三醇的合成工艺主要存在以下缺陷：1.在反应中使用过氧酸，时间较长，部分反应物转化为雌酚酮；2.在还原过程中，产生表雌三醇的杂质过大；3.采用硼氢化反应合成，工业生产难度较大，产生的杂质也过大；4.采用溴代反应合成，使用溴化铜原料昂贵，后处理困难，反应过程中，酚环溴代物较多。

因此有必要设计一种新的雌三醇制备方法，以克服上述问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种新的雌三醇制备方法，其可有效解决现有工艺中使用的试剂昂贵，反应路线时间长，试剂消耗大，不能有效的控制杂质表雌三醇的产生，且收率和含量不高的问题，更适宜工业化生产。

本发明是这样实现的：

本发明提供一种新的雌三醇制备方法，包括以下步骤：步骤一：采用雌酚酮与醋酸异丙烯酯反应，制备雌烯双醋酸酯化合物；步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物与N-溴代丁二酰亚胺反应，制备16-溴代醋酸雌酚酮；步骤三：所述16-溴代醋酸雌酚酮在氢氧化钠和甲醇的的环境下发生反应，制备17,17-二甲氧基雌二醇；步骤四：所述17,17-二甲氧基雌二醇与盐酸发生水解反应，得到16α-羟基雌酚酮；步骤五：所述16α-羟基雌酚酮发生还原反应，即可得到雌三醇。

进一步地，所述步骤一中，采用对甲苯磺酸作为催化剂。

进一步地，所述步骤二的反应温度为-20℃到-10℃。

进一步地，所述步骤五的反应温度为-20℃到-10℃。

进一步地，在所述步骤五中，所述16α-羟基雌酚酮与硼氢化钠在甲醇的环境中，发生还原反应。

本发明具有以下有益效果：

采用本发明提供的方法来制备雌三醇，制备使用的试剂便宜，反应时间短，反应所需试剂消耗小，制备的雌三醇含量高，同时还有效的控制了杂质表雌三醇的产生，适宜于工业化生产。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例提供一种新的雌三醇制备方法，包括以下步骤：

步骤一：采用雌酚酮1与醋酸异丙烯酯(IsopropenylAcetate)反应，制备雌烯双醋酸酯化合物2；所述步骤一中，采用对甲苯磺酸作为催化剂。如下为化学反应方程式：

步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物2与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应，制备16-溴代醋酸雌酚酮3；其中，所述步骤二的反应温度为-20℃到-10℃。如下为化学反应方程式：

步骤三：所述16-溴代醋酸雌酚酮3在氢氧化钠(NaOH)和甲醇的环境下发生反应，制备17,17-二甲氧基雌二醇4；如下为化学反应方程式：

步骤四：所述17,17-二甲氧基雌二醇4与盐酸(HCL)发生水解反应，得到16α-羟基雌酚酮5；反应温度为常温。如下为化学反应方程式：

步骤五：所述16α-羟基雌酚酮5发生还原反应(Reduction)，即可得到雌三醇6。所述步骤五的反应温度为-20℃到-10℃。在所述步骤五中，所述16α-羟基雌酚酮与硼氢化钠发生还原反应。进一步地，在所述步骤五中，所述16α-羟基雌酚酮与硼氢化钠在甲醇的环境中，发生还原反应。如下为化学反应方程式：

下面通过具体实施例进行说明：

雌烯双醋酸酯化合物的制备：

将雌酚酮10克，醋酸异丙烯酯80ml及对甲基苯磺酸3克混合加热蒸馏，在3小时内蒸出体积约为总体积的1/3，然后减压蒸馏至结晶析出，冷却，过滤，用冷乙醇洗后再用水洗至中性，自然干燥至恒重，得雌烯双醋酸酯化合物9.6克。

16-溴代醋酸雌酚酮的制备：

把120ml丙酮降温至-15度，加入雌烯双醋酸酯化合物9.6克，再加NBS1克及醋酸1ml，继续保温反应6小时，加30倍水析，静止过滤，得16-溴代醋酸雌酚酮9克。

17,17-二甲氧基雌二醇的制备：

向装有电磁搅拌的500ml烧瓶中投入250ml甲醇，插上冷凝管，接着将氢氧化钠15克分批加入烧瓶中，期间大量放热，加完后再加热回流十分钟。再将上述16-溴代醋酸雌酚酮粗品5克投入到氢氧化钠的甲醇溶液中，体系呈紫黑色。加热回流3小时，点板监测，原料消失。后处理：用5％的稀盐酸将体系调成中性，体系正好达到中性时，体系由紫黑色瞬间变成橘黄色。将体系内的甲醇蒸干，然后加入100ml的水，用氯仿溶剂60ml×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到红色固体，进行柱层析，其中乙酸乙酯：石油醚＝1:2，最后得到3.5g17,17-二甲氧基雌二醇白色固体。

16α-羟基雌酚酮的制备：

将2.16g17,17-二甲氧基雌二醇投入到单口瓶中，接着加入200ml甲醇溶解，加入60ml5％(w/v)稀盐酸，常温搅拌半小时，后处理，将体系蒸至约100ml，然后用加入200ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液80ml×2洗涤，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到2.1g16α-羟基雌酚酮白色固体，未纯化直接下一步。

雌三醇精品的制备：

将16α-羟基雌酚酮(1.5g，5.2mmol)投入到单口瓶中，接着加入甲醇(60ml)溶解，降温至—20℃，然后分批加入硼氢化钠(0.8g，20mmol)，有大量气泡生成。后处理，向体系中滴加0.5％稀盐酸，至直没有气泡产生，接着减压蒸除体系中的甲醇。再向体系中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂，减压旋干溶剂，得到白色固体。将雌三醇粗品0.9克，甲醇40ml，活性炭0.4克混合加热回流，过滤脱色。减压浓缩至50％，放料，冷冻，过滤干燥，得雌三醇精品0.8克，含量98％以上。

综上所述，采用本发明提供的新的雌三醇制备方法来制备雌三醇，制备使用的试剂便宜，反应时间短，反应所需试剂消耗小，制备的雌三醇含量高，同时还有效的控制了杂质表雌三醇的产生，适宜于工业化生产。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种新的雌三醇制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：采用雌酚酮与醋酸异丙烯酯反应，制备雌烯双醋酸酯化合物；

步骤二：将所述雌烯双醋酸酯化合物与N-溴代丁二酰亚胺反应，制备16-溴代醋酸雌酚酮；

步骤三：所述16-溴代醋酸雌酚酮在氢氧化钠和甲醇的环境下发生反应，制备17,17-二甲氧基雌二醇；

步骤四：所述17,17-二甲氧基雌二醇与盐酸发生水解反应，得到16α-羟基雌酚酮；

步骤五：所述16α-羟基雌酚酮发生还原反应，即可得到雌三醇。

2.如权利要求1所述的新的雌三醇制备方法，其特征在于：所述步骤一中，采用对甲苯磺酸作为催化剂。

3.如权利要求1或2所述的新的雌三醇制备方法，其特征在于：所述步骤二的反应温度为-20℃到-10℃。

4.如权利要求1所述的新的雌三醇制备方法，其特征在于：所述步骤五的反应温度为-20℃到-10℃。

5.如权利要求1或4所述的新的雌三醇制备方法，其特征在于：在所述步骤五中，所述16α-羟基雌酚酮与硼氢化钠在甲醇的环境中，发生还原反应。