CN105101960A

CN105101960A - 异己糖醇的单醚以及其制造方法

Info

Publication number: CN105101960A
Application number: CN201480020463.2A
Authority: CN
Inventors: 肯尼斯·斯滕斯鲁德
Original assignee: Archer Daniels Midland Co
Current assignee: Archer Daniels Midland Co
Priority date: 2013-04-09
Filing date: 2014-03-05
Publication date: 2015-11-25
Also published as: AU2017213555A1; KR20150139942A; US9802950B2; EP2983660A4; WO2014168698A1; JP2016516770A; CA2907640A1; RU2015144627A; AU2014251315A1; EP2983660A1; MX2015014270A; BR112015024368A2; US20160289241A1

Abstract

描述了一种制造异己糖醇单醚的方法以及新颖的、长链的异己糖醇单醚的集合。具体地，该方法涉及使异己糖醇立体异构体与布朗斯特碱以及烷基物种反应。这些所得单醚可以充当用于制造衍生化合物(如作为除其他之外表面活性剂、分散剂、以及润滑剂的具有潜在用途的不同两亲物)的有吸引力的前体或化学支架。

Description

异己糖醇的单醚以及其制造方法

优先权要求

本申请要求2013年4月9日提交的美国临时申请号：61/809,949的优先权权益，该申请的内容结合在此。

发明领域

本申请涉及通常作为两亲性化合物和中间体有用的异己糖醇的环状双官能醚，并且涉及制造此种化合物的具体的方法。

背景技术

传统上，已经由石油衍生的原料制备了许多聚合物和商品化学品。随着石油供应变得越来越昂贵和难以利用，已增加了从生物衍生的化学品源发展可再生的或“绿色的”替代材料的兴趣和研究，这些化学品源将充当常规的、石油基或石油衍生的对应物的商业上可接受的替代品，或者用于生产与由化石(不可再生源)所生产的相同的材料。

对于此类材料最丰富种类的生物衍生的或可再生的替代原料之一是碳水化合物。然而，碳水化合物通常不适合现在高温工业方法。与具有低官能度的石油基、疏水的、脂肪族、或芳香族的原料相比，碳水化合物(如多糖)是复杂的过官能化的亲水材料。其结果是，研究人员已经寻求生产以下生物基化学品，这些生物基化学品可以衍生自碳水化合物，但是他们是更少高度官能化的，包括更稳定的双官能化合物，如2,5-呋喃二甲酸(FDCA)、乙酰丙酸、以及1,4:3,6-二无水己糖醇。

1,4:3,6-二无水己糖醇(在此还被称为异己糖醇)衍生自来自谷物基多糖的可再生资源。异己糖醇体现为一类衍生自相应的还原糖醇(对应地D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、以及D-艾杜糖醇)的二环呋喃二醇。根据手性，对应地存在异己糖醇的三种异构体，即，A)异山梨醇、B)异甘露醇、以及C)异艾杜糖醇；它们的结构在方案1中展示。

这些分子实体已经得到相当大的重视并且由于种种原因被认为是一种有价值的、有机化学支架。一些有益的属性包括它们的制备和纯化的相关设施、在它们制备中所使用的母体原料的固有的经济，不仅由于它们可再生的生物质来源(作为用于不可再生的石油化学产品的替代物提供了非常大的潜力)而且可能最为显着地是允许有待设计并且合成的衍生物的几乎无限制的扩展的固有的手性双官能度。

这些异己糖醇由两个顺式稠合的四氢呋喃环组成，这些环几乎平面并且在环之间具有120°角度的V形。这些羟基位于碳2和5处并且置于该V形分子的或者内部或者外部上。对应地将它们指定为内型或外型。异艾杜糖醇具有两个外型羟基，而在异甘露醇中羟基都是内型，并且在异山梨醇中一个外型和一个内型羟基。这些外型取代基的存在增加了其所附接的环的稳定性。再者外型和内型基团展示了不同的反应性，因为它们取决于衍生反应的空间要求是更容易或更不容易接近的。

随着在衍生自自然资源的化学品的兴趣的增加，潜在的工业应用已经在异己糖醇的生产和使用上产生兴趣。例如，在聚合物材料的领域中，这些工业应用已经包括使用这些二醇来合成或改性缩聚物。作为单体它们有吸引力的特征与它们的刚性、手性、无毒性、以及它们不是衍生自石油的事实相关。出于这些原因，具有优良的热机械耐受性和/或具有特定光学特性的高玻璃化转变温度聚合物的合成是有可能的。再者这些分子的无害特征打开了在包装或医学设备中的应用的可能性。例如，在工业规模下具有满足聚合物合成要求的纯度的异山梨醇的生产表明异山梨醇可以在工业聚合物应用中很快出现。(参见例如，F.Fenouillot等人，“来自可再生的1,4:3,6-二无水己糖醇(异山梨醇、异甘露醇以及异艾杜糖醇)的聚合物：综述(PolymersFromRenewable1,4:3,6-Dianhydrohexitols(Isosorbide,IsommanideandIsoidide):AReview)”聚合物科学进展(ProgressinPolymerScience)，第35卷，第578-622页(2010)，或者X.Feng等人，“环境可持续应用的糖基化学品(Sugar-basedChemicalsforEnvironmentallysustainableApplications)”聚合物材料的现代科学(ContemporaryScienceofPolymericMaterials)，美国化学会志(Am.Chem.Society)，2010年12月，其内容通过引用结合在此。)

已经得到有限的重视的另一种应用涉及异己糖醇衍生的两亲物、化合物，这些两亲物、化合物显示出离散的亲水和疏水的区域，这些区域提供了响应于环境刺激的独特的分子间和分子内自组装。常规地，异己糖醇基两亲性酯特别在通常使用的非中性水性基质中倾向于水解。对于水解条件可以提供大得多的稳健性的替代域包括烷基醚。

为了更好利用异己糖醇作为一种绿色原料，用于制备作为可以随后被改性以合成其他化合物的单醚的异己糖醇的清洁并且简单的方法受到在绿色或可再生的化学工业中技术人员所欢迎。

发明内容

本发明部分地提供了一种用于制备异己糖醇的单醚的方法。该方法涉及使异己糖醇与布朗斯特碱以及烷基-X物种根据以下反应式反应：

其中：“X”是一个离去基团；“n”是从0至23的整数，并且“CA”是该布朗斯特碱的一种共轭酸。该离去基团“X”是以下各项中的至少一种：卤离子、甲磺酸根(OMs)、甲苯磺酸根(OTs)、以及三氟甲磺酸根(还被称为三氟甲烷磺酸根(triflate))(OTf)。该异己糖醇立体异构体和该布朗斯特碱的共轭酸各自具有酸离解常数pKa，并且在该异己糖醇立体异构体与该布朗斯特碱的该共轭酸的pKa之间的差异的绝对值(ΔpKa＝pKa布朗斯特碱-pKa异己糖醇-OH)是至少0。该合成反应可以按照使单醚产物的产率最大化的受控制方式生产多种单烷基醚。

在另一个方面，本发明涉及可以由这些异己糖醇单醚衍生的化合物。这些化合物具有如下的通式：

其中R是H、或C₃-C₂₂；并且R′是SO₃H以及对应的阴离子、PO₃H₂以及一种或多种对应的阴离子、以及烷基、烷基醚、或具有C₄-C₂₅链的烷基聚醚。

发明详细说明

第I部分-说明

作为用于不可再生的石油化学产品的替代物提供非常大的潜力的生物质衍生的化合物，1,4:3,6-二无水己糖醇是一类作为可再生的分子实体有价值的二环的呋喃二醇。(为了方便起见，1,4:3,6-二无水己糖醇在以下说明中将被称为“异己糖醇”或“异己糖醇立体异构体”)。如以上提到的，这些异己糖醇是优良的化学平台，这些化学平台由于它们固有的手性双官能度最近已经得到重视，该双官能度可以允许可合成现存和新的衍生化合物的显著发展。

异己糖醇起始材料可以通过对应地制造异山梨醇、异甘露醇、或异艾杜糖醇的已知的方法获得。异山梨醇和异甘露醇可以衍生自对应的糖醇(D-山梨糖醇和D甘露糖醇)的脱水。作为一种商业产品，异山梨醇还是容易从制造商可获得的。第三种异构体(异艾杜糖醇)可以从很少存在于自然中并且不能够从植物生物质中提取的l-艾杜糖中生产。由于这个原因，研究人员已经积极地探索异艾杜糖醇的不同的合成方法。例如，异艾杜糖醇起始材料可以从异山梨醇通过差向异构作用制备。在L.W.Wright,J.D.Brandner，有机化学期刊(J.Org.Chem.)，1964，29(10)，第2979–2982页中，差向异构作用是借助于使用负载在硅藻土上的镍的Ni催化剂诱导的。在相对苛刻的条件(如220℃至240℃的温度在150大气压的压力)下进行该反应。在约两小时之后该反应达到稳态，其中平衡混合物包含异艾杜糖醇(57％-60％)、异山梨醇(30％-36％)和异甘露醇(5％-7-8％)。当从异艾杜糖醇或异甘露醇开始时，获得了可比较的结果。增加pH至10-11发现具有促进的作用，与增加温度和镍催化剂浓度一样。在美国专利号3,023,223中可以发现类似的披露，其提出了将异山梨醇或异甘露醇异构化。最近，P.Fuertes提出了通过将L-艾杜糖醇和L-山梨糖的混合物色谱分离用于获得L-艾杜糖醇(用于异艾杜糖醇的前体)的方法(美国专利公开号2006/0096588；美国专利号7,674,381B2)。L-艾杜糖醇是从山梨糖醇开始制备的。在第一步骤中，将山梨糖醇通过发酵转化为L-山梨糖，随后将L-山梨糖氢化为D-山梨糖醇和L-艾杜糖醇的混合物。然后将这种混合物转化为L-艾杜糖醇和L-山梨糖的混合物。在与L-山梨糖分离之后，可以将L-艾杜糖醇转化为异艾杜糖醇。因此，在四步反应中将山梨糖醇转化为异艾杜糖醇，产率为约50％。(所引用的参考文献的内容通过引用结合在此。)

A.单醚合成反应

本发明部分地提出了一种用于制造异己糖醇的单醚的有效且容易的方法。该方法涉及使异己糖醇立体异构体与布朗斯特碱以及烷基或脂肪族物种反应。该异己糖醇立体异构体是以下各项中的至少一种：异山梨醇、异甘露醇、以及异艾杜糖醇、或者这些中的两种或所有三种的混合物。对应的异己糖醇化合物可以或者商业上或者从相对廉价、广泛可获得的生物衍生的原料的合成获得。通用反应呈现于方案1中。

方案1：通用合成反应

其中：“X”是一个离去基团，“n”是从0至23的整数，并且“CA”是该布朗斯特碱的一种共轭酸。典型地，“n”是从2、3或4一直到18、19、或20的整数，包括在之间的任何值。该烷基-X物种的脂肪族部分的总长度可以在从约C₂或C₃一直到约C₂₂或C₂₅的范围内。典型地，该碳链是在约C₂、C₄或C₆至约C₁₆、C₁₇或C₁₈之间、或其中不同范围的组合。在该合成中，使该异己糖醇立体异构体与烷基物种通常以1:1摩尔当量反应。

在该烷基-X物种中，“X”充当一个离去基团或离核体。在某些实施例中，“X”是烷基卤离子、如氯离子、溴离子或碘离子。作为脂肪族卤离子的更经济且商业源之一，溴离子是更有利的。脂肪族碘离子和氯离子还可以使用，但是商业上不是同样有利的。在其他实施例中，可以使用其他离核体，如甲磺酸根(-OMs)、甲苯磺酸根(-OTs)、或三氟甲磺酸根(又称为三氟甲烷磺酸根(triflate))(-OTf)。然而，这些物种不像烷基卤离子那样商业上容易可获得并且可需要被合成。

该异己糖醇立体异构体和该布朗斯特碱的共轭酸各自具有酸离解常数pKa，其中在该异己糖醇立体异构体与所述布朗斯特碱的该共轭酸的pKa值之间的差异的绝对值(ΔpKa＝pKa布朗斯特碱-pKa异己糖醇-OH)是至少0。如在此使用的，实数x的绝对值(或模量)|x|指的是x的非负值而不考虑其符号。即，对于正x|x|＝x，对于负x|x|＝-x，并且|0|＝0。例如，3的绝对值是3，并且-3的绝对值还是3。因此，一个数的绝对值可以被认为是其离零的距离。x的绝对值总是或者是正数或者是零，但是绝不是负数。异己糖醇的各个羟基部分具有一个单独pKa，并且异己糖醇的平均pKa是约16。总体上，适合的布朗斯特碱的共轭酸可以具有从约4或5的最小值至约30或32的最大值的pKa。典型地，该布朗斯特碱的共轭酸的pKa是约9、10或12一直到约20-28。在某些优选的实施例中，该布朗斯特碱的共轭酸的pKa大于16(例如，约17或18至约20或25)。在某些实施例中，适合的布朗斯特碱可以例如包括：叔丁醇盐(pKa＝17)、受阻胺或叔胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、或三丙胺)、氢氧化物、或碳酸盐。

尽管各种布朗斯特碱是适合的并且可以在本反应中表现很好，并非所有种类的物种应该使用。从异己糖醇立体异构体合成单醚面临的问题之一是避免该异己糖醇分子的两个羟基部分的不受控制的或快速的去质子化(depotonation)，因为两个羟基部分具有相等的反应性，并且该反应完全基于碰撞。本合成方法尝试使二醚副产物的产生最小化。随着在该异己糖醇立体异构体的醇部分与温和的布朗斯特碱的pKa之间的正差增加，去质子化是有利的并且驱动反应动力学向右以生产该单醚。然而，展示了相对于该异己糖醇立体异构体的pKa值太大的正ΔpKa值的布朗斯特碱对于受控制的合成是不令人希望的并且趋向在产生优良的目标异己糖醇单醚的产率上起更少有效的作用。当正ΔpKa太大时，趋向于发生异己糖醇-OH部分的双重去质子化(二阶阴离子)，这引起产生主要为二醚的反应条件，如在对比实例1中说明的。

在以下对比实例1中，当烷基氢化物作为布朗斯特碱使用时、甚至当严格地控制反应条件时，二醚是主要的产物。相信这个结果源自由于在该氢化物与异己糖醇之间相当大的ΔpKa的提高的反应性。如众所周知，氢化物比醇更碱性(大了≥18-20数量级)；因此，氢化物将几乎立即使该异己糖醇的醇部分的每一个去质子而没有立体特异性，不考虑溶解温度，因此产生一种有利于二醚的反应环境。因此，总体上，应该避免具有较高pKa值的布朗斯特碱如烷基氢化物(pKa＝42)、烷基锂(pKa≥53)、烷基镁(pKa＝51)、烷基铜酸盐、或金属酰胺。

因此，该布朗斯特碱的共轭酸应该具有比异己糖醇的醇(羟基)部分的pKa(其是约16-17)大出不超过约15或16数量级的pKa。根据某些重复，pKa差异的绝对值(ΔpKa)是在从约1或2至约8或10的范围内(例如，令人希望地约1-9、1-7、1-3、2-4、2-5、或2-6)，以便更好的控制该异己糖醇分子的去质子化，从而有利于单一去质子化超过双重去质子。

在使用具有大于该异己糖醇的醇部分的pKa的pKa(即，约17或更大)的布朗斯特碱的共轭酸的实施例中，这些反应是高度放热的，从而迫使控制初始温度条件。最初在约1℃或更小的低温下添加试剂。然后，逐步地允许反应温度升高至环境室温(例如，约20℃-25℃)下。在某些实施例中，该初始温度典型地是在约0℃或约-5℃与约-65℃或-78℃之间的范围内。在一些实施例中，该初始温度可以在约-2℃或-3℃与约-60℃或-70℃之间的范围(例如，-10℃、-15℃、-25℃、或-55℃)。具体的温度可以是从约-7℃或-8℃至约-40℃或-50℃(例如，-12℃、-20℃、-28℃、或-36℃)。换句话说，凉至冷的初始温度帮助降低该系统的初始能量，其增加该反应动力学的控制，使得可以选择性地生产比二醚物种更多的单醚物种。在一个实施例中，例如，该布朗斯特碱是叔丁醇钾；叔丁醇、叔丁醇盐的共轭酸具有约18或19的pK_a，如在以下方案2说明的。

以下这种类型的实施例是优选的，其中该异己糖醇的醇部分与该布朗斯特碱的ΔpKa值是正的并且将自行推进该反应至醚产物。

可以使用相对慢的诱导期(即，在约20或30分钟一直到约40或45分钟之间)，这允许该碱溶解于极性非质子溶剂中并且发生酸碱平衡。在较低的温度下缓慢或逐渐添加试剂将使由消除所引起的不希望的副产物最小化。在该诱导期过程中，所希望的单醚产物是以较大过量形成而不需要附加的能量输入。作为另一个益处，相对低的反应温度减小了碱诱导的消除的倾向，这种消除可以从烷基卤化物形成烯烃。

在其他实施例中，当非亲核碱的共轭酸具有或者与该异己糖醇的醇部分的pKa相同或者更低值的pKa时，要求外部能量输入以驱动该反应向前，从而改善异己糖醇烷基化与异己糖醇再质子化的竞争力。因为在异己糖醇-OH与布朗斯特碱之间的pKa差将不容易地反应以产生显著量的氧化物，固有较慢的动力学可以在控制单醚合成中有帮助。因此，在反应中，使用a)具有约4-9的pKa的物种将要求将该反应加热至至少约50℃或60℃至约70℃-80℃、或者更高；或者b)具有约10-16的pKa的物种将要求一些加热至约环境室温或最高达约50℃。通过适当调整更高的反应温度，可以使该反应适合以产生更少所不希望的副产物。

过量的布朗斯特碱可以与一些物种(如受阻胺或碳酸盐)一起使用。可能在该反应中形成的任何酸(例如，异山梨醇的质子化的形式)将立即被去质子，因此pH将是碱性的(即，大于7)。

使用一种有机溶剂来促进该反应。在一些实施例中，该有机溶剂是一种具有至少20的介电常数(ε，电容率)的非亲核的物种。典型地，适合溶剂的电容率是在从约20至约50的范围内，其中具有更高电容率的溶剂是更优选的。一些适合的极性、非质子有机溶剂例如按就减小的介电常数而言的实用次序包括：二甲亚砜(DMSO)(ε＝46.7)、硝基甲烷(CH₃NO₂)(ε＝39.4)、N,N-二甲基乙酰胺(ε＝37.8)、乙腈(CH₃CN)(ε＝37.5)、N,N-二甲基-甲酰胺(DMF)(ε＝36.7)、六甲基磷酰胺(HMPA)(ε＝31.3)、或丙酮(ε＝20.7)。因此，例如，DMSO优于硝基甲烷、优于DMF等等。在一个实例中，在二甲基甲酰胺(DMF)中进行的反应提供最高的异己糖醇单醚的产率，尽管评估了若干种溶剂(包括丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲醇和乙醇)。

作为这些一般参数的例外，四氢呋喃(THF)(ε＝7.58)或1,4二噁烷(ε＝2.25)还可以作为一种溶剂使用，即使它们具有相对低的介电常数，这是因为非常极化的C-O键，这将诱导在氧原子上的显著的负电荷，从而使该溶剂能够与阳离子络合，因此释放阴离子碱以更好地使这些异己糖醇的羟基部分去质子。

醇基或水性溶剂两者都不适合于本反应。虽然醇是有机的，但是它们将与烷基物种反应，这是所不希望的。水不是一种相容性的溶剂，因为它是亲核的并且可以与烷基卤化物或磺酸盐反应以形成醇。再者，烷基卤化物或磺酸盐趋向于不可溶于水中。在某些实施例中，水可以使该布朗斯特碱(例如，叔丁醇盐)成溶剂化物，并且阻止其碱度。

除了是一种清洁并且简单的合成方法之外，本合成方法具有若干其他优点。例如，在一些优选的实施例中，叔丁醇盐的庞大限制了其固有的亲核性，这减少了与烷基卤化物或其他物种形成叔丁基醚的可能性。例如，烷基卤化物的逐渐添加(例如，逐滴或分多份)可以阻止饱和并且允许所希望的亲核取代至少与其他随机、碰撞诱导的(消除)过程一样容易地发生。

取决于具体的烷基物种，可以进行本合成反应持续产生最多单醚的时期。该反应时间可以例如在约30分钟一直到约48小时或更多之间。在该合成中使用的烷基物种的类型是用于制造单醚的时间敏感的或产率限量的试剂。例如，具有较短(例如，≤C₁₀或C₁₁)脂肪族碳链的某些烷基试剂可以反应持续较短的持续时间，因为它们倾向比较长(例如，>C₁₂或C₁₄)脂肪族物种反应更快。这种现象可能部分地由于空间位阻效应，但是未必直接是线性关系。

本合成方法可以产生对应单醚的令人满意的产率，如在所附实例中证明的。取决于烷基物种的种类，该方法能够从起始产率中主要产生相当高摩尔产率的异己糖醇单烷基醚，从约10％或12％至约50％或60％、典型地约15％或17％至约43％或47％。通过适当控制反应条件和时间，可以实现单醚物种的最高达约70％-75％的产率。二醚将是主要的副产物(例如，约25％-30％)，并且二醚的量将典型地与未反应的异己糖醇相同。

B.异己糖醇立体异构体的单醚

在另一个方面，本发明涉及由异己糖醇立体异构体与布朗斯特碱以及烷基物种的反应制备的异己糖醇单醚。因为用于制备这些分子实体的方法是新的，所以根据本发明制备的各种异己糖醇单醚是新颖的物质的组合物。该异己糖醇单醚具有通式：

其中“n”是从0至23的整数。可以使用这些单醚作为一种化学支架或平台，由此可以制备不同种类的衍生化合物。一些单醚的示意性实例呈现于以下部分II-实例中。

C.来自异己糖醇单醚的衍生化合物

在另一个方面，本发明提供了可以由异己糖醇单醚合成的衍生化合物。该单醚的衍生物具有如下的通式：

其中R是H、或C₃-C₂₂；并且R′是SO₃H以及对应的阴离子、PO₃H₂以及一种或多种对应的阴离子、以及烷基、烷基醚、或具有C₄-C₂₅链的烷基聚醚。作为烷基聚醚R’的具体实例可以包括CH₂CH₂OCH₂CH₂OH和CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH。

可以根据本发明制造的单醚的衍生物可以包括不同有机部分，例如，一种或多种以下的R基团：烷基、烯丙基、芳基或苄基。然而，特别感兴趣的是单烷基醚。异己糖醇的单烷基醚作为用于两亲物(即，具有一个水溶性或亲水性极性部分和一个疏水性有机部分的分子)或其他衍生化学化合物(如表面活性剂或分散剂)的前体是令人希望的。

尽管异己糖醇立体异构体(即，异山梨醇、异甘露醇、以及异艾杜糖醇)携带一个特征(signature)稠合反平行的呋喃并呋喃核心，但是在每一个上的羟基部分的三维安排是不同的。在官能团之间的几何定向上的差异给予这些异己糖醇的单醚独特的两亲性特性。因此，本发明的一个方面涉及多种或者短的(≤C₆)、中间的(C₇-C₁₂)或长的(≥C₁₃)碳链的异山梨醇、异甘露醇和异艾杜糖醇单烷基醚的合成。这些支架呈现了对具有潜在用途的不同两亲物的吸引人的前体，这些不同两亲物例如，作为除其他之外表面活性剂、亲水物(例如，碳链C₄-C₈)、有机凝胶、流变调节剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、增塑剂、具有特定立体化学的手性辅助化合物。这些衍生物可以从异山梨醇、异甘露醇、异艾杜糖醇或者这些中的两种或所有三种的混合物的单烷基醚中有效地一直到定量产率生产。

第II部分-实例

参考以下实例进一步说明本发明。根据以下通用反应制备在此的实例：

A.异甘露醇

实例1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(辛氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填108mg异甘露醇(0.96mmol)、104mg叔丁醇钾(0.96mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加220μL辛基溴(1.25mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约29％质量产率的16.2min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异甘露醇、辛基溴、以及一些消除产物(辛-1-烯)。大致约12％的组合物由接近23min的异甘露醇的辛基二醚组成。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了四个显著的点，接近溶剂前沿的一个与辛基溴(以及辛-1-烯)一致，具有rf＝0.71的一个涉及该辛基二醚变体，具有rf＝0.29的一个与标题化合物一致，并且接近基线的一个指示未反应的异甘露醇。

实例2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(癸氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有7/8英寸八角形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的烘箱干燥的50cc长颈烧瓶中装填1.00g异甘露醇(6.8mmol)、921mg叔丁醇钾(8.2mmol)以及25mL干燥的DMF，然后用橡胶隔片加盖。在该混合物已经被搅拌持续30分钟之后，将该烧瓶浸入至冰/盐水浴中持续5min，并且经由注射器通过该隔片逐滴添加1.57mL癸基溴(7.5mmol)。将该混合物剧烈搅拌持续6h的时间，在这之后将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约31％质量产率的19.2min时的标题化合物的信号。在该色谱图中还观察到残留的异甘露醇、癸基溴、以及一些消除产物(癸-1-烯)。发现在约25min处稀少量的异甘露醇的癸基二醚。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了三个显著的点，接近溶剂前沿的一个与癸基溴(以及癸-1-烯)一致，具有rf＝0.38的一个与标题化合物一致并且接近基线的一个表示未反应的异甘露醇。

实例3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(十二烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填121mg异甘露醇(0.83mmol)、121mg叔丁醇钾(1.08mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加260μL十二烷基溴(1.08mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约27％质量产率的20.6min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异甘露醇、十二烷基溴、以及一些消除产物(十二-1-烯)。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了三个显著的点，接近溶剂前沿的一个与十二烷基溴(以及十二-1-烯)一致，具有rf＝0.39的一个与标题化合物一致并且接近基线的一个代表未反应的异甘露醇。

实例4：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(十八烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填110mg异甘露醇(0.75mmol)、110mg叔丁醇钾(0.98mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。将该瓶加盖并且将其浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且分多份添加326mg十八烷基溴(0.98mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约22％质量产率的24.9min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异甘露醇、十八烷基溴、以及一些消除产物(十八-1-烯)。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了三个显著的点，接近溶剂前沿的一个与十八烷基溴(以及十八-1-烯)一致，具有rf＝0.46的一个与标题化合物一致并且接近基线的一个说明剩余的异甘露醇。

B.异艾杜糖醇

实例5：(3S,3aR,6S,6aR)-6-(辛氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有1/2英寸的蛋形PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填141mg异艾杜糖醇(0.96mmol)、140mg叔丁醇钾(1.25mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加220μL辛基溴(1.25mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约36％质量产率的17.8min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异艾杜糖醇、辛基溴、以及一些消除产物(辛-1-烯)。大致约10％的组合物由接近22min的异艾杜糖醇的辛基二醚变体组成。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了四个显著的点，接近溶剂前沿的一个与辛基溴(以及辛-1-烯)一致，具有rf＝0.75的一个涉及该辛基二醚类似物，具有rf＝0.32的一个与标题化合物一致并且接近基线的一个指示了剩余的异艾杜糖醇。

实例6：(3S,3aR,6S,6aR)-6-(癸氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填134mg异艾杜糖醇(0.92mmol)、123mg叔丁醇钾(1.10mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加210μL癸基溴(1.01mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约32％质量产率的19.3min时的标题化合物的信号。在该色谱图中的信号还表明了残留的异艾杜糖醇、癸基溴、以及一些消除产物(癸-1-烯)。发现在约24.8min处少量的艾杜糖醇的癸基二醚。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了四个显著的点，接近溶剂前沿的一个与癸基溴(以及癸-1-烯)一致，具有rf＝0.80的一个代表该癸基二醚变体，具有rf＝0.34的一个与标题化合物一致并且接近基线的一个表明了残留的异艾杜糖醇。

实例7：(3S,3aR,6S,6aR)-6-(十二烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填270mg异艾杜糖醇(1.85mmol)、271mg叔丁醇钾(2.41mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加583μL十二烷基溴(2.41mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约34％质量产率的20.7min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异艾杜糖醇、十二烷基溴、以及一些消除产物(十二-1-烯)。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了三个显著的点，接近溶剂前沿的一个与十二烷基溴(以及十二-1-烯)一致，具有rf＝0.42的一个与标题化合物一致并且接近基线的一个代表残留的异艾杜糖醇。

实例8：(3S,3aR,6S,6aR)-6-(十八烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填111mg异艾杜糖醇(0.76mmol)、110mg叔丁醇钾(0.98mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。将该瓶加盖并且将其浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且分多份添加326mg十八烷基溴(0.98mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约19％质量产率的25.1min时的标题化合物的信号。信号还展示了残留的异艾杜糖醇、十八烷基溴以及消去产物(十八-1-烯)。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了三个显著的点，接近溶剂前沿的一个与十八烷基溴(以及十八-1-烯)一致，具有rf＝0.44的一个与标题化合物一致并且接近基线的一个代表残留的异艾杜糖醇。

C.异山梨醇

实例9：(3S,3aR,6R,6aR)-6-(辛氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇+异构体的合成

实验的：向配备有一个1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填138mg异山梨醇(0.94mmol)、138mg叔丁醇钾(1.23mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加215μL辛基溴(1.23mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应地对应于14％和17％质量产率的17.4和17.9min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异山梨醇、辛基溴以及一些消除产物(辛-1-烯)。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了四个显著的点，接近溶剂前沿的一个与辛基溴(以及辛-1-烯)一致，具有rf＝0.32、0.34的两个与标题化合物一致并且接近基线的一个表明剩余的异山梨醇。

实例10：(3S,3aR,6R,6aR)-6-(癸氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇+异构体的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填127mg异山梨醇(0.87mmol)、127mg叔丁醇钾(1.13mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加235μL癸基溴(1.23mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应地对应于约14％和约19％质量产率的19.0和19.4min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异山梨醇、癸基溴以及一些消除产物(癸-1-烯)。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了四个显著的点，接近溶剂前沿的一个与癸基溴(以及癸-1-烯)一致，具有rf＝0.38和0.40的两个与标题化合物一致并且接近基线的一个指示未反应的异山梨醇。

实例11：(3S,3aR,6R,6aR)-6-(十二烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇+异构体的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填118mg异山梨醇(0.81mmol)、118mg叔丁醇钾(1.05mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加254μL十二烷基溴(1.09mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应地对应于15％和18％质量产率的20.4和20.8min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异山梨醇、十二烷基溴、以及一些消除产物(十二-1-烯)。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了三个显著的点，接近溶剂前沿的一个与十二烷基溴(以及十二-1-烯)一致，具有rf＝0.40、0.42的两个与标题化合物一致并且接近基线的一个说明剩余的异山梨醇。

实例12：(3S,3aR,6R,6aR)-6-(十八烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇+异构体的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填123mg异山梨醇(0.84mmol)、123mg叔丁醇钾(1.09mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌持续30分钟。将该瓶加盖并且将其浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且分多份添加365mg十八烷基溴(1.09mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱显示了在对应地对应于11％和13％质量产率的24.7和25.2min时的标题化合物的信号。还观察到残留的异山梨醇、十八烷基溴、以及一些消除产物(十八-1-烯)。使用钼酸铈显色剂的薄层色谱法(1:1己烷/乙酸乙酯)显示了三个显著的点，接近溶剂前沿的一个与十八烷基溴(以及十八-1-烯)一致，具有rf＝0.44的一个与标题化合物一致并且接近基线的一个代表剩余的异山梨醇。

对比实例1.

在相同的反应条件下，使用氢化钠(高度反应性的布朗斯特碱(pKa约36))代替叔丁醇钾进行实验并且表明了异甘露醇二辛基二醚与稀少量的单辛基醚。

(3R,3aR,6R,6aR)-6-(辛氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇的合成

实验的：向配备有1/2英寸蛋形的PTFE涂覆的磁力搅拌棒的20cc闪烁瓶中装填110mg异甘露醇(0.97mmol)、43mg氢化钠(在矿物油中60％，1.06mmol)、5mL干燥的DMF并且搅拌30分钟。然后将橡胶隔片配合到该瓶嘴上，将该瓶浸入至冰/盐水浴中持续5分钟，并且逐滴添加222μL辛基溴(1.26mmol)，然后加热至室温并且强力搅拌持续6小时。在此时，将等分部分移出，煎煮、并且通过GC/MS定量分析。所产生的光谱表明了在对应于约6％质量产率的16.3min时的标题化合物的信号。主要产物被披露为异甘露醇的辛基二醚，具有约27％的质量产率和23.1min的保留。还观察到显著量的残留的异甘露醇和辛基溴。

已总体地并借助于实例详细地描述了本发明。本领域的普通技术人员应理解，本发明不必然限于特定披露的实施例，但在不脱离如由随附权利要求书或其等效物所定义的本发明的范围的情况下可以作出修改和变化，包括目前已知或有待开发的其他等效组分，它们可以在本发明的范围内使用。因此，除非变化另外脱离本发明的范围，否则这些变化应被解释为被包括在此。

Claims

1.一种制造异己糖醇的单醚的方法，该方法包括：将异己糖醇与布朗斯特碱以及烷基物种在一个反应系统中反应，所述异己糖醇和所述布朗斯特碱的共轭酸各自具有酸离解常数pKa，其中在所述异己糖醇立体异构体与所述布朗斯特碱的所述共轭酸的所述pKa值之间的差异的绝对值(ΔpKa＝pKa布朗斯特碱-pKa异己糖醇-OH)是至少0。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述ΔpKa是约1至约8。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述布朗斯特碱是一种非亲核的物种。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述布朗斯特碱是以下各项中的至少一种：叔丁醇盐、受阻胺、碳酸盐、氢氧化物、氢化物、烷基锂、烷基镁、烷基铜酸盐、以及金属酰胺。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述烷基物种是一种卤化物或磺酸盐。

6.根据权利要求1所述的方法，其中存在一种极性、非质子溶剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是一种具有在从约20至约50范围内的介电常数(电容率)的非亲核物种。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是以下各项中的至少一种：丙酮、乙腈、N,N-二甲基-甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷。

9.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃(THF)、或1,4二噁烷。

10.根据权利要求1所述的方法，进一步包括当所述布朗斯特碱的所述pKa小于所述异己糖醇的每个羟基部分的pKa时将热能引入至一个反应系统中。

11.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：a)当所述布朗斯特碱具有约4-9的pKa时将所述反应系统加热至至少约50℃；或b)当所述布朗斯特碱具有约10-16的pKa时将所述反应系统加热至约环境室温、最高达约50℃。

12.根据权利要求1所述的方法，进一步包括当所述布朗斯特碱具有约17或更大的pKa时将反应系统冷却至约0℃至约-78℃的低温。

13.一种制备异己糖醇单醚的方法，该方法包括：将异己糖醇与布朗斯特碱以及烷基-X物种根据以下反应：

其中：“X”是一个离去基团，“n”是从0至23的整数，并且“CA”是该布朗斯特碱的一种共轭酸。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述X离去基团是以下各项中的至少一种：卤离子、-OMs-OTs以及-OTf

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述“n”是从2至20的整数，包含2和20。

16.根据权利要求13所述的方法，其中所述烷基-X物种具有范围为从C₂至C₂₅的总长度的脂肪族部分。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述烷基-X物种具有从C₂至C₁₈的总碳链的脂肪族部分。

18.根据权利要求13所述的方法，其中所述异己糖醇和所述布朗斯特碱的所述共轭酸各自具有酸离解常数pKa，其中在所述异己糖醇立体异构体与所述布朗斯特碱的所述共轭酸的所述pKa之间的正差(ΔpKa)是约1至约10。

19.一种根据权利要求13从异己糖醇立体异构体与布朗斯特碱以及烷基物种的反应制备的异己糖醇单醚，所述单醚包括：

其中“n”是从0至23的整数。

20.根据权利要求19所述的异己糖醇单醚，其中所述单醚是以下化合物中的至少一种：

a)其中该异己糖醇包含异甘露醇：

1)(3R,3aR,6R,6aR)-6-(辛氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇

2)(3R,3aR,6R,6aR)-6-(癸氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇

3)(3R,3aR,6R,6aR)-6-(十二烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇

以及

4)(3R,3aR,6R,6aR)-6-(十八烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇

b)其中该异己糖醇包含异艾杜糖醇：

1)(3S,3aR,6S,6aR)-6-(辛氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇

2)(3S,3aR,6S,6aR)-6-(癸氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇

3)(3S,3aR,6S,6aR)-6-(十二烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇

以及

4)(3S,3aR,6S,6aR)-6-(十八烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇

c)其中该异己糖醇包含异山梨醇：

1)(3S,3aR,6R,6aR)-6-(辛氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇以及异构体

2)(3S,3aR,6R,6aR)-6-(癸氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇以及异构体

3)(3S,3aR,6R,6aR)-6-(十二烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇以及异构体

以及

4)(3S,3aR,6R,6aR)-6-(十八烷氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇以及异构体

21.一种从异己糖醇单醚制备的衍生物，该衍生物具有包括以下通式：

其中R是H、或C₃-C₂₂；并且R′选自下组，该组由以下各项组成：SO₃H以及对应的阴离子、PO₃H₂以及一种或多种对应的阴离子、以及烷基、烷基醚、或具有C₄-C₂₅链的烷基聚醚。

22.根据权利要求22所述的衍生物，其中所述烷基聚醚或者是CH₂CH₂OCH₂CH₂OH或者是CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH。

23.根据权利要求22所述的衍生物，其中所述衍生化合物是一种两亲性物种。