KR20150139942A

KR20150139942A - 이소헥시드의 모노에테르 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20150139942A
Application number: KR1020157031848A
Authority: KR
Inventors: 케니스 스텐스러드
Original assignee: 아처 다니엘 미드랜드 캄파니
Priority date: 2013-04-09
Filing date: 2014-03-05
Publication date: 2015-12-14
Also published as: JP2016516770A; AU2017213555A1; WO2014168698A1; US9802950B2; EP2983660A4; BR112015024368A2; US20160289241A1; MX2015014270A; AU2014251315A1; CN105101960A; RU2015144627A; CA2907640A1; EP2983660A1

Abstract

이소헥시드의 모노 에테르 및 신규한 장쇄 이소헥시드 모노 에테르의 집합체를 만드는 방법이 기재되어 있다. 특히, 상기 방법은 이소헥시드 입체이성질체를 브뢴스테드 염기 및 알킬 종과 반응시키는 단계를 수반한다. 생성된 모노 에테르는 특히 계면활성제, 분산제 및 윤활제로서 잠재적 용도를 지니는 다양한 양친매성 물질과 같은 유도체 화합물을 만들기 위한 매력적인 선행물 또는 화학적 스캐폴드로서 작용할 수 있다.

Description

이소헥시드의 모노에테르 및 이의 제조방법{MONO-ETHERS OF ISOHEXIDES AND PROCESS FOR MAKING THE SAME}

우선권 주장

본 출원은 2013년 4월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 61/809,949의 우선권의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 내용은 본 명세서에 포함되어 있다.

본 발명의 기술분야

본 출원은 일반적으로 양친매성 화합물 및 중간체로서 유용한 이소헥시드의 환식 2 작용기 에테르, 및 이와 같은 화합물이 만들어지는 특정 방법에 관한 것이다.

전통적으로, 중합체 및 일용품 화학물질은 석유-유래 공급원료로부터 제조되었다. 석유 공급은 점점 더 비용이 들고 접근하기 어려워졌기 때문에, 통상적인 석유계 또는 석유 유래 상대에 대한 상업적으로 허용가능한 대안으로서 작용할 화학물질에 대한 생물 유래 공급원으로부터의 재생성 또는 "녹색" 대안 물질을 개발하기 위한, 또는 화석, 비재생 공급원으로부터 생성된 것과 동일한 물질을 생성하기 위한 관심 및 연구가 증가되었다.

이와 같은 물질에 대한 생물 유래 또는 재생의 대안 공급원료의 가장 흔한 종류 중 하나는 탄수화물이다. 그러나, 탄수화물은 일반적으로 현재의 고온 산업 공정에 대해 적합하지 않다. 기능화 정도가 낮은 석유계, 소수성, 지방족 또는 방향족 공급원료에 비해, 다당류와 같은 탄수화물은 복잡하고, 과-기능화된 친수성 물질이다. 결과로서, 연구자들은 2,5-푸란디카복실산(furandicarboxylic acid: FDCA), 레불린산 및 1,4:3,6-2무수헥시톨과 같은 더 안정적인 2-작용성 화합물을 포함하는, 탄수화물로부터 유래될 수 있지만, 덜 고도로 기능화된 생물 기반의 화학물질을 생성하는 것을 추구하였다.

1,4:3,6-2무수헥시톨(또한 본 명세서에서 이소헥시드로서 지칭됨)은 곡물계 다당류로부터의 재생 원료로부터 유래된다. 이소헥시드는 대응하는 환원당 알코올(각각 D-소르비톨, D-만니톨, 및 D-이디톨)로부터 유래된 2 환식 푸라노디올의 부류를 포함한다. 키랄성에 따라서, 이소헥시드의 3 개 이성질체, 즉 반응식 1에 도시된 구조인 각각 A) 이소소르비드, B) 이소만니드, 및 C) 이소이디드가 존재한다.

반응식 1 :

이들 분자 독립체는 상당한 관심을 받았고, 다양한 이유로 가치있는 유기 화학 스캐폴드로서 인식된다. 일부 유리한 속성은 상기 분자 독립체의 제조 및 정제의 상대적 기능, 비재생 석유화학물질에 대한 대용물로서 큰 가능성을 제공하는 상기 분자 독립체의 재생 바이오매스 유래뿐만 아니라 설계되고 합성되는 유도체의 사실상 방대한 확장을 사실상 허용하는 가장 상당한 본래의 키랄 2-작용성에 기인하는 그들의 제조에서 사용되는 모 공급원료의 고유한 경제성을 포함한다.

이소헥시드는 2 개의 시스-융합된 테트라하이드로푸란 고리(거의 평면형 및 고리 사이의 각도가 120°인 V-형)로 구성된다. 하이드록실기는 V-형 분자의 내부 또는 외부 중 하나에 위치된 2 번 및 5 번 탄소에 위치된다. 이는 각각 엔도 또는 엑소로서 표기된다. 이소이디드는 2 개의 엑소 하이드록실기를 가지는 반면, 하이드록실기는 이소만니드에서 둘 다 엔도이고, 이소소르비드에서 하나는 엑소이고 하나는 엔도이다. 엑소 치환체의 존재는 그것이 부착된 사이클의 안정성을 증가시킨다. 또한 엑소 및 엔도기는 상이한 반응성을 나타내는데, 이들이 유도체화 반응의 입체 필요에 따라서 다소 접근가능하기 때문이다.

천연 공급원으로부터 유래된 화학물질에서의 관심이 증가함에 따라, 잠재적인 산업적 적용분야는 이소헥시드의 생성 및 사용에 관심을 두었다. 예를 들어, 중합체 물질의 분야에서, 산업적 적용분야는 축합중합체를 합성 또는 개질하기 위한 이들 디올의 사용을 포함하였다. 단량체로서 이들의 매력적인 특징은 이들의 강성, 키랄성, 비독성 및 이들이 석유로부터 유래되지 않았다는 사실과 관련된다. 이런 이유로, 양호한 열-기계적 저항성을 지니고/지니거나 특별한 광학 특성을 지니는 고유리전이온도 중합체의 합성이 가능하다. 또한 분자의 무해한 특징은 포장 또는 의료 장치에서의 적용 가능성을 연다. 예를 들어, 중합체 합성을 위한 필요를 만족시키는 순도를 지니는 산업적 규모에서 이소소르비드의 생성은 이소소르비드가 산업적 중합체 적용분야에서 곧 출현할 수 있다는 것을 시사한다. (예를 들어, 문헌[F. Fenouillot et al., ‘Polymers From Renewable 1,4:3,6-Dianhydrohexitols (Isosorbide, Isommanide and Isoidide): A Review,’ PROGRESS IN POLYMER SCIENCE, vol. 35, pp.578-622 (2010)], 또는 [X. Feng et al., “Sugar-based Chemicals for Environmentally sustainable Applications,” CONTEMPORARY SCIENCE OF POLYMERIC MATERIALS, Am. Chem. Society, Dec. 2010], 이들의 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨.)

제한된 관심을 받은 다른 적용분야는 환경 자극에 반응하여 독특한 분자간 및 분자내 자기 조립을 얻은 별개의 친수성 및 소수성 구역을 나타내는 이소헥시드 유래 양친매성 화합물을 수반한다. 통상적으로, 이소헥시드계 양친매성 에스테르는 특히 흔히 이용되는 비중성 수성 매트릭스에서 가수분해되는 경향이 있다. 대안의 영역은 알킬 에테르를 포함하는 가수분해 조건에 대해 훨씬 더 큰 강인성을 제공할 수 있다.

녹색 공급원료로서 이소헥시드를 더 양호하게 이용하기 위해, 후속적으로 기타 다른 화합물을 합성하도록 개질될 수 있는 모노 에테르로서 이소헥시드를 제조하는 깨끗하고 간단한 방법은 녹색 또는 재생 화학물질 산업에서의 당업자에 의해 환영 받을 것이다.

이소헥시드의 모노에테르 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.

본 발명은 부분적으로 이소헥시드의 모노 에테르를 제조하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 다음 식에 따라 이소헥시드를 브뢴스테드(Brønsted) 염기 및 알킬-X 종과 반응시키는 단계를 수반하며,

식 중, " X "는 이탈기이고; "n"은 0 내지 23의 정수이며, “CA”는 브뢴스테드 염기의 짝산이다. 이탈기 “X”는 할로겐화물, 메실레이트(OMs), 토실레이트(OTs) 및 명칭 트리플레이트로도 알려진 트리플루오로메탄설포네이트(OTf) 중 적어도 하나이다. 이소헥시드 입체이성질체 및 브뢴스테드 염기의 짝산은 각각 산 해리 상수 pKa를 가지며, 이소헥시드 입체이성질체와 브뢴스테드 염기의 짝산의 pKa 간의 차이의 절대값(ΔpKa = pKa 브뢴스테드 염기 - pKa 이소헥시드 -OH)은 적어도 0이다. 합성 반응은 모노 에테르 생성물의 수율을 최대화하는 제어된 방식으로 다양한 모노-알킬 에테르를 생성할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 이소헥시드 모노 에테르로부터 유도체화될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 다음과 같은 일반식을 가지며,

식 중, R은 H 또는 C₃ - C₂₂이고; R'은 SO₃H 및 대응하는 음이온, PO₃H₂ 및 대응하는 음이온(들), 및 C₄-C₂₅의 사슬을 지니는 알킬, 알킬-에테르 또는 알킬-폴리에테르이다.

섹션 I. - 설명

비재생 석유화학물질에 대한 대용물로서 큰 가능성을 제공하는 바이오매스 유래 화합물로서, 1,4:3,6-2무수헥시톨은 재생 분자 독립체로서 가치있는 2환식 푸라노디올의 부류이다. (편리함을 위해서, 1,4:3,6-2무수헥시톨은 본 명세서의 이후의 설명에서 “이소헥시드” 또는 “이소헥시드 입체이성질체”로서 지칭될 것이다.) 상기 언급한 바와 같이, 이소헥시드는 그들의 고유한 키랄 2 작용성 때문에 최근에 관심을 받게 된 양호한 화학적 플랫폼이며, 이는 합성될 수 있는 기존의 유도체 화합물과 새로운 유도체 화합물을 둘 다 상당히 확장시킬 수 있다.

이소헥시드 출발 물질은 각각 이소소르비드, 이소만니드 또는 이소이디드를 만드는 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 이소소르비드 및 이소만니드는 대응하는 당알코올인 D-소르비톨 및 D 만니톨의 수화로부터 유도될 수 있다. 상업적 제품으로서, 이소소르비드는 또한 제조업자로부터 용이하게 입수가능하다. 제3의 이성질체인 이소이디드는 자연에서 드물게 존재하고 식물성 바이오매스로부터 추출될 수 없는 L-이도스로부터 생성될 수 있다. 이러한 이유로, 연구자들은 이소이디드에 대한 상이한 합성 방법을 적극적으로 탐구하였다. 예를 들어, 이소이디드 출발 물질은 이소소르비드로부터 에피머화에 의해 제조될 수 있다. 문헌[L. W. Wright, J. D. Brandner, J. Org. Chem., 1964, 29 (10), pp. 2979?2982]에서, 에피머화는 규조토 상에 지지된 니켈을 사용하는 Ni 촉매작용에 의해 유도된다. 반응은 150 atm의 압력에서 220℃ 내지 240℃의 온도와 같은 비교적 혹독한 조건 하에서 수행된다. 반응은 약 2 시간 후에 정상 상태에 도달되고, 평형상태 혼합물은 이소이디드(57% 내지 60%), 이소소르비드(30% 내지 36%) 및 이소만니드(5% 내지 7% 내지 8%)를 함유한다. 이소이디드 또는 이소만니드로부터 출발할 때 비슷한 결과가 얻어졌다. 10 내지 11로 pH를 증가시키는 것은 효과를 가속화시킬 뿐만 아니라 온도 및 니켈 촉매 농도를 증가시킨다는 것이 발견되었다. 유사한 개시 내용을, 이소소르비드 또는 이소만니드를 이성질화하는 것을 제안하는 미국 특허 번호 3,023,223에서 발견할 수 있다. 더 최근에, P. Fuertes는 L-이디톨과 L-소르보스의 혼합물의 크로마토그래피 분획화에 의해 L-이디톨(이소이디드에 대한 전구체)을 얻기 위한 방법을 제안하였다(미국 특허 공개 번호 2006/0096588; 미국 특허 번호 7,674,381 B2). L-이디톨은 소르비톨로부터 출발하여 제조된다. 제1 단계에서, 소르비톨은 발효에 의해 L-소르보스로 전환되고, 이는 후속적으로 D-소르비톨과 L-이디톨의 혼합물로 수소화된다. 이어서, 이 혼합물은 L-이디톨과 L-소르보스의 혼합물로 전환된다. L-소르보스로부터 분리 후에, L-이디톨은 이소이디드로 전환될 수 있다. 따라서, 소르비톨은 4-단계 반응에서 약 50%의 수율로 이소이디드로 전환된다. (인용 문헌의 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.)

A. 모노 에테르 합성 반응

본 발명은 부분적으로 이소헥시드의 모노 에테르를 만들기 위한 효율적이고 손쉬운 방법을 제공한다. 상기 방법은 이소헥시드 입체이성질체와 브뢴스테드 염기 및 알킬 또는 지방족 종의 반응을 수반한다. 이소헥시드 입체이성질체는 이소소르비드, 이소만니드 및 이소이디드, 또는 이들 중 둘 또는 셋 모두의 혼합물 중 적어도 하나이다. 각각의 이소헥시드 화합물은 상업적으로 또는 비교적 비용이 들지 않고, 널리 이용가능한 생물 유래 공급원료로부터 합성하여 얻을 수 있다. 일반 반응은 반응식 1에 제시되어 있다.

반응식 1: 일반적 합성 반응

식 중, "X"는 이탈기이고, "n"은 0 내지 23의 정수이며, "CA"는 브뢴스테드 염기의 짝산이다. 통상적으로, "n"은 2, 3 또는 4 내지 18, 19 또는 20의 정수(그 사이의 임의의 값을 포함함)이다. 알킬-X 종의 지방족 부분의 총 길이는 약 C₂또는 C₃ 내지 약 C₂₂ 또는 C₂₅의 범위일 수 있다. 통상적으로, 탄소 사슬은 약 C₂, C₄ 또는 C₆ 내지 약 C₁₆, C₁₇ 또는 C₁₈, 또는 그 안의 상이한 범위의 조합이다. 합성에서, 이소헥시드 입체이성질체 및 알킬 종은 일반적으로 1:1 몰 당량으로 반응된다.

알킬-X 종에서, “X”는 이탈기 또는 이핵체로서 작용한다. 특정 구현예에서, “X”는 알킬 할로겐화물, 예컨대 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물이다. 지방족 할로겐화물의 더 경제적이고 상업적인 공급원 중 하나로서, 브롬화물이 더 바람직하다. 지방족 요오드화물 및 염화물이 또한 사용될 수 있지만, 상업적으로 선호되지는 않는다. 다른 구현예에서, 기타 다른 이핵체, 예컨대 메실레이트

, 토실레이트(-OTs

), 또는 명칭 트리플레이트로도 알려진 트리플루오로메탄설포네이트(-OTf

)를 이용할 수 있다. 그러나, 이들 종은 알킬-할로겐화물로서 용이하게 상업적으로 입수가능하지 않으며 합성될 필요가 있다.

이소헥시드 입체이성질체 및 브뢴스테드 염기의 짝산은 각각 산 해리 상수 pKa를 가지되, 이소헥시드 입체이성질체와 상기 브뢴스테드 염기의 짝산의 pKa 값 간의 차이의 절대값(ΔpKa = pKa 브뢴스테드 염기 - pKa 이소헥시드 -OH)은 적어도 0이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 실수x의 절대값(또는 모듈러스) |x|는 그의 표시와 관계 없이 x의 음이 아닌 값을 지칭한다. 즉, |x| = 양의 x에 대해 x, |x| = 음의 x에 대해 -x, 그리고 |0| = 0. 예를 들어, 3의 절대값은 3이고, ?3의 절대값도 또한 3이다. 따라서, 수의 절대값은 0으로부터의 그의 거리인 것으로 생각될 수 있다. x의 절대값은 항상 양 또는 0이지만, 결코 음이 아니다. 이소헥시드의 각각의 하이드록실 모이어티는 개개의 pKa를 가지고, 이소헥시드의 평균 pKa는 약 16이다. 일반적으로, 적합한 브뢴스테드 염기의 짝산은 약 4 또는 5의 최소값 내지 약 30 또는 32의 최대값의 pKa를 가질 수 있다. 통상적으로, 브뢴스테드 염기의 짝산의 pKa는 약 9, 10 또는 12에서 약 20 내지28까지이다. 특정 바람직한 구현예에서, 브뢴스테드 염기의 짝산의 pKa는 16 초과(예를 들어, 약 17 또는 18 내지 약 20 또는 25)이다. 특정 구현예에서, 적합한 브뢴스테드 염기는, 예를 들어: t-부톡시드(pKa = 17), 입체장애된 또는 3 차 아민(예를 들어, 트리-에틸아민, 디-이소프로필-에틸아민, 또는 트리-프로필아민), 수산화물 또는 탄산염을 포함할 수 있다.

다양한 브뢴스테드 염기가 적합하고 본 반응에서 잘 수행될 수 있지만, 모든 종이 사용되어야 하는 것은 아니다. 이소헥시드 입체이성질체로부터의 모노 에테르의 합성에 직면한 문제 중 하나는, 하이드록실 모이어티가 둘 다 동일한 반응성을 가지고, 반응은 완전히 충돌에 기반하기 때문에, 이소헥시드 분자의 하이드록실 모이어티 둘 다의 제어되지 않거나 또는 빠른 탈양성자화를 피하는 것이었다. 본 합성 방법은 디에테르 부산물의 생성을 최소화하기 위한 시도를 처리한다. 이소헥시드 입체이성질체의 알코올 모이어티와 약한 브뢴스테드 염기의 pKa 간의 양의 차이가 증가함에 따라, 탈양성자화가 선호되고, 반응 속도는 오른쪽으로 이동하여 모노 에테르를 생성한다. 그러나, 이소헥시드 입체이성질체의 ΔpKa 값에 비해 너무 큰 양의 ΔpKa 값을 나타내는 브뢴스테드 염기는 제어된 합성에 바람직하지 않으며, 표적 이소헥시드 모노 에테르의 양호한 수율의 생성하는데 있어 덜 효율적으로 작용하는 경향이 있다. 양의 ΔpKa가 너무 클 때, 이소헥시드 -OH 모이어티(2음이온)의 이중 탈양성자화가 일어나는 경향이 있는데, 이는 비교예 1에 예시되는 것과 같이 대부분 디에테르를 생성하는 반응 조건을 만든다.

이하의 비교예 1에서, 디에테르는 수소화알킬이 브뢴스테드 염기로서 사용될 때, 심지어 반응 조건을 엄격하게 제어할 때조차 1 차 생성물이다. 이 결과는 수소화물과 이소헥시드 간의 상당한 크기의 ΔpKa에 기인하여 고조된 반응성으로부터 생겨나는 것으로 여겨진다. 알려진 바와 같이, 수소화물은 알코올보다 더 염기성이고(10¹⁸ 내지 10²⁰ 이상만큼); 결과적으로, 수소화물은 용액 온도와 관계없이 입체-특이성이 없는 이소헥시드의 각각의 알코올 모이어티를 거의 즉시 탈양성자화할 것이며, 따라서 디에테르를 선호하는 반응 환경을 생성한다. 따라서, 일반적으로, 더 높은 pKa 값을 지니는 브뢴스테드 염기, 예컨대 알킬 수소화물(pKa = 42), 알킬 리튬(pKa ≥ 53), 알킬 마그네슘(pKa = 51), 알킬 큐프레이트, 또는 아미드화 금속은 회피되어야 한다.

따라서, 브뢴스테드 염기의 짝산은 약 16 내지 17인 이소헥시드의 알코올(하이드록실) 모이어티의 pKa보다 약 10¹⁵ 또는 10¹⁶ 이하로 더 큰 pKa를 가져야 한다. 특정 반복에 따라, 이중 탈양성자화 보다 단일 탈양성자화를 선호하도록 이소헥시드 분자의 탈양성자화를 더 양호하게 제어하기 위하여 pKa에서 차이의 절대값(ΔpKa)은 약 1 또는 2 내지 약 8 또는 10(예를 들어, 바람직하게는 약 1 내지 9, 1 내지 7, 1 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 2 내지 6)의 범위에 있다.

이소헥시드의 알코올 모이어티의 pKa보다 더 큰 pKa를 갖는(즉, 약 17 이상) 브뢴스테드 염기의 짝산을 사용하는 구현예에서, 반응은 고도로 발열성이고, 초기 온도 조건의 제어를 필요로 한다. 시약은 처음에 약 1℃ 이하의 낮은 온도에서 첨가된다. 이어서, 반응 온도를 점진적으로 주위 실온(예를 들어, 약 20℃ 내지 25℃)까지 상승시킨다. 특정 구현예에서, 초기 온도는 통상적으로 약 0℃ 또는 약 -5℃ 내지 약 -65℃ 또는 -78℃의 범위에 있다. 일부 구현예에서, 초기 온도는 약 -2℃ 또는 -3℃ 내지 약 -60℃ 또는 -70℃(예를 들어, -10℃, -15℃, -25℃ 또는 -55℃)의 범위일 수 있다. 특정 온도는 약 -7℃ 또는 -8℃ 내지 약 -40℃ 또는 -50℃(예를 들어, -12℃, -20℃, -28℃ 또는 -36℃)일 수 있다. 다시 말해서, 차가운 초기 온도까지의 냉각은 시스템의 초기 에너지를 더 낮추는 것을 돕는데, 이는 반응의 속도 제어를 증가시키고, 따라서 디에테르 종보다 모노 에테르 종을 더 선택적으로 생성할 수 있다. 구현예에서, 예를 들어 브뢴스테드 염기는 t-부톡시드칼륨이고; t-부톡시드의 짝산인 t-부탄올은 이하의 반응식 2에서 설명하는 바와 같이 약 18 내지 19의 pKa를 가진다.

반응식 2:

이소헥시드 및 브뢴스테드 염기의 알코올 모이어티의 ΔpKa 값이 양이고, 에테르 생성물에 대한 반응을 자체 추진하는 이 종류의 구현예가 바람직하다.

상대적으로 느린 유도 기간(즉, 약 20 분 또는 30 분 내지 약 40 분 또는 45 분)을 사용할 수 있는데, 이는 염기가 극성 양성자성 용매 중에 용해되게 하고 산-염기 평형이 일어나게 한다. 더 낮은 온도에서 시약의 느린 또는 점진적 첨가는 제거로부터 생기는 원치 않는 부산물을 최소화할 것이다. 유도 기간 동안 원하는 모노 에테르 생성물은 추가적인 에너지 유입에 대한 필요 없이 매우 과량으로 형성된다. 다른 이점으로서, 상대적으로 낮은 반응 온도는 염기 유도 제거에 대한 경향을 감소시키는데, 이는 알킬-할로겐화물로부터 알켄을 형성할 수 있다.

다른 구현예에서, 비친핵성 염기의 짝산이 이소헥시드의 알코올 모이어티의 pKa와 동일하거나 또는 더 낮은 값의 pKa를 가질 때, 이소헥시드 알킬화와 이소헥시드 재양성자화의 경쟁을 개선시키도록 반응을 전방으로 이동시키기 위한 외부 에너지 유입이 필요하다. 이소헥시드 -OH와 브뢴스테드 염기 간의 pKa 차이는 용이하게 반응하여 상당한 양의 옥시드를 생성하지 않을 것이기 때문에, 본래의 더 느린 속도는 모노 에테르 합성을 제어하는데 도움을 줄 수 있다. 따라서, 사용하는 반응에서 a) 약 4 내지 9의 pKa를 지니는 종은 적어도 약 50℃ 또는 60℃ 내지 약 70℃ 내지 80℃까지 반응물을 가열시키는 것을 필요로 하거나; 또는 b) 약 10 내지 16의 pKa를 지니는 종은 약 주위 실온으로 또는 약 50℃까지 일부를 가열하는 것을 필요로 할 것이다. 더 높은 반응 온도의 적절한 조절을 이용하여, 반응이 원치 않는 부산물을 더 적게 생성하도록 맞출 수 있다.

과량의 브뢴스테드 염기는 입체장애된 아민 또는 탄산염과 같은 일부 종과 함께 이용될 수 있다. 반응에서 형성될 수 있는 임의의 산(예를 들어, 이소소르비드의 양성자화된 형태)은 즉시 탈양성자화될 것이고, 따라서 pH는 알칼리성(즉, 7 초과)이 될 것이다.

반응을 용이하게 하는 데 유기 용매가 사용된다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 적어도 20의 유전상수(ε, 유전율)를 지니는 비친핵성 종이다. 통상적으로, 적합한 용매의 유전율은 약 20 내지 약 50의 범위 내에 있으며, 더 높은 유전율을 갖는 용매가 더 바람직하다. 일부 적합한 극성, 비양성자성 유기 용매는, 예를 들어 유전상수를 감소시키는 것에 관해 비슷한 유용성을 포함한다:

디메틸 설폭시드(DMSO)(ε= 46.7), 니트로메탄(CH₃NO₂)(ε= 39.4), N,N-디메틸아세트아미드(ε= 37.8), 아세토니트릴(CH₃CN)(ε= 37.5), N,N-디메틸-포름아미드(DMF)(ε= 36.7), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA)(ε= 31.3) 또는 아세톤(ε= 20.7). 따라서, 예를 들어, DMSO는 니트로메탄 이상으로, DMF 등 이상으로 바람직하다. 예에서, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올 및 에탄올을 포함하는 몇몇 용매가 평가되었지만, 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 수행된 반응이 가장 높은 수율의 이소헥시드 모노 에테르를 제공하였다.

이들 일반적 파라미터에 대한 예외로서, 테트라하이드로푸란(THF)(ε = 7.58) 또는 1,4 디옥산(ε = 2.25)은 또한, 그들이 상대적으로 낮은 유전상수를 가질지라도, 산소 원자 상에서 상당한 음전하를 유도하여 용매를 양이온과 복합체화할 수 있게 하고, 따라서 음이온성 염기를 유리시켜 이소헥시드의 하이드록실 모이어티를 더 양호하게 탈양성자화할 매우 극성화된 C-O 결합 때문에, 용매로서 사용될 수 있다.

알코올계도 아니고 수성도 아닌 용매가 본 반응에 적합하다. 알코올은 유기물이지만, 그럼에도 불구하고, 그들은 원치 않는 알킬 종과 반응할 것이다. 물은 친핵성이고 알킬 할로겐화물 또는 설포네이트와 반응하여 알코올을 형성할 수 있기 때문에 적합성 있는 용매가 아니다. 또한, 알킬 할로겐화물 또는 설포네이트는 수 중에서 불용성인 경향이 있다. 특정 구현예에서, 물은 브뢴스테드 염기, 예를 들어 t-부톡시드를 용매화하고, 이의 염기성을 방해할 수 있다.

깨끗하고 간단한 합성 방법이 되는 것에 추가로, 본 합성 방법은 몇몇 기타 다른 이점을 가진다. 예를 들어, 특정 바람직한 구현예에서, t-부톡시드의 커짐(bulkiness)은 이의 고유한 친핵성도를 제한하는데, 이는 알킬 할로겐화물 또는 기타 다른 종을 이용하여 t-부틸-에테르를 형성하는 가능성을 감소시킨다. 알킬-할로겐화물의 점진적 첨가(예를 들어, 적가 또는 일부분)는, 예를 들어 포화를 방지하고, 적어도 기타 다른 무작위, 충돌-유도(제거) 방법만큼 용이하게 원하는 친핵성 치환이 일어나게 할 수 있다.

특정 알킬 종에 따라서, 대부분의 모노 에테르를 생성하는 기간 동안 본 합성 반응을 실행할 수 있다. 반응 시간은, 예를 들어 약 30 분 내지 약 48 시간 이상일 수 있다. 합성에서 사용되는 알킬 종의 유형은 모노 에테르를 만들기 위해 시간에 민감하거나 또는 수율 제한적인 시약이다. 예를 들어, 더 짧은(예를 들어, C₁₀ 또는 C₁₁ 이하) 지방족 탄소 사슬을 갖는 특정 알킬 시약은 더 짧은 지속기간 동안 반응할 수 있는데, 이는 상기 시약이 더 긴(예를 들어, C₁₂ 또는 C₁₄ 초과) 지방족 종보다 더 빠르게 반응하는 경향이 있기 때문이다. 이 현상은 부분적으로 입체 효과에 기인할 수 있지만, 필수적으로 직접적인 선형 관계는 아니다.

본 발명의 합성 방법은 수반되는 실시예에서 입증되는 바와 같이 대응하는 모노 에테르의 만족스러운 수율을 초래할 수 있다. 상기 방법은 알킬 종의 종류에 따라서 주로 이소헥시드 모노-알킬 에테르를 출발 물질로부터 약 10% 또는 12% 내지 약 50% 또는 60%, 통상적으로는 약 15% 또는 17% 내지 약 43% 또는 47%로 합리적으로 높은 몰 수율로 생성할 수 있다. 반응 조건 및 시간의 적절한 제어에 의해, 모노 에테르 종의 약 70% 내지 75%까지의 수율을 달성할 수 있다. 디에테르는 우세한 부산물일 것이고(예를 들어, 약 25% 내지 30%), 디에테르의 양은 통상적으로 미반응 이소헥시드와 동일할 것이다.

B. 이소헥시드 입체이성질체의 모노 에테르

다른 양태에서, 본 발명은 브뢴스테드 염기 및 알킬 종과 이소헥시드 입체이성질체의 반응으로부터 제조된 이소헥시드 모노 에테르에 관한 것이다. 이들 분자 독립체를 제조하기 위한 방법은 새롭기 때문에, 본 발명에 따라 제조된 다양한 이소헥시드 모노 에테르는 신규한 조성의 물질이다. 이소헥시드 모노 에테르는 하기 일반식을 가지며,

식 중, “n”은 0 내지 23의 정수이다. 다양한 종류의 유도체 화합물이 제조될 수 있는 화학적 스캐폴드 또는 플랫폼으로서 이들 모노 에테르를 이용할 수 있다. 일부 모노 에테르의 예시적 예는 이하의 섹션 II. - 실시예에 제시되어 있다.

C. 이소헥시드 모노 에테르로부터의 유도체 화합물

다른 양태에서, 본 발명은 이소헥시드의 모노 에테르로부터 합성될 수 있는 유도체 화합물을 제공한다. 모노 에테르의 유도체는 하기 일반식을 가지며,

식 중, R은 H 또는 C₃ - C₂₂이고; R'은 SO₃H 및 대응하는 음이온, PO₃H₂ 및 대응하는 음이온(들), 및 C₄-C₂₅의 사슬을 지니는 알킬, 알킬-에테르 또는 알킬-폴리에테르이다. 알킬-폴리에테르로서 R'의 특정 예는 CH₂CH₂OCH₂CH₂OH 및 CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH를 포함할 수 있다.

본 발명에 따라 만들 수 있는 모노 에테르의 유도체는 다양한 유기 모이어티, 예를 들어 알킬, 알릴, 아릴 또는 벤질기 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 그러나, 모노-알킬 에테르에 특히 관심이 있다. 이소헥시드의 모노-알킬 에테르는 양친매성 물질(즉, 수용성 또는 친수성 극성 모이어티 및 소수성 유기 모이어티를 갖는 분자)에 대한 전구체 또는 기타 다른 유도체 화학물질 화합물, 예컨대 계면활성제 또는 분산제로서 바람직하다.

이소헥시드 입체이성질체(즉, 이소소르비드, 이소만니드 및 이소이디드)는 특징적으로 융합된 역평행 푸로푸란 코어를 보유하지만, 각각에서 하이드록실 모이어티의 3 차원 배열은 상이하다. 작용기 간의 기하학적 배향에서의 차이는 이소헥시드의 모노 에테르에 독특한 양친매성 특성을 부여한다. 이런 이유로, 본 발명의 양태는 다양한 짧은(C₆ 이하), 중간의(C₇-C₁₂) 또는 긴(C₁₃ 이상) 탄소 사슬의 이소소르비드, 이소만니드 및 이소이디드 모노알킬 에테르의 합성에 관한 것이다. 이들 스캐폴드는, 예를 들어 특히 계면활성제, 친수성(예를 들어, 탄소 사슬 C₄-C₈), 오르가노겔, 유동성 조절제, 분산제, 유화제, 윤활제, 가소제, 특이적 입체 화학을 지니는 키랄 보조 화합물로서 잠재적 용도를 지니는 상이한 양친매성 물질에 대해 매력적인 선행물을 제공한다. 유도체는 이소소르비드, 이소만니드, 이소이디드 또는 이들 중 둘 또는 셋 모두의 혼합물의 모노-알킬 에테르로부터 정량적 수율까지 효율적으로 생성될 수 있다.

섹션 II. - 실시예

다음의 실시예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 예시한다. 본 명세서의 실시예를 다음의 일반적 반응에 따라 제조하였다:

A. 이소만니드

실시예 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(옥틸옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 108 mg의 이소만니드(0.96 mmol), 104 mg의 t-부톡시드 칼륨(0.96 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 220 μL의 브롬화옥틸(1.25 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서(decocted), GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 약 29% 질량 수율에 대응되는 16.2 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소만니드, 브롬화옥틸, 및 일부 제거 생성물인 옥트-1-엔이 또한 관찰되었다. 대략 약 12% 조성물은 거의 23 분에 이소만니드의 옥틸-디에테르로 이루어졌다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 4 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화옥틸(및 옥트-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 옥틸-디에테르 변이체에 관련되는 rf = 0.71을 지니는 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.29를 지니는 하나, 및 미반응 이소만니드를 의미하는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

실시예 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성

실험: 7/8” 8각형, PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한, 오븐 건조된 50 cc 비등 플라스크를 1.00 g의 이소만니드(6.8 mmol), 921 mg의 t-부톡시드칼륨(8.2 mmol) 및 25 mL의 건조 DMF로 채우고, 이어서 고무 격막으로 캡핑하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨 후에, 플라스크를 얼음/염수욕에 5 분 동안 담그고, 1.57 mL의 브롬화데실(7.5 mmol)을 격막을 통하여 주사기를 통해 적가하였다. 혼합물을 6 시간의 기간 동안 격렬하게 교반시키고, 이후에 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 약 31% 질량 수율에 대응되는 19.2 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소만니드, 브롬화데실 및 일부 제거 생성물인 데크-1-엔이 또한 크로마토그램에서 관찰되었다. 이소만니드의 소량의 데실 디에테르가 약 25 분에 보였다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 3 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화데실(및 데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.38를 지니는 하나, 및 미반응 이소만니드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

실시예 3: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(도데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 121 mg의 이소만니드(0.83 mmol), 121 mg의 t-부톡시드칼륨(1.08 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 260 μL의 브롬화도데실(1.08 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 약 27% 질량 수율에 대응되는 20.6 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소만니드, 브롬화도데실 및 일부 제거 생성물인 도데크-1-엔이 또한 관찰되었다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 3 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화도데실(및 도데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.39를 지니는 하나, 및 미반응 이소만니드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

실시예 4: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(옥타데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 110 mg의 이소만니드(0.75 mmol), 110 mg의 t-부톡시드칼륨(0.98 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 바이알을 캡핑하고 나서, 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 326 mg의 브롬화옥타데실(0.98 mmol)을 일부분 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 약 22% 질량 수율에 대응되는 24.9 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소만니드, 브롬화옥트데실 및 일부 제거 생성물인 옥타데크-1-엔이 또한 관찰되었다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 3 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화옥타데실(및 옥타데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.46을 지니는 하나, 및 미반응 이소만니드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 현저한 스팟을 나타내었다.

B. 이소요오드화물

C. 실시예 5: (3S,3aR,6S,6aR)-6-(옥틸옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 141 mg의 이소이디드(0.96 mmol), 140 mg의 t-부톡시드칼륨(1.25 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 220 μL의 브롬화옥틸(1.25 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 약 36% 질량 수율에 대응되는 17.8 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소이디드, 브롬화옥틸 및 일부 제거 생성물인 옥트-1-엔이 또한 관찰되었다. 대략 약 10% 조성물은 22 분 근처에서 이소이소이디드의 옥틸 디에테르 변이체로 이루어졌다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 4 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화옥틸(및 옥트-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 옥틸-디에테르 유사체에 관련되는 rf = 0.75를 지니는 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.32를 지니는 하나, 및 남아있는 이소이디드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 현저한 스팟을 나타내었다.

실시예 6: (3S,3aR,6S,6aR)-6-(데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 134 mg의 이소이디드(0.92 mmol), 123 mg의 t-부톡시드 칼륨(1.10 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 210 μL의 브롬화데실(1.01 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 약 32% 질량 수율에 대응되는 19.3 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소이디드, 브롬화데실 및 일부 제거 생성물인 데크-1-엔은 또한 크로마토그램에서 분명한 신호를 나타내었다. 이소이디드의 소량의 데실 디에테르가 약 24.8 분에 나타났다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 4 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화데실(및 데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 데실-디에테르 변이체를 나타내는 rf = 0.80을 지니는 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.34를 지니는 하나, 및 잔여 이소이디드를 입증하는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

실시예 7: (3S,3aR,6S,6aR)-6-(도데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 270 mg의 이소이디드(1.85 mmol), 271 mg의 t-부톡시드 칼륨(2.41 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 583 μL의 브롬화도데실(2.41 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 약 34% 질량 수율에 대응되는 20.7 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소이디드, 브롬화도데실 및 일부 제거 생성물인 도데크-1-엔이 또한 관찰되었다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 3 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화도데실(및 도데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.42를 지니는 하나, 및 잔여 이소이디드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

실시예 8: (3S,3aR,6S,6aR)-6-(옥타데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 111 mg의 이소이디드(0.76 mmol), 110 mg의 t-부톡시드칼륨(0.98 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 바이알을 캡핑하고 나서, 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 326 mg의 브롬화옥타데실(0.98 mmol)을 일부분 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 약 19% 질량 수율에 대응되는 25.1 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소이디드, 브롬화옥타데실 및 일부 제거 생성물인 옥타데크 -1-엔은 또한 신호를 나타내었다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 3 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화옥타데실(및 옥타데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.44를 지니는 하나, 및 잔여 이소이디드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

D. 이소소르비드

실시예 9: (3S,3aR,6R,6aR)-6-(옥틸옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 + 이성질체의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 138 mg의 이소소르비드(0.94 mmol), 138 mg의 t-부톡시드칼륨(1.23 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 215 μL의 브롬화옥틸(1.23 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 각각 14% 및 17% 질량 수율에 대응되는 17.4 분 및 17.9 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소소르비드, 브롬화옥틸 및 일부 제거 생성물인 옥트-1-엔이 또한 관찰되었다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 4 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화옥틸(및 옥트-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.32, 0.34를 지니는 둘, 및 남아있는 이소소르비드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

실시예 10: (3S,3aR,6R,6aR)-6-(데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 + 이성질체의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 127 mg의 이소소르비드(0.87 mmol), 127 mg의 t-부톡시드칼륨(1.13 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 235 μL의 브롬화데실(1.23 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 각각 약 14% 및 약 19% 질량 수율에 대응되는 19.0 분 및 19.4 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소소르비드, 브롬화데실 및 일부 제거 생성물인 데크-1-엔이 또한 관찰되었다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 4 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화데실(및 데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.38 및 0.40를 지니는 둘, 및 미반응 이소소르비드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

실시예 11: (3S,3aR,6R,6aR)-6-(도데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 + 이성질체의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 118 mg의 이소소르비드(0.81 mmol), 118 mg의 t-부톡시드칼륨(1.05 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 254 μL의 브롬화도데실(1.09 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 각각 15% 및 18%의 질량 수율에 대응되는 20.4 분 및 20.8 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소소르비드, 브롬화도데실 및 일부 제거 생성물인 도데크-1-엔이 또한 관찰되었다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 3 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화도데실(및 도데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.40, 0.42를 지니는 둘, 및 잔여 이소소르비드를 구체화하는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

실시예 12: (3S,3aR,6R,6aR)-6-(옥타데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 + 이성질체의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 123 mg의 이소소르비드(0.84 mmol), 123 mg의 t-부톡시드칼륨(1.09 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 바이알을 캡핑하고 나서, 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 365 mg의 브롬화옥타데실(1.09 mmol)을 일부분 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 각각 11% 및 13%의 질량 수율에 대응되는 24.7 분 및 25.2 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 잔여 이소소르비드, 브롬화옥타데실 및 일부 제거 생성물인 옥타데크-1-엔이 또한 관찰되었다. 몰리브덴산세륨 염색을 이용하는 박막 크로마토그래피(1:1 헥산/아세트산 에틸)는 3 개의 현저한 스팟, 즉 브롬화옥타데실(및 옥타데크-1-엔)과 일치하는 용매 프론트 근처에 하나, 표제 화합물과 일치되게 rf = 0.44를 지니는 하나, 및 잔여 이소소르비드를 나타내는 기준선 근처에 하나의 스팟을 나타내었다.

비교예 1.

동일한 반응 조건 하에, t-부톡시드칼륨 대신에 고반응성 브뢴스테드 염기인 수소화나트륨(pKa 약 36)을 이용하는 실험을 수행하였고, 소량의 모노옥틸에테르와 함께 이소만니드 디옥틸 디에테르를 나타내었다.

(3R,3aR,6R,6aR)-6-(옥틸옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올의 합성

실험: ½” 달걀형 PTFE 코팅 자기 교반 막대를 구비한 20 cc 신틸레이션 바이알을 110 mg의 이소만니드(0.97 mmol), 43 mg의 수소화나트륨(광유 중 60%, 1.06 mmol), 5 mL의 건조 DMF로 채우고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 고무 격막을 바이알 입구에 끼우고 나서, 바이알을 5 분 동안 얼음/염수 욕에 담그고, 222 μL의 브롬화옥틸(1.26 mmol)을 적가한 후에, 실온까지 가온시키고, 6 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이때에, 분취액을 제거하고, 데콕션하고 나서, GC/MS에 의해 정량적으로 분석하였다. 얻어진 스펙트럼은 각각 약 6%의 질량 수율에 대응되는 16.3 분에 표제 화합물에 대한 신호를 나타내었다. 주요 생성물은 약 27% 질량 수율 및 23.1 분의 체류를 지니는 이소만니드의 옥틸 디에테르로서 개시되었다. 상당한 양의 잔여 이소만니드 및 브롬화옥틸이 또한 관찰되었다.

본 발명을 예시의 방법에 의해 일반적으로 그리고 상세하게 기재하였다. 당업자는 본 발명이 구체적으로 개시된 구현예로 반드시 제한되지 않지만, 변형 및 변화가, 본 발명의 범주 내에서 사용될 수 있는 현재 공지되거나 또는 개발 중인 기타 다른 동등한 구성성분을 포함하여 다음의 청구범위 또는 그의 동등물에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다는 것을 이해한다. 그러므로, 변화가 본 발명의 범주로부터 달리 벗어나지 않는 한, 변화는 본 명세서에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

이소헥시드를 반응 시스템에서 브뢴스테드 염기 및 알킬 종과 반응시키는 단계를 포함하는 이소헥시드의 모노 에테르를 만드는 방법으로서, 상기 이소헥시드 및 상기 브뢴스테드 염기의 짝산은 각각 산 해리 상수인 pKa를 가지되, 상기 이소헥시드 입체이성질체와 상기 브뢴스테드 염기의 상기 짝산의 상기 pKa 간의 차이의 절대값(ΔpKa = pKa 브뢴스테드 염기 - pKa 이소헥시드 -OH)은 적어도 0인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 ΔpKa는 약 1 내지 약 8인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 브뢴스테드 염기는 비친핵성 종인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 브뢴스테드 염기는 t-부톡시드, 입체 장애된 아민, 탄산염, 수산화물, 수소화물, 알킬 리튬, 알킬 마그네슘, 알킬 큐프레이트 및 금속 아미드 중 적어도 하나인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 알킬 종은 할로겐화물 또는 설포네이트인, 방법.
제1항에 있어서, 극성, 비양성자성 용매가 존재하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 용매는 유전상수(유전율)가 약 20 내지 약 50의 범위 내인 비친핵성 종인, 방법.
제6항에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸-포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 니트로메탄 중 적어도 하나인, 방법.
제6항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 1,4 디옥산인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 브뢴스테드 염기의 상기 pKa가 상기 이소헥시드의 각각의 하이드록실 모이어티에 대한 pKa 미만일 때 반응 시스템 내로 열 에너지를 도입하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, a) 상기 브뢴스테드 염기가 약 4 내지 9의 pKa를 가질 때 적어도 약 50℃까지; 또는 b) 상기 브뢴스테드 염기가 약 10 내지 16의 pKa를 가질 때 약 주위 실온 내지 약 50℃까지로 상기 반응 시스템을 가열하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 브뢴스테드 염기가 약 17 이상의 pKa를 가질 때, 반응 시스템을 약 0℃ 내지 약 -78℃의 저온까지 냉각시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
하기에 따라 이소헥시드를 브뢴스테드 염기 및 알킬-X 종과 반응시키는 단계를 포함하는, 이소헥시드 모노 에테르를 제조하는 방법.

(식 중, “X”는 이탈기이고, “n”은 0 내지 23의 정수이며, “CA”는 상기 브뢴스테드 염기의 짝산임)
제13항에 있어서, 상기 X 이탈기는 할로겐화물, -OMs
-OTs
, 및 -OTf
중 적어도 하나인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 “n”은 2 내지 20(2와 20을 포함)의 정수인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 알킬-X 종은 총 길이가 C₂ 내지 C₂₅의 범위에 있는 지방족 부분을 갖는 방법.
제16항에 있어서, 상기 알킬-X 종은 총 탄소 사슬이 C₂ 내지 C₁₈인 지방족 부분을 갖는 방법.
제13항에 있어서, 상기 이소헥시드 및 상기 브뢴스테드 염기의 상기 짝산은 각각 산 해리 상수 pKa를 가지되, 상기 이소헥시드 입체이성질체와 상기 브뢴스테드 염기의 상기 짝산의 pKa 간의 양의 차이(ΔpKa)는 약 1 내지 약 10인, 방법.
이소헥시드 입체이성질체와 브뢴스테드 염기 및 알킬 종의 반응으로부터 제13항에 따라 제조된,
(식 중, “n”은 0 내지 23의 정수임)를 포함하는 이소헥시드 모노 에테르.
제19항에 있어서, 상기 모노 에테르는 하기 화합물 중 적어도 하나인, 이소헥시드 모노 에테르:
a) 상기 이소헥시드가 이소만니드를 함유하는 경우:
1)(3R,3aR,6R,6aR)-6-(옥틸옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올

2)(3R,3aR,6R,6aR)-6-(데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올

3)(3R,3aR,6R,6aR)-6-(도데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올

4)(3R,3aR,6R,6aR)-6-(옥타데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올

b) 상기 이소헥시드가 이소요오드화물을 함유하는 경우:
1)(3S,3aR,6S,6aR)-6-(옥틸옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올

2)(3S,3aR,6S,6aR)-6-(데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올

3)(3S,3aR,6S,6aR)-6-(도데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올

4)(3S,3aR,6S,6aR)-6-(옥타데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올

c) 상기 이소헥시드가 이소소르비드를 함유하는 경우:
1)(3S,3aR,6R,6aR)-6-(옥틸옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 및 이성질체

2)(3S,3aR,6R,6aR)-6-(데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 및 이성질체

3)(3S,3aR,6R,6aR)-6-(도데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 및 이성질체

및
4)(3S,3aR,6R,6aR)-6-(옥타데실옥시)헥사하이드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 및 이성질체

.
하기를 포함하는 일반식을 갖는, 이소헥시드 모노 에테르로부터 제조된 유도체.

(식 중, R은 H 또는 C₃ - C₂₂이고; R'은 SO₃H 및 대응하는 음이온, PO₃H₂ 및 대응하는 음이온(들), 및 C₄-C₂₅의 사슬을 지니는 알킬, 알킬-에테르 또는 알킬-폴리에테르로 이루어진 군으로부터 선택됨)
제22항에 있어서, 상기 알킬 폴리에테르는 CH₂CH₂OCH₂CH₂OH 또는 CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH인 유도체.
제22항에 있어서, 상기 유도체 화합물은 양친매성 종인 유도체.