CN105085302B

CN105085302B - 一种Pregabalin中间体母液及废水套用的方法

Info

Publication number: CN105085302B
Application number: CN201510582608.4A
Authority: CN
Inventors: 张靖东; 刘幕松; 张文灵; 王鹏
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2015-09-14
Publication date: 2020-09-15
Anticipated expiration: 2035-09-14
Also published as: CN105085302A

Abstract

本发明提供一种Pregabalin中间体3‑异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用的制备方法，包括以下步骤：1)将3‑异丁基戊二酸酐滴加至质量分数为25％～28％的浓氨水中，保温反应；2)向体系加入回收废水后再将酸缓慢滴加至体系中，调节pH至2.0～3.0；3)将母液加至体系中，使用有机溶剂萃取分层后有机层减压蒸馏；4)在2～3小时内降温至5～15℃析晶，保温1.5～2小时，抽滤，保存抽滤母液；滤饼烘干，即得目标产物3‑异丁基戊二酸单酰胺。本发明操作简单，有效提高氨解收率，套用氨解母液前收率一般为70％～85％，套用后收率可达99.0～102.0％，有效扩大产能，降低工业化生产的成本。

Description

一种Pregabalin中间体母液及废水套用的方法

技术领域

本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用的方法，属于医药化工领域。

发明背景

普瑞巴林，英文名Pregabalin，别名：C1-1008，异丁加巴，商品名称：乐瑞卡，简称PGB，2003年8月由辉瑞(Pfizer)公司在美国提出注册申请。其分子式：C₈H₁₇NO₂，分子量：159.23，熔点(℃)：184～186，CA的物质索引号：[148553-50-8]，中文化学名为：(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，英文化学名为：(S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanioc acid。其结构式如下：

普瑞巴林是一种与抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyic acid，GABA)的结构类似物。其作用机制是，作为配体可与中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基相结合，通过调节钙通道使得Ca²⁺在神经末梢处的内流减少，从而使一些神经递质(谷氨酸、去甲肾上腺、5-羟色胺、多巴胺及P物质)的释放减少。在血液中不与血浆蛋白结合，也无肝代谢，通过肾脏排泄，起效快，副作用小且时间短，多数病人可以耐受。普瑞巴林通过这些活性和效应可起到抗惊厥、抗焦虑和止痛作用。

本发明采用化学合成法，使用手性拆分剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到普瑞巴林。以3-异丁基戊二酸为原料，用乙酸酐脱水环化生成3-异丁基戊二酸酐，3-异丁基戊二酸酐在氨水中氨解，生成3-氨甲基-5-甲基己酸，用S-扁桃酸手性拆分得到目标化合物(S)-(+)-氨甲基-5-甲基己酸，即普瑞巴林。合成路线如下：

普瑞巴林的工业化生产中，氨解工序收率一般为70％～85％，部分物料残留于母液中，单独对母液进行回收会造成原料、能耗和人工上的浪费；回收溶剂后，物料残存在高沸物中，危险固废处理困难，运输过程存在较大的安全风险，对环境有一定污染。氨解工序产生的高浓度废水量比较大，含氨盐较多，处理压力大。

发明内容

本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水直接套用，通过套用回收后的废水，可有效减少废水排放，减少反应中酸的使用量，套用母液制备的3-异丁基戊二酸单酰胺，纯度≥99.5％，收率可达99.0～102.0％。

本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用的制备方法，包括以下步骤：

1)将3-异丁基戊二酸酐滴加至质量分数为25％～28％的浓氨水中，保温反应；

2)向体系加入回收废水后再将酸缓慢滴加至体系中，调节pH至2.0～3.0；

3)将母液加至体系中，使用有机溶剂萃取分层后有机层减压蒸馏；

4)在2～3小时内降温至5～15℃析晶，保温1.5～2小时，抽滤，保存抽滤母液。滤饼烘干，即得目标产物3-异丁基戊二酸单酰胺。

本发明涉及的反应路线如下：

步骤1)中3-异丁基戊二酸酐与浓氨水的当量摩尔比为：1:1.5～1:2.5。

步骤1)中的滴加3-异丁基戊二酸酐的温度为-10～12℃。

步骤1)中保温反应温度为30～40℃，保温时间为1～2h。

步骤2)中的回收废水是由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ过程中产生的，是该反应发生后使用有机溶剂萃取分层后的水相经过减压蒸馏得到。

步骤2)中加入废水的质量与3-异丁基戊二酸酐质量比为1:1～2.5:1。

步骤2)中使用的酸选自：盐酸、硫酸，滴加酸的温度为20～40℃。

步骤3)中的母液为由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ反应后，有机溶剂提取物料后，减压蒸馏后降温析晶过滤后得到的滤液。

步骤3)中有机溶剂选自：甲苯、氯仿、二甲苯。

步骤3)中加入母液体积与3-异丁基戊二酸酐质量比为5:1～2:1。

步骤3)中减压蒸馏的溶剂蒸出体积量为母液加入体积量的1/3～1/2。

本发明操作简单，有效提高氨解收率，套用氨解母液前收率一般为70％～85％，套用后收率可达99.0～102.0％，有效扩大产能，降低工业化生产的成本；氨解工序工业产生的废水量为2000L/批，属于高浓度废水，直接减压浓缩脱盐处理，回收率可达80％以上，回收后废水属于低浓度废水，pH为2.0～3.0，直接套用本工序，酸的使用量减少30％～50％；同时，本发明操作安全，对设备和仪器无特殊要求。

具体实施方式

下面结合实例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。参考实例：氨解母液及回收废水的制备：

甲苯母液及回收废水的制备：在-10～12℃，将500g 3-异丁基戊二酸酐滴加至360g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加水500g，在20～40℃滴加质量分数为35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入1000ml甲苯提取物料后，水层再用500ml甲苯提取，料层合并。水层减压蒸馏至干，得到废水约400mL，待用。料层减压蒸馏出甲苯约600ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，得到母液约800ml。

氯仿母液及回收废水的制备：在-10～12℃，将500g 3-异丁基戊二酸酐滴加至360g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加水500g，在20～40℃滴加质量分数为35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入1000ml氯仿提取物料后，水层再用500ml氯仿提取，料层合并。水层减压蒸馏至干，得到废水约400mL，待用。料层减压蒸馏出氯仿约600ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，得到母液约820ml。

二甲苯母液及回收废水的制备：在-10～12℃，将500g 3-异丁基戊二酸酐滴加至360g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加水500g，在20～40℃滴加质量分数为35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入1000ml二甲苯提取物料后，水层再用500ml二甲苯提取，料层合并。水层减压蒸馏至干，得到废水约400mL，待用。料层减压蒸馏出二甲苯约600ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，得到母液约800ml。

实例1：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入100ml甲苯母液提取物料后，水层再用50ml甲苯母液提取，料层合并。减压蒸馏出甲苯约60ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重54.7g，收率99.6％，纯度99.5％。

实例2：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入120ml甲苯母液提取物料后，水层再用90ml甲苯母液提取，料层合并。减压蒸馏出甲苯约80ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重55.0g，收率100.0％，纯度99.6％。

实例3：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1～2h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入150ml甲苯母液提取物料后，水层再用120ml甲苯母液提取，料层合并。减压蒸馏出甲苯约110ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重55.7g，收率101.3％，纯度99.6％。

实例4：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入100ml氯仿母液提取物料后，水层再用50ml氯仿母液提取，料层合并。减压蒸馏出氯仿约60ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重54.8g，收率99.6％，纯度99.6％。

实例5：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入120ml氯仿母液提取物料后，水层再用90ml氯仿母液提取物料，料层合并。减压蒸馏出氯仿约80ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重55.2g，收率100.4％，纯度99.6％。

实例6：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入150ml氯仿母液提取物料后，水层再用120ml氯仿母液提取物料，料层合并。减压蒸馏出氯仿约110ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重55.7g，收率101.3％，纯度99.7％。

实例7：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入100ml二甲苯母液提取物料后，水层再用50ml二甲苯母液提取物料，料层合并。减压蒸馏出二甲苯约60ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重54.7g，收率99.5％，纯度99.7％。

实例8：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入120ml二甲苯母液提取物料后，水层再用90ml二甲苯母液提取物料，料层合并。减压蒸馏出二甲苯约80ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重55.4g，收率100.7％，纯度99.7％。

实例9：

在-10～12℃，将50g 3-异丁基戊二酸酐滴加至36g质量分数为25％～28％的浓氨水中，升温至30～40℃，保温1.5h。加回收后废水50g，在20～40℃滴加35％浓度的硫酸溶液，调节pH＝2.0～3.0，搅拌10min，复测pH＝2.0～3.0。加入150ml二甲苯母液提取物料后，水层再用120ml二甲苯母液提取物料，料层合并。减压蒸馏出二甲苯约110ml。降温至5～15℃，保温1.5～2h，抽滤，滤饼烘干，净重56.1g，收率102.0％，纯度99.8％。

Claims

1.一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用的制备方法，包括以下步骤：

4)在2～3小时内降温至5～15℃析晶，保温1.5～2小时，抽滤，保存抽滤母液；

滤饼烘干，即得目标产物3-异丁基戊二酸单酰胺，反应式如下：

步骤2)中的回收废水是由化合物Ⅱ即3-异丁基戊二酸酐制备化合物Ⅲ即3-异丁基戊二酸单酰胺过程中产生的，是该反应发生后使用有机溶剂萃取分层后的水相经过减压蒸馏得到；加入废水的质量与3-异丁基戊二酸酐质量比为1:1～2.5:1；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于上述方法步骤1)中滴加3-异丁基戊二酸酐的温度为-10～12℃；保温反应温度为30～40℃，保温时间为1～2h；3-异丁基戊二酸酐与浓氨水的当量摩尔比为：1:1.5～1:2.5。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中使用的酸选自：盐酸、硫酸，滴加酸的温度为20～40℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中使用的有机溶剂选自：甲苯、氯仿、二甲苯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中加入母液体积与3-异丁基戊二酸酐质量比为5:1～2:1；减压蒸馏的溶剂蒸出体积量为母液加入体积量的1/3～1/2。