CN105061278A - 一种亚胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及提供了一种下式(III)所示亚胺化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和活化剂存在下，下式(I)化合物、下式(II)化合物和硝酸铈铵发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。该方法通过合适底物的选择，以及催化剂、有机配体、活化剂和有机溶剂的协同增效作用，从而有效地增大了产物的产率，获得了极为优异的技术效果，表现出了广泛的工业应用前景和生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮化合物的合成方法，更特别地涉及一种亚胺类化合物的合成方法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学中，亚胺类化合物是肟的类似物，其N＝键而具有很强的化学反应活性，在有机合成尤其是医药中间体领域具有广阔的应用前景。
目前，现有技术中已经开发了几种制备亚胺化合物的制备方法，作为例举如下所示：
StephanieCoatic等(“TheuseofN-sulfenyliminesintheb-lactamsynthonmethod:Staudingerreaction,oxidationofthecycloadductsandringopeningofb-lactams”,Tetrahedron,2007,63,3205-3216)报道了一种N-硫基亚胺的制备方法，其反应式如下：
JeffreyC.Foster等(“S-Aroylthiooximes:AFacileRoutetoHydrogenSulfideReleasingCompoundswithStructure-DependentReleaseKinetics”,OrganicLetters,2014,16,1558-1561)报道了一种N-硫基亚胺的制备方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了多种亚胺类化合物的合成方法。然而，这些方法远远不能满足合成化学、材料领域的广泛需求，并且这些方法还存在着反应收率不够高、反应工艺复杂、工艺冗长等弊端。
针对这些问题，本发明人通过对大量文献的调研和实验研究，旨在提供一种亚胺化合物的合成方法，其通过催化剂、配体、助剂和有机溶剂的综合选择与协调作用，获得了高收率的效果，表现出极其广泛的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求一种亚胺类化合物的全新合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示亚胺化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和活化剂存在下，下式(I)化合物、下式(II)化合物和硝酸铈铵发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物，选自Cu(OAc)2(乙酸铜)、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、Cu(TFA)2(三氟乙酸铜)、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、Cu(acac)2(乙酰丙酮铜)中的任意一种，最优选为Cu(acac)2。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为如下L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
其中，“Cy”为环己基，“Me”为甲基。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为苯磺酸、对硝基苯磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为对硝基苯磺酸。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为3:1的甲苯与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
本发明人发现，当使用双组分有机溶剂时，能够取得比单一组分更好的产物产率，这是出人意料的。
其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，可根据反应的需要进行合适的选择，这是本领域技术人员所具有的常规能力和技术知识。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与硝酸铈铵的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.2-0.4，例如可为1:0.2、1:0.3或1:0.4。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90℃，例如可为60℃、70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系过滤，将滤液pH值调节为6-7，然后加入饱和食盐水溶液，充分洗涤振荡，在加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种亚胺类化合物的合成方法，该方法通过合适底物的选择，以及催化剂、有机配体、活化剂和有机溶剂的协同增效作用，从而有效地增大了产物的产率，获得了极为优异的技术效果，表现出了广泛的工业应用前景和生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为3:1的甲苯与PEG-200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、100mmol上式(II)化合物、200mmol硝酸铈铵、4mmol催化剂Cu(acac)2、10mmol有机配体L1和20mmol活化剂对硝基苯磺酸，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，将反应体系过滤，将滤液pH值调节为6-7，然后加入饱和食盐水溶液，充分洗涤振荡，在加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，从而得到上式(III)化合物，产率为96.8％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.38(s,1H),7.57(m,4H),7.44(m,4H),7.25(m,1H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为3:1的甲苯与PEG-200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、250mmol硝酸铈铵、6mmol催化剂Cu(acac)2、12mmol有机配体L1和30mmol活化剂对硝基苯磺酸，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应7小时。
反应结束后，将反应体系过滤，将滤液pH值调节为6-7，然后加入饱和食盐水溶液，充分洗涤振荡，在加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，从而得到上式(III)化合物，产率为96.6％。
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实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为3:1的甲苯与PEG-200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、300mmol硝酸铈铵、8mmol催化剂Cu(acac)2、15mmol有机配体L1和40mmol活化剂对硝基苯磺酸，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应结束后，将反应体系过滤，将滤液pH值调节为6-7，然后加入饱和食盐水溶液，充分洗涤振荡，在加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，从而得到上式(III)化合物，产率为96.9％。
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实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为3:1的甲苯与PEG-200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、270mmol硝酸铈铵、5mmol催化剂Cu(acac)2、14mmol有机配体L1和25mmol活化剂对硝基苯磺酸，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应结束后，将反应体系过滤，将滤液pH值调节为6-7，然后加入饱和食盐水溶液，充分洗涤振荡，在加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，从而得到上式(III)化合物，产率为96.5％。
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实施例5-36
实施例5-8：除将催化剂替换为Cu(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除催化剂替换为氯化铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂替换为溴化铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为碘化铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为氯化亚铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例21-24。
实施例25-28：除将催化剂替换为碘化亚铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
实施例29-32：除将催化剂替换为Cu(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例29-32。
实施例33-36：除将催化剂替换为Cu(OTf)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例33-36。
结果见下表1。
表1
由此可见，Cu(acac)2具有最好的催化效果物，其它铜化合物均导致产率有明显甚至是显著的降低。
实施例37-48
实施例37-40：除将其中的有机配体替换为L2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例37-40。
实施例41-44：除将其中的有机配体替换为L3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例41-44。
实施例45-48：除将其中的有机配体予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例45-48。
结果见下表2。
表2
“--”表示不存在。
由此可见，有机配体的存在可以显著提高产物产率，而在配体L1-L3中，L1具有最好的效果。
实施例49-60
实施例49-52：除将其中的活化剂替换为苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例49-52。
实施例53-56：除将其中的活化剂替换为对甲苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例53-56。
实施例57-60：除将其中的活化剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例57-60。
结果见下表3。
表3
“--”表示不存在。
由此可见，当使用对硝基苯磺酸作为活化剂时，能够显著提高产物产率，而苯磺酸或对甲苯磺酸的产率相对于对硝基苯磺酸则有明显的降低。也可以看出，当不使用任何活化剂时，其产率反而要高于使用对甲苯磺酸时的产率，这证明对甲苯磺酸不但没有起到协同促进效果，反而起到了负面影响。
实施例61-68
实施例61-64：除将其中的有机溶剂替换为单一溶剂甲苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例61-64。
实施例65-68：除将其中的有机溶剂替换为单一溶剂PEG-200外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例65-68。
结果见下表4。
表4
由此可见，当使用单一有机溶剂时，产率有一定的降低，尤其是单独使用PEG-200时，产率有明显的降低。但当使用甲苯与PEG-200的复合有机溶剂时，则取得了本发明的优异产率，这是令人意想不到的。
综合上述，本发明提出了一种亚胺类化合物的合成方法，该方法通过合适底物的选择，以及催化剂、有机配体、活化剂和有机溶剂的协同增效作用，从而有效地增大了产物的产率，获得了极为优异的技术效果，表现出了广泛的工业应用前景和生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示亚胺化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和活化剂存在下，下式(I)化合物、下式(II)化合物和硝酸铈铵发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为有机铜化合物，选自Cu(OAc)2(乙酸铜)、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、Cu(TFA)2(三氟乙酸铜)、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、Cu(acac)2(乙酰丙酮铜)中的任意一种，最优选为Cu(acac)2。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为如下L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂为苯磺酸、对硝基苯磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为对硝基苯磺酸。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与硝酸铈铵的摩尔比为1:2-3。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.15。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.2-0.4。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-90℃；反应时间为4-8小时。
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Non-Patent Citations (4)
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|---|
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Also Published As
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