CN105367465B - 一种医药中间体羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、活化剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，得到所述式(III)化合物，其中，每个R1各自独立地为C1‑C6烷基；R2为C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素或硝基；X为卤素。综上所述，本发明提供了一种羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，该方法采用了新型的复合反应体系，通过催化剂、有机配体、活化剂和碱以及有机溶剂的综合选择，从而可以高产率得到目的产物，且反应工艺温和，满足了化工、医药等领域的需求，市场前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫醚化合物的合成方法，尤其是涉及一种可用做医药中间体的羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，属于有机化学尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学尤其是药物化学领域中，硫醚是一种非常重要的含硫化合物，由于其潜在的生物活性而在有机合成、药物合成等领域而备受关注。其中，羰基取代硫醚是杂环化合物的合成中所常用的中间体，其大量应用在医药化合物中，因而开发羰基取代硫醚化合物的新型合成方法是广大研究人员一直以来的研究兴趣所在。
近年来，现有技术中已经报道了一些羰基取代硫醚类化合物的合成工艺，例如：
Brindaban C.Ranu等(“Ionic Liquid as Catalyst and Reaction Medium:ASimple,Convenient and Green Procedure for the Synthesis of Thioethers,Thioesters and Dithianes using an Inexpensive Ionic Liquid,[pmIm]Br”,Adv.Synth.Catal.,2005,347,1811-1818)报道了一种由烷基卤类化合物和硫醇类化合物反应以制备硫醚的方法，其反应式如下：
R-X+R1SH→RSR1
Marjan Jereb等(“Titanium(IV)-Catalyzed Enantioselective Sulfenylationofβ-Ketoesters”,Organic Letters,2005,7,4041-4043)报道了一种钛络合物催化的β-酮酯的硫基化反应方法，其反应式如下：
Wang Wei等(“Direct,organocatalytic a-sulfenylation of aldehydes andketones”,Tetrahedron Letters,2004,45,8229-8231)报道了一种醛或酮类化合物的直接硫基化反应方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了多种硫醚化合物的合成方法，然而，这些方法仍然不能满足化工、医药合成领域的普遍需求，仍存在反应收率较低、反应工艺有待优化等诸多缺陷。
基于这些问题的考量，本发明人通过大量的实验探究，进而提出了一种可用做医药中间体的羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，该方法采用了高效的催化体系，通过对多种试剂种类的筛选促进了反应的顺利进行，并且反应条件温和，具有广泛的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻找羰基取代芳基硫醚化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、活化剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，得到所述式(III)化合物，
其中，每个R1各自独立地为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有含义的C1-C6烷基与O原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，X最优选为Br。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物与有机镍化合物的混合物，其中有机铜化合物与有机镍化合物的摩尔比为2:0.5-1，例如可为2:0.5、2:0.7、2:0.9或2:1。
其中，所述有机铜化合物为Cu(TFA)2(三氟乙酸铜)、Cu(acac)2(乙酰丙酮铜)、[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈铜)、Cu(PPh3)Br(三苯基膦溴化亚铜)或Cu(PPh3)2NO3(双(三苯基膦)硝酸亚铜)中的任意一种，最优选为Cu(PPh3)2NO3。
其中所述有机镍化合物为双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)、乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)或四羰基镍中的任意一种，最优选为Ni(acac)2。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为对甲氧苯基氧化碲。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、二乙醇胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或二异丙基氨基锂(LDA)中的任意一种，最优选为碳酸铯。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为氯苯与DMSO(二甲基亚砜)的混合物，其中氯苯与DMSO的体积比为1:2。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.16，即所述式(II)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机铜化合物与有机镍化合物的总摩尔用量的比为1:0.1-0.16，例如可为1:0.1、1:0.13或1:0.16。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:1.5或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90℃，例如可为60℃、70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5-10％的盐酸水溶液，充分振荡，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，经减压蒸馏，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚冲洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，该方法采用了新型的复合反应体系，通过催化剂、有机配体、活化剂和碱以及有机溶剂的综合选择，从而可以高产率得到目的产物，且反应工艺温和，满足了化工、医药等领域的需求，市场前景广阔。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(体积比为1:2的氯苯与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为8mmol Cu(PPh3)2NO3与2mmol Ni(acac)2的混合物)、5mmol有机配体L1、10mmol活化剂对甲氧苯基氧化碲和200mmol碱碳酸铯，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5％的盐酸水溶液，充分振荡，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，经减压蒸馏，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ17.22(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),2.34(s,6H),2.29(s,3H)。
实施例2
室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(体积比为1:2的氯苯与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂(为8mmol Cu(PPh3)2NO3与4mmol Ni(acac)2的混合物)、8mmol有机配体L1、15mmol活化剂对甲氧苯基氧化碲和250mmol碱碳酸铯，然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为7％的盐酸水溶液，充分振荡，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，经减压蒸馏，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ17.42(s,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝9.1Hz,2H),2.31(s,6H)。
实施例3
室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(体积比为1:2的氯苯与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、16mmol催化剂(为12mmol Cu(PPh3)2NO3与4mmol Ni(acac)2的混合物)、10mmol有机配体L1、20mmol活化剂对甲氧苯基氧化碲和300mmol碱碳酸铯，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌反应5小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10％的盐酸水溶液，充分振荡，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，经减压蒸馏，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ17.34(s,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(m,1H),6.64(m,1H),6.61(m,1H),3.78(s,3H),2.35(s,6H)。
实施例4
室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(体积比为1:2的氯苯与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、160mmol上式(II)化合物、14mmol催化剂(为10mmol Cu(PPh3)2NO3与4mmol Ni(acac)2的混合物)、6mmol有机配体L1、18mmol活化剂对甲氧苯基氧化碲和220mmol碱碳酸铯，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应7小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5％的盐酸水溶液，充分振荡，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，经减压蒸馏，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ17.44(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),2.71(s,4H),1.13(t,J＝7.8Hz,6H)。
实施例5-36：催化剂组分的影响
实施例5-8：除将催化剂中的Cu(PPh3)2NO3替换为Cu(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的Cu(PPh3)2NO3替换为Cu(acac)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的Cu(PPh3)2NO3替换为[(CH3CN)4Cu]PF6外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂中的Cu(PPh3)2NO3替换为Cu(PPh3)Br外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂中的Ni(acac)2替换为Ni(COD)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例21-24。
实施例25-28：除将催化剂中的Ni(acac)2替换为四羰基镍外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例25-28。
实施例29-32：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分Cu(PPh3)2NO3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例29-32。
实施例33-36：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分Ni(acac)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例33-36。
结果见下表1。
表1
“--”表示不存在。
由此可见，分别在有机铜化合物和有机镍化合物中，Cu(PPh3)2NO3和Ni(acac)2具有最好的催化效果，其它铜化合物或镍化合物均导致产率有明显降低(即便是与Cu(PPh3)2NO3非常类似的Cu(PPh3)Br也是如此)。此外，当单独使用任何一种单一组分时，产率降低更为明显，尤其是单独使用Ni(acac)2时，产率急剧降低。这证明Cu(PPh3)2NO3和Ni(acac)2能够取得意想不到的协同催化效果。
实施例37-48：有机配体的影响
实施例37-40：除将有机配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例37-40。
实施例41-44：除将有机配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例41-44。
实施例45-48：除将有机配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例45-48。
结果见下表2。
表2
由此可见，在有机配体中，L1的效果最好，以及当不使用有机配体时，产率有大幅度降低。
实施例49-52：活化剂的影响
除将活化剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例49-52，发现其产率产物为88.4-89.8％。
由此可见，活化剂的存在，能够显著的提高产率，起到了活化、促进作用。
实施例53-60：碱的影响
除使用如下的不同碱外，其它操作均不变，从而对应不同的实施例而进行了实施例53-60，所使用碱、对应实施例和产物产率见下表3。
表3
由此可见，在所有的碱中，碳酸铯具有最好的效果，即便是跟其非常类似的碳酸钠，产率也降低为87.9％。
实施例61-68：有机溶剂组分的影响
实施例61-64：除将有机溶剂替换为单一溶剂氯苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例61-64。
实施例65-68：除将有机溶剂替换为单一溶剂DMSO外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例得到实施例65-68。
结果见下表4。
表4
由此可见，当使用氯苯与DMSO的复合有机溶剂体系时，能够使得产率进一步得到提高，具有最好的溶剂效应。
综上所述，本发明提供了一种羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，该方法采用了新型的复合反应体系，通过催化剂、有机配体、活化剂和碱以及有机溶剂的综合选择，从而可以高产率得到目的产物，且反应工艺温和，满足了化工、医药等领域的需求，市场前景广阔。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、活化剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，得到所述式(III)化合物，
其中，每个R1各自独立地为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素；
所述催化剂为有机铜化合物与有机镍化合物的混合物，其中有机铜化合物与有机镍化合物的摩尔比为2:0.5-1；
其中，所述有机铜化合物为双(三苯基膦)硝酸亚铜；所述有机镍化合物为乙酰丙酮镍；
所述有机配体为下式L1
所述活化剂为对甲氧苯基氧化碲；
所述碱为碳酸铯；
所述有机溶剂为氯苯与二甲基亚砜的混合物，其中氯苯与二甲基亚砜的体积比为1:2。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.16。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.05-0.1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3。
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