CN105056240B - pH响应性一体双能纳米载体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种共递送药物和基因的纳米载体及其制备方法和用途;具体涉及一种pH响应性一体双能的同时荷载药物和基因药物的共递送纳米载体PA/siRNA/外壳材料,外壳材料为蛋白或天然多糖;本递药系统由聚合物前药载体PA、siRNA和外壳材料,通过成分之间静电吸附和疏水作用力自组装而成;PA具有pH响应断裂能力,PA/siRNA/外壳材料经吞噬作用进入细胞后,可在内涵体酸性条件下释放出agmatine和SAMDC siRNA,SAMDC siRNA可下调SAMDC mRNA,降低SAMDC蛋白的表达;而agmatine通过抑制ODC途径发挥其抑制多胺合成的功能,使多胺水平显著降低,从而抑制肿瘤增殖。
Description
技术领域
本发明涉及一种pH响应性一体双能药物和基因的共递送纳米载体,具体涉及一种同时荷载化疗药物和基因药物的共输送分级靶向递药系统,本发明共递药系统能够在肿瘤酸性环境下释放药物的同时释放出siRNA,二者协同调节肿瘤细胞内多胺水平,达到协同治疗肿瘤的目的,属于药物制剂技术领域。
背景技术
天然多胺(polyamines)如精胺(spermine)、精脒(spermidine),以及它们的二胺前体腐胺(putrescine),是真核细胞生长的必要物质。研究发现,肿瘤细胞的快速生长高度依赖细胞内的多胺水平,致癌环境和遗传因素在诱发细胞恶性生长的同时,也伴随有多胺代谢的异常以致多胺在细胞中大量堆积。多胺的合成涉及两种关键蛋白,分别是鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase,ODC)和S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(S-adenosylmethioninedecarboxylase,SAMD),如图1所示。使用基因沉默技术来抑制ODC或SAMD的合成或者使用ODC抑制剂处理肿瘤细胞均可观察到肿瘤细胞生长受到抑制,相应的胞内精胺、精脒的含量也显著降低。因此,干扰多胺代谢来耗竭胞内多胺可以作为肿瘤治疗和药物设计的新策略。
胍丁胺(agmatine)是精氨酸脱羧后的产物,它能诱导抗体酶的产生,后者能抑制ODC的表达以及外源性多胺向细胞内的转运。有研究表明,胍丁胺对肝癌细胞增殖的抑制程度呈计量依赖性,对经胍丁胺处理过细胞的胞内多胺水平检测发现精胺、精脒、腐胺的水平都有大幅地下降,而使用多胺与胍丁胺共同处理细胞,可以逆转这种抑制增殖的效应。所以胍丁胺可以通过降低胞内多胺水平来达到抗肿瘤的目的。
通过迈克尔加成反应把胍丁胺与2,2-双(丙烯酰氨基)乙酸聚合成高分子,发现具有很好的基因转染效率。另有研究者将胍丁胺嫁接到葡聚糖上,结果显示基因转染效率随着胍丁胺接枝率的增加而增高,一方面可能是由于接枝率增高会增加载体的电荷密度,增强了对核酸的保护;另一方面可能是载体上有更多的胍基与细胞膜作用,使得复合物更容易被细胞摄取。但是,上述基于胍丁胺的研究仅限于作为基因载体,并未考察 胍丁胺本身的释放和用于调节多胺代谢的药理作用,况且所采用的C-N单键本身也无法实现载体在体内的降解。所以有必要将胍丁胺以肿瘤细胞微环境敏感键的形式合成阳离子聚合物用于药物和基因的共递送。
发明内容
目的:为了克服现有技术中存在的不足,本发明提供一种共递送药物和基因的纳米载体,该递药系统是可用于协同治疗肿瘤的化疗药物和基因共递送纳米给药系统,涉及一种自组装形成共载药物和基因的纳米共递送系统,本发明的自组装纳米递送系统能够将化疗药物和基因同时递送到靶细胞内,在靶细胞内酸性环境下释放药物的同时将siRNA释放出来;本递送系统中化疗药物和基因能协同调节细胞内多胺水平来抑制肿瘤增殖。
技术方案:为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:
一种共递送纳米载体,由聚合物前药载体PA与siRNA形成复合物,然后再自组装形成共递送纳米载体PA/siRNA/外壳材料,其中外壳材料为蛋白或天然多糖;
其中,聚合物前药载体PA的化学结构式如下:其中,n为正整数,
上述的共递送纳米载体,制备方法包括以下步骤:将siRNA溶液在涡旋下加入到等体积的PA溶液中,涡旋30s,室温静置5min;然后取与siRNA溶液等体积的负电性的外壳材料溶液在涡旋下加入,涡旋30s,室温静置5min,即得一体双能纳米传递系统共递送纳米载体PA/siRNA/外壳材料。
作为优选方案,所述的共递送纳米载体,其特征在于:所述siRNA为SAMDC siRNA;和/或,所述外壳材料溶液为人血清白蛋白HSA,牛血清白蛋白BSA或者透明质酸HA溶解于纯水中形成的水溶液。
所述共递送纳米载体的粒径范围为100nm-300nm,电位为-15mV-+5mV。可适用于静脉注射给药。
上述的共递送纳米载体在制备用于治疗癌症(特别是肝癌和乳腺癌等)药物中的用途。
本发明还提供了一种聚合物前药载体PA,聚合物前药载体为聚乙烯苯甲醛与胍丁胺agmatine以席夫碱键相连,其化学结构式如下:
其中,n为正整数。
所述聚合物前药载体PA的合成方法如下:
所述的聚合物前药载体的制备方法,具体包括以下步骤:
1)对乙烯苯甲醛的合成:对二苯甲醛,甲基三苯基溴化膦和碳酸钾以一定比例摩尔比投料,溶解于四氢呋喃中,氮气保护下反应10-24h,过硅胶柱得到对乙烯苯甲醛粗品;
2)取适量对乙烯苯甲醛,无水DMSO溶解,加入AIBN,氮气保护下65℃搅拌反应7-24h,甲醇沉淀,离心除去上清液,三氯甲烷溶解,再用甲醇沉淀,离心后弃去上清液,如此反复三次,将最后的沉淀真空干燥,得到乙烯苯甲醛;
3)取适量胍丁胺硫酸盐,用DMSO溶解,加入适量三乙胺,室温下搅拌反应4-12h,取适量聚乙烯苯甲醛,用DMSO溶解;聚乙烯苯甲醛的DMSO溶液逐滴加入胍丁胺硫酸盐的DMSO溶液中,室温下搅拌反应1-12h,然后用分子量截留值5000的透析袋透析,DMSO透析,乙醚沉淀,真空干燥得聚合物前药载体PA。
所述的聚合物前药载体PA,聚合度为200-360,胍丁胺的接枝率为100%。
有益效果:本发明以聚合物前药载体PA,与负电性siRNA混合,该混合物带正电荷,再通过静电作用与负电性的外壳材料结合形成共递送药物和基因的纳米载体。负电性的外层包衣,实现pH敏感(席夫碱键)和循环系统中稳定(荷负电)等多功能,降低血液循环时与血浆蛋白的作用,降低毒副作用。被细胞摄取后,在溶酶体中可酸敏感与内核脱离,PA的席夫碱键可在酸性条件下断裂,实现agmatine的释放的同时可促进siRNA的释放。
共载药物与基因的纳米载体,由于本身粒径范围为100-300nm,可适用于静脉注射给药。
采用PA/siRNA/外壳材料的传递系统,载体生物相容性良好,可降解,安全无毒。
外层负电性聚合物使得纳米载体在血液循环过程中内核正电荷被屏蔽,因此减少与血浆蛋白的作用,降低纳米载体被网状内皮系统识别和清除的可能。纳米载体被靶细胞摄取后,在胞内可释放siRNA,两种治疗途径协同调节细胞内多胺水平,在肿瘤治疗效果上有较大提高。
附图说明
图1是本发明按照实施例2制备的聚合物前药载体PA的氢谱图。
图2是本发明按照实施例3的自组装纳米粒的表征:(a)PA、siRNA和BSA自组装成纳米粒的示意图;(b)PA、siRNA和BSA自组装成纳米粒在可见光与镭射光下的特征;(c)PA、siRNA和BSA自组装成纳米粒的粒径变化图。
图3是本发明按照实施例4的自组装纳米粒的pH响应性表征:(a)PA与siRNA 以不同质量比制备的复合物凝胶电泳图,(b)PA/siRNA/BSA纳米系统在不同pH条件下的Agm释放图,(c)PA与siRNA以不同质量比制备的复合物经不同pH条件处理后的凝胶电泳图。
图4是本发明按照实施例5的对HepG2细胞的western blot,细胞周期的检测。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明是通过以下的技术方案实现的,具体步骤如下:
聚合物前药载体PA的合成方案具体如下:将对二苯甲醛转化成对乙烯苯甲醛St-CHO,对乙烯苯甲醛经聚合反应生成聚乙烯苯甲醛p-St-CHO。在三乙胺的介导之下,p-St-CHO与Agm通过席夫碱键连接在一起,生成PA,经过透析,沉淀,真空干燥,得到纯品备用。
自组装纳米共递送系统均是新鲜制备,制备方案具体如下:将siRNA溶液在涡旋下加入到等体积的PA溶液中,涡旋30s,室温静置5min。然后取等体积的外壳材料溶液在涡旋下加入,涡旋30s,室温静置5min,即得自组装纳米共递送系统PA/siRNA/外壳材料。
上述制备方法所制备的自组装共递送纳米载体,所述共递送纳米载体的粒径范围为100nm-300nm。
上述共递送药物和基因的纳米载体在治疗癌症上的应用。
实施例1
对乙烯苯甲醛的合成:对二苯甲醛,甲基三苯基溴化膦和碳酸钾以一定比例摩尔比(1:1.1:1.5)投料,溶解于四氢呋喃中,氮气保护下反应24h,过硅胶柱得到对乙烯苯甲醛。取适量对乙烯苯甲醛,无水DMSO溶解,加入AIBN(质量浓度为0.5%-2%),氮气保护下65℃搅拌反应24h,甲醇沉淀,离心除去上清液,三氯甲烷溶解,再用甲醇沉淀,离心后弃去上清液,如此反复三次,将最后的沉淀真空干燥,得到产品。取适量胍丁胺硫酸盐,用DMSO溶解,加入适量三乙胺,室温下搅拌反应12h,取适量聚乙烯苯甲醛,用DMSO溶解;聚乙烯苯甲醛的DMSO溶液逐滴加入胍丁胺盐酸盐的DMSO溶液中,室温下搅拌反应12h,然后用分子量截留值5000的透析袋透析,DMSO透析,乙醚沉淀,真空干燥得聚合物前药载体PA。
实施例2
PA聚合物的结构鉴定。
PA聚合物通过氢核磁共振和紫外光谱来鉴定结构。图1,氢谱结果显示:PA的氢谱谱图上,化学位移值6.46-7.57ppm为p-St-CHO苯环上的氢的特征峰,化学位移值为2.75-3.12ppm是Agm上亚甲基的氢的特征峰,化学位移值为7.70-8.42ppm是p-St-CHO上醛基与Agm上胺基反应生成的席夫碱特征峰,上述特征峰均有显示,说明聚合物前药载体PA的合成成功。
实施例3
PA/siRNA/BSA自组装纳米共递送系统的制备。
制备方案具体如下:将siRNA溶液在涡旋下加入到等体积的PA溶液中,涡旋30s,室温静置5min。然后取等体积的BSA溶液在涡旋下加入,涡旋30s,室温静置5min,即得。
实施例4
自组装纳米粒的pH响应性研究
图3(a)纳米粒对siRNA压缩能力通过电泳表征。固定BSA与PA的质量比为6,将PA与siRNA以不同的质量比结合后,加入上样颜料,最后的体积为10μL。被加到2%琼脂糖凝胶中,GelRed染色,用TAE缓冲液作为电解质,110V下跑15min。
图3(c)是对纳米粒在不同pH条件下siRNA响应释放的表征。固定BSA与PA的质量比为6,将PA与siRNA以不同的质量比结合后,与不同pH的PBS等体积混合,加入上样颜料,最后的体积为20μL。被加到2%琼脂糖凝胶中,GelRed染色,用TAE缓冲液作为电解质,110V下跑15min。
图3(b)Agm的pH响应性释放实验。以PA/siRNA/BSA为200/1/1200的比例制备6mL纳米粒溶液,分别与不同pH的磷酸盐缓冲液等体积混合,在不同时间点取出0.5mL的溶液,12000g离心3min,取上清过滤,测定Agm含量。
实施例5
PA/siRNA/BSA中Agm药效的检测
图4(a)纳米粒溶液处理HepG2细胞48h后,胰酶消化离心,收集细胞。用适量的细胞裂解液(含100μg/mL PMSF)重悬细胞,冰上放置1h,充分裂解细胞。4℃,12000rpm离心10min,取上清,采用BCA法检测蛋白含量。蛋白样品按比例加入6×上样缓冲液,100℃加热5min使蛋白变性,取蛋白样品适量加入到上样孔中。电泳后湿法转膜,转完后将膜用1x丽春红染液染5min,5%BSA封闭1h。加一抗孵育,anti-ODC用3%BSA(1:1000),4℃过夜。二抗孵育:弃一抗,PBS-T洗膜3次,在室温下脱色 摇床上振摇,每次10min。将膜和1%BSAIgG/HRP(二抗)一起孵育,37℃振摇2h。室温下用PBS-T在脱色摇床上洗膜后加入发光显色液,室温作用1min,置凝胶成像仪中拍照。图4(a)显示,PA/siRNA/BSA很好地保持了Agm下调ODC的效果。
图4(b)纳米粒诱导细胞周期阻滞的研究按照细胞周期与凋亡检测试剂盒的操作来进行。HepG2细胞以每孔3×105细胞接种于6孔板中,过夜培养后,每孔分别加入含PA/siNC/BSA纳米粒、PA/siSAMDC/BSA纳米粒、Agm溶液等。为使上述各个处理组有可比性,固定Agm浓度为1mmol/mL,siRNA浓度是1μg/mL。培养48h后,PBS清洗2次,每孔加入不含EDTA的胰酶200μL,吸去后加入1mL PBS将细胞收集到EP管中,1000g、4℃离心5min。弃去上清液,每孔加入1mL预冷的70%乙醇,4℃固定12h。1000g离心3min,使用1mL预冷PBS清洗2次。1000g离心3min,每管样品加入500μL碘化吡啶染色液,缓慢并充分重悬细胞沉淀,37℃避光温浴30min,立刻使用流式细胞仪在激发波长488nm处检测红色荧光。采用流式软件进行细胞周期分析,如图4(b)示,PA/siRNA/BSA保持了Agm对G2/M期的阻滞效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出:对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种共递送纳米载体,由聚合物前药载体PA与siRNA形成复合物,然后再自组装形成共递送纳米载体PA/siRNA/外壳材料,其中外壳材料为人血清白蛋白HSA,牛血清白蛋白BSA或者透明质酸HA;
其中,聚合物前药载体PA的化学结构式如下:其中,n为正整数,
2.根据权利要求1所述的共递送纳米载体,制备方法包括以下步骤:将siRNA溶液在涡旋下加入到等体积的PA溶液中,涡旋30s,室温静置5min;然后取与siRNA溶液等体积的负电性的外壳材料溶液在涡旋下加入,涡旋30s,室温静置5min,即得共递送纳米载体PA/siRNA/外壳材料。
3.根据权利要求1所述的共递送纳米载体,其特征在于:所述siRNA为SAMDC siRNA。
4.根据权利要求1-3任一项所述的共递送纳米载体在制备用于治疗肝癌或乳腺癌药物中的用途。
5.一种聚合物前药载体PA,其特征在于:聚合物前药载体为聚乙烯苯甲醛与胍丁胺agmatine以席夫碱键相连,其化学结构式如下:
其中,n为正整数。
6.根据权利要求5所述的聚合物前药载体PA,其特征在于:所述聚合物前药载体PA的合成方法如下:
7.根据权利要求5或6所述的聚合物前药载体PA,其特征在于:所述聚合物前药载体PA的制备方法,具体包括以下步骤:
1)对乙烯苯甲醛的合成:对苯二 甲醛,甲基三苯基溴化膦和碳酸钾以一定比例摩尔比投料,溶解于四氢呋喃中,氮气保护下反应10-24h,过硅胶柱得到对乙烯苯甲醛粗品;
2)取适量对乙烯苯甲醛,无水DMSO溶解,加入AIBN,氮气保护下65℃搅拌反应7-24h,甲醇沉淀,离心除去上清液,三氯甲烷溶解,再用甲醇沉淀,离心后弃去上清液,如此反复三次,将最后的沉淀真空干燥,得到乙烯苯甲醛;
3)取适量胍丁胺硫酸盐,用DMSO溶解,加入适量三乙胺,室温下搅拌反应4-12h,取适量聚乙烯苯甲醛,用DMSO溶解;聚乙烯苯甲醛的DMSO溶液逐滴加入胍丁胺硫酸盐的DMSO溶液中,室温下搅拌反应1-12h,然后用分子量截留值5000的透析袋透析,DMSO透析,乙醚沉淀,真空干燥得聚合物前药载体PA。
8.根据权利要求5所述的聚合物前药载体PA,聚合度为200-360,胍丁胺的接枝率为100%。
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---|---|---|---|
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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