CN105037411B - 一种新型吡哆素衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型吡哆素衍生物及其制备方法，该吡哆素衍生物具有如通式III、IV、V所示的结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别为H或C1‑24的烃基中的一种，并且所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1‑苯基)乙基、1‑萘基、2‑萘基或卤素中的一种。与现有技术相比，本发明制备过程简单，反应条件温和，易于操作，重复性好。
Description
技术领域
本发明属于化学有机合成技术领域，涉及一种新型吡哆素衍生物及其制备方法。
背景技术
硅醚是醇的一类重要保护基，醇在三甲基硅氯在碱的作用下很容易转化为三甲基硅醚[J.F.Klebe,Wiley Interscience,1972,8,97-178]。另外，醇和六甲基二硅氮烷共热也能达到保护的目的，从而得到极性较小的衍生物[A.E.Pierce.S.,Organic Componds,1968,1,11]。甲基叔丁基硅的庞大位阻效应大大增加了硅基的稳定性，甚至在氢化物还原反应(如二异丁基铝烷)和铬(VI)氧化反应(铬酸-丙酮)这些条件下硅醚作为保护基团仍有效[E.J.Corey.；A,Venkate.,J.Am.Chem.Soc.,1961,83,756]。利用咪唑作为催化剂，醇和二甲基叔丁基氯在DMF做溶剂中缩合，得到的硅醚在水解条件下断裂很慢，但氟离子(在四氢呋喃中的四丁基氟化铵)却能把它消去[Huang,Chunhui and Gevorgyan,Vladimi.,J.Am.Chem.Soc.,2009,131(31),10844-10845]。吡哆素参与很多新陈代谢活动，如可以作为转氨酶的辅酶参与氨基酸的合成[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,1420.]。另外，在生物体外吡哆素衍生物可以催化α-酮酸转氨化生成相应的α-氨基酸[J.Ward andR.Wohlgemuth,Curr.Org.Chem.,2010,14,1914.]。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种新型吡哆素衍生物及其制备方法，该制备方法反应条件温和，易于操作，重复性好。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种新型吡哆素衍生物，该吡哆素衍生物具有如通式III、IV、V所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别为H或C1-24的烃基中的一种，并且所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。
一种新型吡哆素衍生物的制备方法，该方法具体包括以下步骤：
(1)按吡哆素化合物与碱按摩尔比为1：(1-10)一起加入到溶剂A中，在机械搅拌下，再按吡哆素化合物与有机硅试剂的摩尔比为1：(1-10)逐滴加入有机硅试剂，控制温度为-10～50℃，反应1-72h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入四氢呋喃与水的混合溶剂，抽滤得滤饼，滤饼经石油醚数次洗涤后得到纯品a，再将抽滤所得的母液经分液处理，得到有机层，将有机层旋干，并用乙酸乙酯洗去杂质，抽滤，并将滤饼用石油醚洗涤数次得到纯品b，将纯品a与纯品b合并减压抽干，即制得吡哆素衍生物III；
(3)将步骤(2)制得的吡哆素衍生物III加入到溶剂B中，搅拌至完全溶解，再按吡哆素衍生物III与氧化剂D的摩尔比为1：(1-10)，加入氧化剂D，控制温度为-10～100℃，反应1-72h，待反应结束后，依次用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，分液，取有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，后经过滤、旋干，制得白色固体；
(4)向步骤(3)制得的白色固体中加入乙酸乙酯，搅拌，抽滤得滤饼，滤饼经洗涤、减压抽干，即制得吡哆素衍生物IV；
(5)将步骤(4)制得的吡哆素衍生物IV加入到溶剂C中，搅拌至完全溶解，再分批次按吡哆素衍生物IV与氧化剂E的摩尔比为1：(1-10)加入氧化剂E，控制温度为-10～100℃，反应1-72h，待反应结束后，抽滤得滤饼，滤饼经真空干燥，即制得吡哆素衍生物V。
步骤(1)所述的吡哆素化合物具有如通式I所示的结构：
其中，R1、R2分别为H或C1-24烃基中的一种，并且所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。
步骤(1)所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环十二烷(DBU)、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种。
所述的碱优选三乙胺。
步骤(1)所述的有机硅试剂具有如通式II所示的结构：
其中，R3、R4、R5分别为H或C1-24的烃基中的一种，并且所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种，X包括Cl、Br、I、OTf或OMs中的一种。
所述的有机硅试剂优选叔丁基二苯基氯硅烷。
所述的溶剂A、溶剂B及溶剂C分别为水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
所述的溶剂A优选四氢呋喃，所述的溶剂B优选二氯甲烷，所述的溶剂C优选二氯甲烷与叔丁醇的混合溶剂。
所述的氧化剂D及氧化剂E分别为三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸、四醋酸铅、Swern氧化剂、二甲基亚砜、二氧化硒、戴斯-马丁氧化剂、二环己基碳化二亚胺(DCC试剂)、亚氯酸钠、铬酸、沙瑞特试剂(PCC试剂)、双氧水、氧化银或过酸中的一种或多种。
所述的氧化剂D优选戴斯-马丁氧化剂，所述的氧化剂E优选亚氯酸钠。
步骤(2)所述的四氢呋喃与水的混合溶剂中，四氢呋喃与水的体积比为1:1。
本发明新型吡哆素衍生物的制备过程可以简单地用下面的反应流程表示：
本发明首先由吡哆素化合物I与有机硅试剂II发生反应，制得吡哆素衍生物III，将吡哆素衍生物III与氧化剂反应得到相应的醛类吡哆素衍生IV，而醛类吡哆素衍生IV再与适当的氧化剂反应，即可制得含羧基的吡哆素衍生V。
本发明吡哆素及其衍生物是一类非常重要的、具有很好生物活性的化合物，但由于它含有多个活泼氢官能团，直接衍生化反应复杂，所以需要进行选择性保护。现有技术报道的选择性保护吡哆素，往往需要较长的反应步骤，引入的保护基如丙酮叉需要较剧烈的反应条件脱去，官能团兼容性会变差[Liu,L.；Breslow,R.Bioorg.Med.Chem.2004,12,3277-3287]。
本发明第一次发展了二硅保护的吡哆醇III、二硅保护的吡哆醛IV和二硅保护的吡哆酸V等化合物的合成方法。与现有技术相比，本发明具有以下突出特点和优点：
(1)本发明中发展合成的二硅保护的吡哆醇III、二硅保护的吡哆醛IV和二硅保护的吡哆酸V等化合物都是新化合物，为合成各种吡哆素衍生物提供了很好的中间体；
(2)吡哆醇III、吡哆醛IV和吡哆酸V等化合物中的硅基保护基具有一定的稳定性，有利于进一步的合成衍生化，又可以在温和的条件下如F-的存在下脱去，具有很好的官能团兼容性；
(3)吡哆醇III、吡哆醛IV和吡哆酸V等化合物中未保护的羟基、醛基和羧基都是非常有用的、常见的、易于衍生化的官能团，所以吡哆醇III、吡哆醛IV和吡哆酸V等是很好的吡哆素衍生物的合成中间体；
(4)本发明中用的原料都是廉价易得的，使得吡哆醇III、二硅保护的吡哆醛IV和二硅保护的吡哆酸V等化合物的原料成本低；
(5)本发明的化合物合成步骤非常短，一步反应就可以选择性地引入二硅保护基，得到吡哆醇III，二硅保护的吡哆醛IV是在吡哆醇III的基础上一步反应得到，二硅保护的吡哆酸V是在吡哆醛IV的基础上一步反应得到；
(6)本发明的反应条件非常温和，可以在0℃或室温下实现，对水和空气都不很敏感；
(7)本发明的反应操作非常方便，产物都可以通过过滤分离纯化，不需要柱层析分离，适合工业化操作；
(8)本发明的反应稳定，收率高，产物纯度高，反应易于放大，实验室里很容易就可做到几百克的规模。
正式由于上述突出的特点和优点，本发明具备较好的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：吡哆素衍生物III-1的合成
取2L干燥的反应瓶，分别向反应瓶中加入吡哆素化合物I-1(50g,243mmol)、四氢呋喃(600mL)和无水三乙胺(85.9mL,850.5mmol)，此时出现结块现象，将反应瓶置于冰浴中，在机械搅拌下，向反应瓶逐滴滴加叔丁基二苯基氯硅烷II-1(36.7g,267mmol)，滴加完毕后继续搅拌1.5h，再向反应瓶中逐滴滴加叔丁基二苯基氯硅烷II-1(36.7g,267mmol)，搅拌过夜。向反应瓶中加入四氢呋喃(500mL)和水(500mL)，有固体不溶物，抽滤得滤饼，用石油醚(200mL)洗涤得到纯品，母液分液得有机层，有机层旋干，用乙酸乙酯(200mL)洗去杂质，抽滤，滤饼用石油醚(200mL)洗涤得到白色固体，合并产品并减压抽干得到吡哆素衍生物III-1(105g，yield＝67％)。
White solid；m.p.196-198℃；IR(KBr)3301,3071,1471,1444,1385,1115cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,4H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.27(m,10H),7.16(t,J＝7.6Hz,4H),4.75-4.65(m,2H),4.61(s,2H),2.09(s,3H),0.97(s,9H),0.76(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.5,147.5,142.5,136.5,135.6,135.3,134.3,132.3,132.1,130.0,129.9,127.9,127.6,61.3,59.5,26.6,26.5,21.9,19.9,19.0.
实施例2：吡哆素衍生物IV-1的合成
取1L反应瓶，分别向反应瓶中加入吡哆素衍生物III-1(131.5g,203.9mmol)和无水二氯甲烷(300mL)，室温搅拌10min固体完全溶解，加入戴斯-马丁氧化剂(112.36g,265mmol)，反应液迅速变为黄绿色浑浊液，1h反应完毕，反应液用NaHCO3洗涤(200mL×2)，饱和NaCl溶液洗涤(150mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到白色固体。向该白色固体中加入乙酸乙酯(200mL)，搅拌，抽滤，该操作重复三次，最后得到的滤饼再在过滤漏斗中分别用乙酸乙酯(150mL)和石油醚(150mL)洗涤，减压抽干得到白色固体吡哆素衍生物IV-1(97g,yield＝74％)。
White solid；m.p.176-182℃；IR(KBr)3070,1695；1588,1572cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.57(s,1H),7.46-7.40(m,6H),7.36-7.29(m,10H),7.20-7.14(m,4H),4.57(s,2H),2.23(s,3H),0.91(s,9H),0.89(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.5,155.4,147.4,142.2,139.8,135.5,135.4,132.5,131.7,130.3,129.9,129.5,127.8,57.9,26.6,22.4,20.0,19.1.
实施例3：吡哆素衍生物V-1的合成
取1L反应瓶，分别向瓶中加入吡哆素衍生物IV-1(97g,150.9mmol)、二氯甲烷(700mL)和叔丁醇(40mL)，在冰水浴条件下搅拌。另取250mL反应瓶，分别向瓶中加入NaH2PO4·2H2O(58.83g,377mmol)、NaClO2(27.3g,301.7mmol)和水(100mL)，置于冰浴条件下搅拌2min，固体溶解，将该新配制的无机氧化剂溶液10分钟内滴入第一个反应瓶中；1h后又加入相同量的氧化剂溶液，2h后再次加入相同量的氧化剂溶液，反应完全，直接抽滤，真空干燥得到白色固体产物V-1(85g,yield＝85％)。
White solid；m.p.222-224℃；IR(KBr)3072,1712,1589,1293cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD with 1equiv.of KOH)δ8.22(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,4H),7.48(d,J＝7.2Hz,4H),7.45-7.34(m,8H),7.26(t,J＝7.6Hz,4H),5.18(s,2H),1.83(s,3H),1.04(s,9H),0.79(s,9H)；13C NMR(100MHz,CD3OD with 1equiv.of KOH)δ174.8,149.6,149.0,141.9,139.1,137.6,136.9,136.4,134.8,133.6,131.2,130.6,128.7,128.6,59.8,27.3,27.1,21.6,20.7,20.1.
实施例4：吡哆素衍生物III-2的合成
取250mL干燥的反应瓶，分别向反应瓶中加入吡哆素化合物I-1(3.4g,0.02mol)、四氢呋喃(30mL)和无水三乙胺(8.4mL,0.06mol)，此时出现结块现象，将反应瓶置于冰浴中，在机械搅拌下，向反应瓶逐滴滴加叔丁基二甲基氯硅烷II-2(6g,0.04mol),滴加完毕后继续搅拌1.5h，再向反应瓶中逐滴滴加叔丁基二甲基氯硅烷II-2(6g,0.04mol)，搅拌过夜。向反应瓶中加入四氢呋喃(40mL)和水(40mL)，有固体不溶物，抽滤得滤饼，用石油醚(100mL)洗涤得到纯品，母液分液得有机层，有机层旋干，用乙酸乙酯(100mL)洗去杂质，抽滤，滤饼用石油醚(100mL)洗涤得到白色固体，合并产品并减压抽干得到化合物III-2(5.1g，yield＝64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),4.87(s,2H),4.66(d,J＝7.8Hz,2H),2.47(s,3H),1.07(s,9H),0.91(s,9H),0.15(s,6H),0.13(s,6H).
实施例5：吡哆素衍生物IV-2的合成
取250mL反应瓶，分别向反应瓶中加入吡哆素衍生物III-2(4g,0.01mol)和无水二氯甲烷(40mL)，室温搅拌10min固体完全溶解，加入戴斯-马丁氧化剂(5.1g,0.012mol)，反应液迅速变为黄绿色浑浊液，1h反应完毕，反应液用NaHCO3洗涤(20mL×2)，饱和NaCl溶液洗涤(15mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到白色固体。向该白色固体中加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌，抽滤，该操作重复三次，最后得到的滤饼再在过滤漏斗中分别用乙酸乙酯(15mL)和石油醚(15mL)洗涤，减压抽干得到白色固体吡哆素衍生物IV-2(2.6g,yield＝66％)。
实施例6：吡哆素衍生物V-2的合成
取100mL反应瓶，分别向瓶中加入吡哆素衍生物IV-2(2.6g,6.58mmol)、二氯甲烷(30mL)和叔丁醇(20mL)，在冰水浴条件下搅拌。另取50mL反应瓶，分别向瓶中加入NaH2PO4·2H2O(2.57g,16.45mmol)、NaClO2(1.19g,13.16mmol)和水(10mL)，置于冰浴条件下搅拌2min，固体溶解，将该新配制的无机氧化剂溶液10分钟内滴入第一个反应瓶中；1h后又加入相同量的氧化剂溶液，2h后再次加入相同量的氧化剂溶液，反应完全，直接抽滤，真空干燥得到白色固体吡哆素衍生物V-2(1.8g,yield＝69％)。
实施例7：
本实施例一种新型吡哆素衍生物，具有如通式III、IV、V所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别为苯基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基。
本实施例新型吡哆素衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)按吡哆素化合物与碱按摩尔比为1：10一起加入到溶剂A中，在机械搅拌下，再按吡哆素化合物与有机硅试剂的摩尔比为1：10逐滴加入有机硅试剂，控制温度为50℃，反应1h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入四氢呋喃与水的混合溶剂，抽滤得滤饼，滤饼经石油醚数次洗涤后得到纯品a，再将抽滤所得的母液经分液处理，得到有机层，将有机层旋干，并用乙酸乙酯洗去杂质，抽滤，并将滤饼用石油醚洗涤数次得到纯品b，将纯品a与纯品b合并减压抽干，即制得吡哆素衍生物III；
(3)将步骤(2)制得的吡哆素衍生物III加入到溶剂B中，搅拌至完全溶解，再按吡哆素衍生物III与氧化剂D的摩尔比为1：10，加入氧化剂D，控制温度为100℃，反应1h，待反应结束后，依次用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，分液，取有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，后经过滤、旋干，制得白色固体；
(4)向步骤(3)制得的白色固体中加入乙酸乙酯，搅拌，抽滤得滤饼，滤饼经洗涤、减压抽干，即制得吡哆素衍生物IV；
(5)将步骤(4)制得的吡哆素衍生物IV加入到溶剂C中，搅拌至完全溶解，再分批次按吡哆素衍生物IV与氧化剂E的摩尔比为1：10加入氧化剂E，控制温度为100℃，反应1h，待反应结束后，抽滤得滤饼，滤饼经真空干燥，即制得吡哆素衍生物V。
步骤(1)中，吡哆素化合物具有如通式I所示的结构：
其中，R1、R2分别为苯基、乙基。
步骤(1)中，碱为碳酸钠及碳酸钾按质量比为1:1的混合碱，有机硅试剂具有如通式II所示的结构：
其中，R3、R4、R5分别为异丙基、正丁基、叔丁基，X为Cl。
步骤(2)中，四氢呋喃与水的混合溶剂中，四氢呋喃与水的体积比为1:1。
制备过程中，溶剂A为四氢呋喃，溶剂B为N，N–二甲基甲酰胺，溶剂C为二氯甲烷。
氧化剂D为戴斯-马丁氧化剂，氧化剂E为亚氯酸钠。
实施例8：
本实施例一种新型吡哆素衍生物，具有如通式III、IV、V所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别为苄基、(1-苯基)乙基、甲基、正丙基、环戊基。
本实施例新型吡哆素衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)按吡哆素化合物与碱按摩尔比为1：1一起加入到溶剂A中，在机械搅拌下，再按吡哆素化合物与有机硅试剂的摩尔比为1：1逐滴加入有机硅试剂，控制温度为-10℃，反应72h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入四氢呋喃与水的混合溶剂，抽滤得滤饼，滤饼经石油醚数次洗涤后得到纯品a，再将抽滤所得的母液经分液处理，得到有机层，将有机层旋干，并用乙酸乙酯洗去杂质，抽滤，并将滤饼用石油醚洗涤数次得到纯品b，将纯品a与纯品b合并减压抽干，即制得吡哆素衍生物III；
(3)将步骤(2)制得的吡哆素衍生物III加入到溶剂B中，搅拌至完全溶解，再按吡哆素衍生物III与氧化剂D的摩尔比为1：1，加入氧化剂D，控制温度为-10℃，反应72h，待反应结束后，依次用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，分液，取有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，后经过滤、旋干，制得白色固体；
(4)向步骤(3)制得的白色固体中加入乙酸乙酯，搅拌，抽滤得滤饼，滤饼经洗涤、减压抽干，即制得吡哆素衍生物IV；
(5)将步骤(4)制得的吡哆素衍生物IV加入到溶剂C中，搅拌至完全溶解，再分批次按吡哆素衍生物IV与氧化剂E的摩尔比为1：1加入氧化剂E，控制温度为-10℃，反应72h，待反应结束后，抽滤得滤饼，滤饼经真空干燥，即制得吡哆素衍生物V。
步骤(1)中，吡哆素化合物具有如通式I所示的结构：
其中，R1、R2分别为苄基、(1-苯基)乙基。
步骤(1)中，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾、氢化钙及氢化钠按质量比为1：1：2：3：2的混合碱，有机硅试剂具有如通式II所示的结构：
其中，R3、R4、R5分别为甲基、正丙基、环戊基，X为Br。
步骤(2)中，四氢呋喃与水的混合溶剂中，四氢呋喃与水的体积比为1:1。
制备过程中，溶剂A为甲苯、二甲苯及乙腈按质量比为1：1：2的混合溶剂，溶剂B为苯、三甲苯及氯仿按质量比为1：1：2的混合溶剂，溶剂C为N，N–二甲基乙酰胺与N-甲基吡咯烷酮质量比为1：1的混合溶剂。
氧化剂D为重铬酸钠、重铬酸钾及高锰酸钾按质量比为1：1：1的混合氧化剂，氧化剂E为沙瑞特试剂。
实施例9：
本实施例一种新型吡哆素衍生物，具有如通式III、IV、V所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别为1-萘基、环戊基、2-萘基、环己基、环庚基。
本实施例新型吡哆素衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)按吡哆素化合物与碱按摩尔比为1：3一起加入到溶剂A中，在机械搅拌下，再按吡哆素化合物与有机硅试剂的摩尔比为1：3逐滴加入有机硅试剂，控制温度为25℃，反应48h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入四氢呋喃与水的混合溶剂，抽滤得滤饼，滤饼经石油醚数次洗涤后得到纯品a，再将抽滤所得的母液经分液处理，得到有机层，将有机层旋干，并用乙酸乙酯洗去杂质，抽滤，并将滤饼用石油醚洗涤数次得到纯品b，将纯品a与纯品b合并减压抽干，即制得吡哆素衍生物III；
(3)将步骤(2)制得的吡哆素衍生物III加入到溶剂B中，搅拌至完全溶解，再按吡哆素衍生物III与氧化剂D的摩尔比为1：5，加入氧化剂D，控制温度为30℃，反应36h，待反应结束后，依次用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，分液，取有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，后经过滤、旋干，制得白色固体；
(4)向步骤(3)制得的白色固体中加入乙酸乙酯，搅拌，抽滤得滤饼，滤饼经洗涤、减压抽干，即制得吡哆素衍生物IV；
(5)将步骤(4)制得的吡哆素衍生物IV加入到溶剂C中，搅拌至完全溶解，再分批次按吡哆素衍生物IV与氧化剂E的摩尔比为1：5加入氧化剂E，控制温度为30℃，反应36h，待反应结束后，抽滤得滤饼，滤饼经真空干燥，即制得吡哆素衍生物V。
步骤(1)中，吡哆素化合物具有如通式I所示的结构：
其中，R1、R2分别为1-萘基、环戊基。
步骤(1)中，碱为碳碳酸氢钠、碳酸氢钾及氢化钠按质量比为1：1：1的混合碱，有机硅试剂具有如通式II所示的结构：
其中，R3、R4、R5分别为2-萘基、环己基、环庚基，X为I。
步骤(2)中，四氢呋喃与水的混合溶剂中，四氢呋喃与水的体积比为1:1。
制备过程中，溶剂A为乙二醇二甲醚、乙醚及甲醇按质量比为1：1：1的混合溶剂，溶剂B为异丙醇及二甲基亚砜按质量比为1：1的混合溶剂，溶剂C为乙醇与叔丁醇按质量比为1：1的混合溶剂。
氧化剂D为四醋酸铅及高碘酸按质量比为1：1的混合氧化剂，氧化剂E为二环己基碳化二亚胺。
实施例10：
本实施例一种新型吡哆素衍生物，具有如通式III、IV、V所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别为甲基、乙基、2-萘基、环己基、环庚基。
本实施例新型吡哆素衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)按吡哆素化合物与碱按摩尔比为1：4一起加入到溶剂A中，在机械搅拌下，再按吡哆素化合物与有机硅试剂的摩尔比为1：4逐滴加入有机硅试剂，控制温度为35℃，反应24h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入四氢呋喃与水的混合溶剂，抽滤得滤饼，滤饼经石油醚数次洗涤后得到纯品a，再将抽滤所得的母液经分液处理，得到有机层，将有机层旋干，并用乙酸乙酯洗去杂质，抽滤，并将滤饼用石油醚洗涤数次得到纯品b，将纯品a与纯品b合并减压抽干，即制得吡哆素衍生物III；
(3)将步骤(2)制得的吡哆素衍生物III加入到溶剂B中，搅拌至完全溶解，再按吡哆素衍生物III与氧化剂D的摩尔比为1：7，加入氧化剂D，控制温度为35℃，反应24h，待反应结束后，依次用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，分液，取有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，后经过滤、旋干，制得白色固体；
(4)向步骤(3)制得的白色固体中加入乙酸乙酯，搅拌，抽滤得滤饼，滤饼经洗涤、减压抽干，即制得吡哆素衍生物IV；
(5)将步骤(4)制得的吡哆素衍生物IV加入到溶剂C中，搅拌至完全溶解，再分批次按吡哆素衍生物IV与氧化剂E的摩尔比为1：7加入氧化剂E，控制温度为40℃，反应24h，待反应结束后，抽滤得滤饼，滤饼经真空干燥，即制得吡哆素衍生物V。
步骤(1)中，吡哆素化合物具有如通式I所示的结构：
其中，R1、R2分别为甲基、乙基。
步骤(1)中，碱为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环辛烷及二氮杂二环十二烷按质量比为1：1：2：2的混合碱，有机硅试剂具有如通式II所示的结构：
其中，R3、R4、R5分别为2-萘基、环己基、环庚基，X为OTf。
步骤(2)中，四氢呋喃与水的混合溶剂中，四氢呋喃与水的体积比为1:1。
制备过程中，溶剂A为乙二醇二甲醚及乙醚按质量比为1：1的混合溶剂，溶剂B为二甲基亚砜，溶剂C为四氢呋喃。
氧化剂D为二氧化锰及二氧化硒按质量比为1：1的混合氧化剂，氧化剂E为Swern氧化剂。
实施例11：
本实施例一种新型吡哆素衍生物，具有如通式III、IV、V所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别为甲基、乙基、环己基、正丙基、苯基。
本实施例新型吡哆素衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)按吡哆素化合物与碱按摩尔比为1：6一起加入到溶剂A中，在机械搅拌下，再按吡哆素化合物与有机硅试剂的摩尔比为1：6逐滴加入有机硅试剂，控制温度为40℃，反应12h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入四氢呋喃与水的混合溶剂，抽滤得滤饼，滤饼经石油醚数次洗涤后得到纯品a，再将抽滤所得的母液经分液处理，得到有机层，将有机层旋干，并用乙酸乙酯洗去杂质，抽滤，并将滤饼用石油醚洗涤数次得到纯品b，将纯品a与纯品b合并减压抽干，即制得吡哆素衍生物III；
(3)将步骤(2)制得的吡哆素衍生物III加入到溶剂B中，搅拌至完全溶解，再按吡哆素衍生物III与氧化剂D的摩尔比为1：8，加入氧化剂D，控制温度为60℃，反应10h，待反应结束后，依次用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，分液，取有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，后经过滤、旋干，制得白色固体；
(4)向步骤(3)制得的白色固体中加入乙酸乙酯，搅拌，抽滤得滤饼，滤饼经洗涤、减压抽干，即制得吡哆素衍生物IV；
(5)将步骤(4)制得的吡哆素衍生物IV加入到溶剂C中，搅拌至完全溶解，再分批次按吡哆素衍生物IV与氧化剂E的摩尔比为1：8加入氧化剂E，控制温度为60℃，反应10h，待反应结束后，抽滤得滤饼，滤饼经真空干燥，即制得吡哆素衍生物V。
步骤(1)中，吡哆素化合物具有如通式I所示的结构：
其中，R1、R2分别为甲基、乙基。
步骤(1)中，碱为二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯及喹啉按质量比为1：1：2：2：1的混合碱，有机硅试剂具有如通式II所示的结构：
其中，R3、R4、R5分别为环己基、正丙基、苯基，X为OMs。
步骤(2)中，四氢呋喃与水的混合溶剂中，四氢呋喃与水的体积比为1:1。
制备过程中，溶剂A为乙腈，溶剂B为乙二醇二甲醚，溶剂C为二甲基亚砜。
氧化剂D为双氧水，氧化剂E为氧化银。
Claims (6)
1.一种吡哆素衍生物的制备方法，其特征在于，该方法具体为：
(1)按吡哆素化合物与碱按摩尔比为1：(1-10)一起加入到溶剂A中，在机械搅拌下，再按吡哆素化合物与有机硅试剂的摩尔比为1：(1-10)逐滴加入有机硅试剂，控制温度为-10～50℃，反应1-72h；
(2)待步骤(1)反应结束后，加入四氢呋喃与水的混合溶剂，抽滤得滤饼，滤饼经石油醚数次洗涤后得到纯品a，再将抽滤所得的母液经分液处理，得到有机层，将有机层旋干，并用乙酸乙酯洗去杂质，抽滤，并将滤饼用石油醚洗涤数次得到纯品b，将纯品a与纯品b合并减压抽干，即制得吡哆素衍生物III；
(3)将步骤(2)制得的吡哆素衍生物III加入到溶剂B中，搅拌至完全溶解，再按吡哆素衍生物III与氧化剂D的摩尔比为1：(1-10)，加入氧化剂D，控制温度为-10～100℃，反应1-72h，待反应结束后，依次用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，分液，取有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，后经过滤、旋干，制得白色固体；
(4)向步骤(3)制得的白色固体中加入乙酸乙酯，搅拌，抽滤得滤饼，滤饼经洗涤、减压抽干，即制得吡哆素衍生物IV；
(5)将步骤(4)制得的吡哆素衍生物IV加入到溶剂C中，搅拌至完全溶解，再分批次按吡哆素衍生物IV与氧化剂E的摩尔比为1：(1-10)加入氧化剂E，控制温度为-10～100℃，反应1-72h，待反应结束后，抽滤得滤饼，滤饼经真空干燥，即制得吡哆素衍生物V；
其中，吡哆素衍生物III、吡哆素衍生物IV、吡哆素衍生物V所示的结构如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别为H或C1-24的烃基中的一种，并且所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基或2-萘基中的一种；
步骤(1)所述的有机硅试剂具有如通式II所示的结构：
其中，R3、R4、R5分别为H或C1-24的烃基中的一种，并且所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基或2-萘基中的一种，X为Cl、Br、I、OTf或OMs中的一种；
步骤(1)所述的吡哆素化合物具有如通式I所示的结构：
其中，R1、R2分别为H或C1-24烃基中的一种，并且所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基或2-萘基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种吡哆素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种吡哆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂A、溶剂B及溶剂C分别为水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N，N–二甲基甲酰胺、N，N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种吡哆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂D及氧化剂E分别为三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸、四醋酸铅、Swern氧化剂、二氧化硒、戴斯-马丁氧化剂、二环己基碳化二亚胺、亚氯酸钠、铬酸、沙瑞特试剂、双氧水、氧化银或过酸中的一种或多种。
5.根据权利要求4述的一种吡哆素衍生物的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂D为戴斯-马丁氧化剂，所述的氧化剂E为亚氯酸钠。
6.根据权利要求1所述的一种吡哆素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的四氢呋喃与水的混合溶剂中，四氢呋喃与水的体积比为1:1。
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| Gas-chromatographic and mass-spectrometric studies of trimethylsilyl derivatives of vitamin B6;Richter, Wilhelm等;《Helvetica Chimica Acta》;19671231;第50卷(第2期);第364-376页 * |
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