CN105001130B - 一种3-芳基-2-环戊烯-1-酮化合物的合成方法 - Google Patents
一种3-芳基-2-环戊烯-1-酮化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示3‑芳基‑2‑环戊烯‑1‑酮化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物先在40‑50℃下反应1‑2小时，然后升高温度，在70‑80℃下反应4‑6小时，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；R2为C1‑C6烷基或卤代C1‑C6烷基；X为S或N；n为1或2。所述方法通过催化剂、碱、助剂以及有机溶剂等的组合和协同作用，以及通过对反应温度的分段控制，从而可以以高产率得到目的产物，在有机合成技术领域中具有良好的应用前景和研究潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种环戊烯酮化合物的合成方法，更特别地涉及一种3-芳基-2-环戊烯-1-酮化合物的合成方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
在有机化学合成技术领域，Heck反应是构建C-C键的重要途径和方法。然而，由于立体化学选择性以及消除反应的副反应等原因，α,β-不饱和酮尤其是环烯酮类化合物的Heck反应方法却鲜有报道。
另一方面，芳基取代环戊烯酮化合物由于其中存在不饱和键以及羰基，从而在有机化学合成中具有重要的作用，常常作为中间体来对其中的不饱和键或羰基进行进一步的反应，从而得到多种不后续产率。
因此，开发适用于芳基取代环戊烯酮化合物的新型合成反应方法长期以来一直都是是广大研究人员所普遍关注的重要问题。
目前，现有技术中也存在不少涉及环烯酮类化合物的反应报道，例如：
WO9641789A公开了一种制备不饱和脂环族类酮化合物的合成方法，该化合物是由醛与环戊酮加成反应而得到。
CN1201027A公开了合成2-戊基-3-丁氧基环戊-2-烯酮的方法，包括以β-庚酰丙酸乙酯为原料，将甲醇钠溶液渐渐加入干二甲苯中，蒸去甲醇，待温度升至138-140℃，搅拌下慢慢滴加β-庚酰丙酸乙酯，滴加过程中维持体系温度≥130℃，滴加毕，继续回流搅拌2小时，水解，酸化，重结晶，得到2-戊基-1,3-环戊二酮；将2-戊基-1,3-环戊二酮和正丁醇加入反应器中，在对甲苯磺酸存在下进行醚化反应，反应结束后碱洗，盐洗，水洗至中性，除去溶剂，减压蒸馏得到2-戊基-3-丁氧基环戊-2-烯酮。
CN1348950A公开了一种多取代3-环戊烯-1-酮的高效高立体选择性合成方法。它包括先将溶在乙醚或四氢呋喃溶剂中的1,4-二碘-1,3-丁二烯衍生物在低温下与正丁基锂或叔丁基锂反应，再通入一氧化碳，反应淬灭反应，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化即得纯品。本发明的从一氧化碳合成多取代3-环戊烯酮的高效高立体选择性合成方法科学合理，一氧化碳作为原料，与有机锂化合物反应是合成羰基化合物的最直接最简单的方法之一，且产率高，产品易于纯化。
WO9813328A公开了一种制备4,5-二羟基-2-环戊烷-1-酮的方法，所述方法包括加热至少一种选自下列(a)、(b)和(c)的物质：(a)糖醛酸和/或糖醛酸衍生物；(b)含有糖醛酸和/或糖醛酸衍生物的糖类化合物；和(c)包含含有糖醛酸和/或糖醛酸衍生物的糖类化合物的物质。
如上所述，现有技术中公开了多种合成不饱和环酮类化合物的方法，但对于3-芳基取代环戊烯酮化合物的合成方法，由于芳基的电子云密度较高，难以键合到环戊烯酮化合物的特定位置上，因此3-芳基取代环戊烯酮化合物的合成方法目前仍未有报道。
本发明人通过多年的研究，在进行了大量的调查研究之后，通过特定的反应底物、催化剂、碱等的选择与组合，从而使用新型的反应体系，进而得到了3-芳基取代的环戊烯酮化合物，为该类化合物的合成提供了全新的合成方法，在有机化学合成技术领域具有重要的应用前景和研究潜力，也具有广泛的工业应用价值。
发明内容
如上所述，为了提供芳基取代环戊烯酮化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示3-芳基-2-环戊烯-1-酮化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物先在40-50℃下反应1-2小时，然后升高温度，在70-80℃下反应4-6小时，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
X为S或N；
n为1或2。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基的含义是指上述C1-C6烷基与氧原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，“卤代”中的“卤”是指卤素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被上述含义的“卤”所取代的上述含义的“C1-C6烷基”，例如可为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基等。
在本发明的所述合成方法中，n为1或2，即当X为S时，n可以为1，而当X为N时，则n可为2。
在本发明的所述合成方法中，R2最优选为三氟甲基。
在本发明的所述合成方法中，在所述式(I)化合物中，X可连接在邻位、间位或对位(即位于R2取代磺酰基的邻位、间位或对位)，从而得到邻位、间位或对位的式(III)化合物。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为Pd(acac)2(乙酰丙酮钯)、Pd(TFA)2(三氟乙酸钯)、Pd(PPh3)2Cl2(二(三苯基膦)二氯化钯)、Pd(dpbpf)Cl2(1,1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯)、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯)、(A-taPhos)2PdCl2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化钯，CAS：887919-35-9)、氯化钯、硝酸钯中的任意一种，最优选为Pd(dpbpf)Cl2。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为吗啉、NaOH、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、哌嗪、叔丁醇钾、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三异丙醇胺等中的任何一种，最优选为DMPA。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基铵四氟硼酸盐、1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐、1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐中的任意一种，最优选为1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈、乙醇、正丙醇等中的任何一种，最优选为1,4-二氧六环。
在本发明的所述方法中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8，非限定性地例如可1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，非限定性地例如可1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，非限定性地例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后加入去离子水，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种3-芳基-2-环戊烯-1-酮化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、助剂以及有机溶剂等的组合和协同作用，以及通过对反应温度的分段控制，从而可以以高产率得到目的产物，在有机合成技术领域中具有良好的应用前景和研究潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围下，向适量的有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂Pd(dpbpf)Cl2、200mmol碱DMPA和10mmol助剂1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐，先在40℃下反应2小时，然后升高温度，在70℃下反应6小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后加入去离子水，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与丙酮的混合物作为洗脱液，产率为97.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(s,1H),3.01-3.12(m,2H),2.56-2.64(m,2H),2.52(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):205.07。
实施例2
在氮气氛围下，向适量的有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂Pd(dpbpf)Cl2、250mmol碱DMPA和15mmol助剂1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐，先在50℃下反应1小时，然后升高温度，在80℃下反应4小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后加入去离子水，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与丙酮的混合物作为洗脱液，产率为97.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:7.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,2H),6.39(s,1H),3.07(s,6H),2.95-3.01(m,2H),2.55-2.58(m,2H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):202.12。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作如下：
在氮气氛围下，向适量的有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂Pd(dpbpf)Cl2、300mmol碱DMPA和20mmol助剂1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐，先在45℃下反应1.5小时，然后升高温度，在75℃下反应5小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后加入去离子水，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与丙酮的混合物作为洗脱液，产率为97.7％。
表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例2，具体操作如下：
在氮气氛围下，向适量的有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、130mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂Pd(dpbpf)Cl2、270mmol碱DMPA和12mmol助剂1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐，先在45℃下反应1小时，然后升高温度，在75℃下反应6小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后加入去离子水，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与丙酮的混合物作为洗脱液，产率为97.5％。
表征数据同实施例2。
实施例5-12
除采用不同的催化剂外，分别以与实施例1-4的相同方式而实施了实施例5-12，所使用催化剂、对应关系和产物产率见下表1所示。
表1
从表1的结果可知，催化剂的种类会直接影响最终的产物产率，其中，Pd(dpbpf)Cl2具有最好的催化效果，其它钯类化合物的催化效果均有着显著的降低，甚至最低仅仅为9.7％，已经失去了研究和应用的价值。
实施例13-22
除采用不同的碱外，分别以与实施例1-4的相同方式而实施了实施例13-22，所使用碱、对应关系和产物产率见下表2所示。
表2
从表2的结果可知，碱的种类同样显著影响着最终的产物产率，其中，DMPA具有最好的效果，其它碱的效果则有着显著的降低。
实施例23-30
实施例23-26：除将实施例1-4中的助剂替换为N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基铵四氟硼酸盐外，其它操作均不变，从而分别按照实施例1-4的相同方法顺次进行了实施例23-26。
实施例27-30：除将实施例1-4中的助剂替换为1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐外，其它操作均不变，从而分别按照实施例1-4的相同方法顺次进行了实施例27-30。
结果见下表3所示。
表3
由此可见，助剂的种类同样对最终的反应结果有着显著影响，其中1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐有着最好的效果，即便是非常类似的1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐，其效果也有着一定程度的降低。
实施例31-38
除采用不同的有机溶剂外，分别以与实施例1-4的相同方式而实施了实施例31-38，所使用有机溶剂、对应关系和产物产率见下表4所示。表4
由此可见，在有机溶剂中，所有的有机溶剂都能取得较好的产物产率，但1,4-二氧六环具有最好的效果，DMSO和乙醇具有较好的效果，其它溶剂则要稍微更低一些。
实施例39-42
发明人发现，作为反应物的式(I)化合物中的基团R2的种类能够对反应结果有显著的影响，可能是由于电子云密度的不同而导致了磺酰基离去的难易不同。为此，发明人继续考察了当R2为甲基时的产物产率，具体如下：
实施例39-42：分别将实施例1-4中的R2替换为甲基，其它操作均不变，从而顺次进行了实施例39-42，结果发现产物的产率介于91.2-92.8％之间，比R2为三氟甲基时有明显降低，这是非显而易见的。
因此，在本发明中，所述基团R2优选为三氟甲基。
实施例43-50
发明人还发现，温度的分段控制非常重要，因此考察了在恒定温度下的进行反应时的结果，具体如下：
实施例43：除在40℃下反应8小时外(即仅仅在40℃下反应原来的两段温度反应总时间)，其它操作均不变，从而按照实施例1的相同方法进行了实施例43。
实施例44：除在50℃下反应5小时外(即仅仅在50℃下反应原来的两段温度反应总时间)，其它操作均不变，从而按照实施例2的相同方法进行了实施例44。
实施例45：除在45℃下反应6.5小时外(即仅仅在45℃下反应原来的两段温度反应总时间)，其它操作均不变，从而按照实施例3的相同方法进行了实施例45。
实施例46：除在45℃下反应7小时外(即仅仅在45℃下反应原来的两段温度反应总时间)，其它操作均不变，从而按照实施例4的相同方法进行了实施例46。
实施例47：除在70℃下反应8小时外(即仅仅在70℃下反应原来的两段温度反应总时间)，其它操作均不变，从而按照实施例1的相同方法进行了实施例47。
实施例48：除在80℃下反应5小时外(即仅仅在80℃下反应原来的两段温度反应总时间)，其它操作均不变，从而按照实施例2的相同方法进行了实施例48。
实施例49：除在75℃下反应6.5小时外(即仅仅在75℃下反应原来的两段温度反应总时间)，其它操作均不变，从而按照实施例3的相同方法进行了实施例49。
实施例50：除在75℃下反应7小时外(即仅仅在75℃下反应原来的两段温度反应总时间)，其它操作均不变，从而按照实施例4的相同方法进行了实施例50。
结果见下表5。
表5
由此可见，当采用本发明的两段式反应温度时，可以取得良好的产率，而当仅仅在低温或者仅仅在高温下反应时，产率均有着显著的降低，尤其是仅仅在低温下反应时降低更为明显。
综合上述，本发明创造性地提出了一种3-芳基-2-环戊烯-1-酮化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、助剂以及有机溶剂等的组合和协同作用，以及通过对反应温度的分段控制，从而可以以高产率得到目的产物，在有机合成技术领域中具有良好的应用前景和研究潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种下式(III)所示3-芳基-2-环戊烯-1-酮化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物先在40-50℃下反应1-2小时，然后升高温度，在70-80℃下反应4-6小时，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
X为S或N；
n为1或2；
所述催化剂为1,1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯；
所述碱为二甲氨基吡啶；
所述助剂为N-甲氧基乙基-N-甲基二乙基铵四氟硼酸盐、1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐、1-正丁基-3-甲基咪唑双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐中的任意一种。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈、乙醇、正丙醇中的任何一种。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：反应结束后的后处理具体如下：反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后加入去离子水，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
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