CN105001120A - 丙烯酸酯及衍生物的氟化 - Google Patents

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Abstract

本发明通常涉及用于将丙烯酸酯或其衍生物转化为二氟丙酸或其衍生物的方法。通常使用氢氟烃溶剂中的氟气进行该方法。

Description

丙烯酸酯及衍生物的氟化
本案是本申请人于2012年6月27日提交的申请号为201280038805.4、题为“丙烯酸酯及衍生物的氟化”的专利申请的分案申请，该母案的全部内容通过引用并入本分案。
发明领域
本发明通常涉及用于将丙烯酸酯或其衍生物转化为相应的二氟丙酸酯或其衍生物的方法。通常使用在氢氟烃溶剂中的氟气进行该方法。
发明背景
钾(K+)是最丰富的胞内阳离子之一。钾的动态平衡主要通过调节肾排泄来维持。诸如肾功能减退、泌尿生殖疾病、癌症、严重糖尿病、充血性心力衰竭的各种医学病状和/或这些病状的治疗可导致或使患者易患高钾血症。如在WO 2005/097081、WO 2010/022381、WO2010/022382和WO 2010/022383中所公开，可用包括聚氟丙烯酸(聚FAA)的各种阳离子交换聚合物治疗高钾血症，每篇公开均通过引用整体并入本文。
可通过α-氟丙烯酸酯及其衍生物的聚合来制备聚氟丙烯酸。尽管已知有多种方法用于生产α-丙烯酸或α-氟丙烯酸酯单体，但由于过氟化或原料的成本，这些潜在合成途径中的许多途径在商业上是不合理的。现已发现，使用氟气直接氟化丙烯酸酯或其衍生物然后消除氟化氢的某些工艺条件以商业上有效的和有成本效益的方式提供所需的α-丙烯酸或α-氟丙烯酸酯单体。
发明概要
本发明提供用于氟化丙烯酸酯或其衍生物以形成二氟丙酸或其衍生物的方法。
本发明的许多方面之一是用于氟化双键的方法，所述方法包括形成包含氢氟烃溶剂、氟气和式1化合物的反应混合物
以便以至少50％的产率形成式2化合物，
其中R1是羟基、烷氧基、氯或-OC(O)CH＝CH2，并且R2是羟基、烷氧基、氯或-OC(O)CHFCH2F。
另一方面是用于氟化双键的方法，所述方法包括形成包含氢氟烃溶剂、氟气和式5化合物的反应混合物
以形成式6化合物
优选实施方案描述
氟化可能难以控制并且可能易于导致过氟化的产物。因此，为了将所需产物的产率最大化并将副反应最小化，已发现溶剂、反应温度和添加剂是重要的。已发现，双键的氟化(如，在诸如丙烯酸酯或其衍生物的化合物中)及随后氟化氢的消除是商业上可实行的产生α-氟丙烯酸酯的方法。
用于双键氟化的方法包括形成包含氢氟烃溶剂、氟气及包含双键的化合物的反应混合物。包含双键的化合物可以是式1化合物
其中R1是羟基、烷氧基、氯或-OC(O)CH＝CH2。氟化方法产生式2的产物化合物
其中R2是羟基、烷氧基、氯或-OC(O)CHFCH2F。
R1和R2包括但不限于羟基、烷氧基诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基或叔戊氧基或氯。优选地，R1和R2是甲氧基，R1和R2是羟基或R1和R2是氯。
包含双键的化合物还可以是式5化合物
氟化方法产生式6的产物化合物
反应混合物还包含氟气。氟气通常与惰性气体的混合物中使用。此类惰性气体的实例为氮气和氦气。氟气/惰性气体混合物可含有1至50mol％氟；优选为约20mol％至约30mol％氟。
反应混合物还包含氢氟烃溶剂。氢氟烃溶剂包括2H,3H-十氟戊烷、二十氟壬烷、十四氟己烷、十四氟-2-甲基戊烷、六氟苯、十八氟十氢萘、十八氟辛烷、八氟环戊烯、八氟甲苯、全氟(1,3-二甲基环己烷)、全氟庚烷、全氟(2-丁基四氢呋喃)、全氟三乙胺、二十七氟三丁胺、十四氟甲基环己烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷或其混合物。优选地，溶剂包括2H,3H-十氟戊烷。
反应混合物的熔点低于约-20℃，优选地低于约-40℃。
反应混合物的沸点可以为高于约30℃。当氢氟烃溶剂具有高于所需反应温度(如，-40℃或-20℃)的熔点时，可加入另一种试剂以将反应混合物的熔点降低至所需温度。例如，可将二氯甲烷或醇(诸如甲醇和乙醇)等加至反应混合物以降低反应混合物的熔点。
此外，反应混合物可进一步包含氟化添加剂。该氟化添加剂可包括醇、酸或其组合。当氟化添加剂包含醇时，醇包括乙醇、甲醇、三氟乙醇或其组合。当氟化添加剂包含酸时，酸包括三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、甲酸、乙酸或其组合。
进一步地，反应混合物可包含氟化氢(HF)清除剂。HF清除剂包括氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化钙、氧化钙、氧化镁、氧化铝或其组合。优选地，HF清除剂包括氟化钠。
根据反应规模，引入元素氟的流速可以为0.2mmol/min至8.3mmol/min。选择流速和反应时间以将以下转化最大化(i)式1化合物转化为式2化合物或(ii)式5化合物转化为式6化合物，同时将副反应，特别是产生过氟化化合物的副反应最小化。
反应混合物可含有至少约1kg、至少约5kg、至少约10kg或更多的式1或式5化合物。
方法的反应温度为约-80℃至约-20℃。优选地，反应温度为约-80℃至约-60℃。
还可以使用连续氟化反应器进行氟化方法。通常，合适的反应器将包括氟气进入点以及温度控制装置。反应器的尺寸可适合于进行连续氟化反应的规模。合适的微反应器显示于Chambers,R.C.等,“Microreactors for elemental fluorine,”Chem.Commun.,1999,883-884中，并且不认为此类反应器的设计超出本领域普通技术人员的技能范围。可以用不与酸、氟气和其它腐蚀性材料反应的材料制备反应器。例如，可用不锈钢、蒙乃尔合金(Monel)、哈氏合金(Hasteloy)等制备反应器。
当使用连续氟化反应器进行本文所述的方法时，将式1或式5化合物(如，丙烯酸甲酯)以约2wt.％至约20wt.％的浓度溶解于溶剂(如，2H,3H-十氟戊烷)中。将该溶液以约0.2mL/分钟至约2mL/分钟的输注速率泵送通过反应器。当进行反应时，将反应器置于温度可降低的表面上，使得反应器的温度处于约25℃至约-80℃。可将工艺冷却至约-15℃。同时，将氟气以约0.2mmol/分钟至约2mmol/分钟的气体流速通过反应器。式1或式5化合物和氟气在反应器内混合，并且在接收烧瓶中收集含有式2或式6化合物的产物，其为约25℃至约-80℃，优选地为约-78℃。
可在加入氟气至氟化反应器之前，将氟气稀释为在氦气中约1％氟气至在氦气中约20％氟气。
反应物在连续氟化反应器中的滞留时间可以为约1毫秒至约30分钟。平均滞留时间优选为约0.5秒至约1分钟，或更优选为约1秒至约10秒。
不受理论束缚，据信连续氟化反应器提供式1或式5化合物和氟气之间的较短接触时间，因此降低式2或式6化合物(如，氟化产物)的过氟化。
一旦混合物已反应至可能最大化二氟丙酸或其衍生物含量的程度，则可进行酯化反应或酯交换反应。当形成R1为羟基和氯的式2衍生物时，进行酯化反应。当形成R1为烷氧基的式2衍生物时，可进行酯交换反应。每个反应可通过用醇和催化剂接触式2化合物产生所需的二氟丙酸烷基酯。例如，当需要二氟丙酸甲酯时，将甲醇用作为醇。
用于酯交换的催化剂可以为酸或碱。当酯交换催化剂为酸时，其可以是布郎斯台德酸( acid)或路易斯酸(Lewis acid)。合适的布郎斯台德酸包括但不限于甲苯磺酸(TsOH)、硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或其组合。合适的路易斯酸包括但不限于三溴化硼、氧化铝、四乙氧基钛(titanium tetraethoxide)或其组合。
当用于酯交换的催化剂是碱时，其可以是例如二甲基氨基吡啶(DMAP)、二乙基羟胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(许尼希碱(Hunig'sbase))、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或其组合。优选地，碱是二甲基氨基吡啶。
对于式6化合物，腈基团可通过与醇和酸催化剂反应(即，酯化)转化为酯基团。优选地，醇是甲醇。酸催化剂可以是布郎斯台德酸或路易斯酸。合适的布郎斯台德酸包括但不限于甲苯磺酸(TsOH)、硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或其组合。合适的路易斯酸包括但不限于三溴化硼、氧化铝、四乙氧基钛或其组合。
在酯化或酯交换反应之后，基于加入至反应混合物的式1的摩尔数，反应混合物可含有50mol％、55mol％、60mol％或更多的式2(其中R2是甲氧基)。
当使用连续氟化反应器时，在酯化或酯交换反应之后，基于加入至反应混合物的式1的摩尔数，反应混合物可含有50mol％、55mol％、60mol％或更多的式2(其中R2是甲氧基)。
可通过经由加入碱清除HF，实现2,3-二氟丙酸或其衍生物转化为α-氟丙烯酸酯或其衍生物。示例性碱包括有机胺，诸如叔胺(如，二甲基苯胺、三甲胺、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU))、醇盐、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或其组合。
为了消除HF，每摩尔式2或式6化合物使用化学计量当量的碱。通常，将0.8至1.2当量的碱用于HF的消除。
例如，可在约-78℃至约180℃的反应温度下进行HF的消除；优选地，约-20℃至约55℃。醚、卤代烃和芳族溶剂可用作为消除HF反应的溶剂。
除非另外说明，否则如本文单独使用或作为另一组的一部分使用的术语“烷氧基”表示-OX基团，其中结合术语“烷基”来定义X。示例性烷氧基部分包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
如本文所定义的烷基基团是含有一至二十个碳原子并优选含有一至十二个碳原子的任选取代的直链饱和单价烃基团，或含有三至二十个碳原子并优选含有三至八个碳原子的任选取代的支链饱和单价烃基团。未取代的烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基等。
如在“取代的烷基”等中的术语“取代的”意指在讨论的基团(即，烷基或其它遵循该术语的基团)中，键合至碳原子上的至少一个氢原子被一个或多个取代基基团替代，所述取代基诸如羟基(-OH)、烷硫基、膦基、酰氨基(-CON(RA)(RB)(其中RA和RB独立为氢、烷基或芳基)、氨基(-N(RA)(RB)(其中RA和RB独立为氢、烷基或芳基)、卤基(氟、氯、溴或碘)、甲硅烷基、硝基(-NO2)、醚(-ORA，其中RA是烷基或芳基)、酯(-OC(O)RA，其中RA是烷基或芳基)、酮基(-C(O)RA，其中RA是烷基或芳基)、杂环等。当术语“取代的”引入一系列可能的取代基团时，该术语意在应用于该基团的每个成员。
既然已详细描述了本发明，所以将明显的是，在不偏离所附权利要求所定义的本发明的范围下修改和变化是可能的。
实施例
以下提供非限制性实例以进一步说明本发明。
用于丙烯酸甲酯氟化的一般程序。氟线路设置描述于TeruoUmemoto，Kyoichi Tomita和Kosuke Kawada的Organic Synthesis,Coll.第8卷,第286-295页(1993)中。所有工作均在高效通风橱中进行，在通风橱中有氟气检测器。在氦中预混合20％氟的圆筒获自MathesonTri-gas,Inc。通过在DB-5柱上的GC/MS来监控反应。
实施例1：用于合成2,3-二氟丙酸甲酯(B)的一般程序
将100-mL圆底反应烧瓶装载丙烯酸甲酯和溶剂。用氦气吹扫系统。将反应在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在剧烈搅拌下将20％在氦气中的氟气流缓慢引入至烧瓶底部。将流速调节至47.2mL/min(0.39mmol/min)并维持该速率，同时将反应在-78℃下保持2小时。然后用氦气吹扫反应，并升温至室温。除去溶剂。使用GC/MS分析反应。当假定每个化合物的响应因子相同时，产物混合物含有46.8wt.％所需产物2,3-二氟丙酸甲酯(B)，连同4.5wt.％原料(A)、13.8wt.％2,3,3-三氟丙酸甲酯(D)、11.7wt.％2,3,3-三氟丙酸氟甲酯(E)和23.2wt.％2,3-二氟丙酸氟甲酯(C)。
表1.使用不同溶剂、温度和氟浓度的实验条件
表2.使用不同溶剂、温度及氟浓度的结果
表3.使用不同添加剂和溶剂组合的实验条件所有反应均在-78℃下使用20％氦气中的氟气进行
表4.不同添加剂和溶剂组合的结果
实施例2：2,3-二氟丙酸(G)的合成
向丙烯酸在2H,3H-十氟戊烷的溶液加入作为HF清除剂的氟化钠。将混悬液在剧烈搅拌下冷却至-78℃。在与实施例1相同条件下将氟引入至混合物。反应后，将混合物过滤并通过GC/MS分析。
实施例3：经由丙烯酰氯的2,3-二氟丙酸甲酯(B)的合成
向丙烯酰氯在2H,3H-十氟戊烷中的溶液加入作为HF清除剂的氟化钠。将混悬液在剧烈搅拌下冷却至-78℃。在实施例1所述的相同条件下将氟引入至混合物。反应后，过滤混合物。在0-4℃向滤液中加入碳酸钠(Na2CO3)，然后加入甲醇。将反应室温搅拌2小时。将混合物过滤并通过GC/MS分析。
实施例4：2,3-二氟丙烷腈(L)的合成
将丙烯腈在2H,3H-十氟戊烷的溶液冷却至-78℃。在实施例1所述的相同条件下将氟引入至混合物。除去溶剂之后，通过GC/MS分析混合物。
表5.实施例2-4的实验条件
所有反应均在-78℃下使用20％在氦气中的氟气进行
表6.使用不同原料的结果
实施例5：酯交换
向2mL氟化反应混合物的溶液加入甲醇和催化剂。将反应室温搅拌48小时并通过GC/MS分析。
表7.酯交换结果
向来自直接氟化的2mL反应混合物的溶液加入ROH或甲醇及催化剂。将反应室温搅拌24小时并通过GC/MS分析。
实施例6：2,3-二氟丙酸甲酯的合成
将丙烯酸乙酯(2mL)与50mL 2H,3H-十氟戊烷混合，并在异丙醇/干冰浴(-78℃)中冷却。用氟气(在氦气中20％)以每小时0.1标准立方英尺(SCFH)的氟气流速处理溶液120分钟。通过加入甲醇或乙醇及DMAP对过氟化的产物转酯化。转化大约为60％。通过气相色谱-质谱联用(GCMS)观察二氟乙酯和二氟甲酯。
实施例7：2,3-二氟丙酸正丁酯的合成
将丙烯酸正丁酯(2mL)与50mL 2H,3H-十氟戊烷混合，并在异丙醇/干冰浴(-78℃)中冷却。将溶液用氟气(在氦气中20％)以0.1SCFH的氟气流速处理120分钟。通过加入甲醇和DMAP，对过氟化的产物转酯化。转化大约为40％。通过GCMS检测2,3-二氟丙酸正丁酯。
实施例8：经由2,3-二氟丙酸叔丁酯的2,3-二氟丙酸甲酯的合成
将丙烯酸叔丁酯(2mL)与50mL 2H,3H-十氟戊烷混合，并且在异丙醇/干冰浴(-78℃)中冷却。将溶液用氟气(在氦气中20％)以0.1SCFH的氟气流速处理120分钟。通过加入甲醇和DMAP，对过氟化的产物酯转酯化。气相色谱-质谱联用(GCMS)分析显示原料基本耗尽。混合物比丙烯酸甲酯更不纯，但检查到了所需产物(2,3-二氟丙酸甲酯)。
实施例9：连续氟化方法
使用微反应器，使用与Chambers,R.C.等,“Microreactors forelemental fluorine,”Chem.Commun.,1999,883-884中的设计类似的设计测试连续氟化方法。将丙烯酸甲酯溶液抽入至20mL注射器内，并且使用注射器泵以限定的加入速率将溶液缓慢泵送至反应器内。将氟气管连接至耐氟气腐蚀的歧管装备。歧管还使得用氦气进一步稀释氟气。供应作为氦中的20％混合物的氟气。将来自反应器的排出流转移至用异丙醇/干冰浴冷却的-78℃圆底烧瓶。圆底烧瓶有一出口，所述出口使反应气通过含有氧化铝的试管转移。
将丙烯酸甲酯(1mL)溶解于2H,3H-十氟戊烷(20mL)中，并以0.7mL/分钟缓慢泵送通过反应器。将反应器置于温度为-15℃的冷表面上。同时，将氟气以0.78mmol/分钟的速率通过反应器。两股气流在反应器内部混合、反应并收集于在-78℃下冷却的接收烧瓶中。GCMS分析显示所需产物是作为主峰(7.6和7.9min)的甲酯和氟甲酯。反应物转化了大约90％。
鉴于以上描述可以看出，实现了本发明的多个目的并且获得了其它有利结果。
由于在上述方法中可进行各种改变而不偏离本发明的范围，所有以上描述中含有的物质应意在被解释为说明性的且不是限定性的。
本发明包括下列各项：
1.一种用于氟化双键的方法，其包括：
形成包含氢氟烃溶剂、氟气和式1化合物的反应混合物
其中R1是羟基、烷氧基、氯或-OC(O)CH＝CH2，以便以至少50％的产率形成式2化合物
其中R2是羟基、烷氧基、氯、-OC(O)CHFCH2F。
2.根据第1项所述的方法，其中R1是甲氧基。
3.根据第1项所述的方法，其中R1是羟基。
4.根据第1项所述的方法，其中R1是氯。
5.根据第1至4项中任一项所述的方法，其中R2是甲氧基。
6.一种用于氟化双键的方法，其包括：
形成包含氢氟烃溶剂、氟气和式5化合物的反应混合物
以形成式6化合物
7.根据第1至6项中任一项所述的方法，其中所述氢氟烃溶剂的熔点低于约-20℃。
8.根据第1至7项中任一项所述的方法，其中所述反应混合物在低于约-40℃的温度下是液体。
9.根据第1至8项中任一项所述的方法，其中所述氢氟烃溶剂的沸点高于约30℃。
10.根据第1至9项中任一项所述的方法，其中所述氢氟烃溶剂是2H,3H-十氟戊烷、二十氟壬烷、十四氟己烷、十四氟-2-甲基戊烷、六氟苯、十八氟十氢萘、十八氟辛烷、八氟环戊烯、八氟甲苯、全氟(1,3-二甲基环己烷)、全氟庚烷、全氟(2-丁基四氢呋喃)、全氟三乙胺、二十七氟三丁胺、十四氟甲基环己烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷或其组合。
11.根据第10项所述的方法，其中所述氢氟烃溶剂是2H,3H-十氟戊烷。
12.根据第1至11项中任一项所述的方法，其中所述反应混合物的温度为约-80℃至约-20℃。
13.根据第12项所述的方法，其中所述反应混合物的温度为约-80℃至约-60℃。
14.根据第1至13项中任一项所述的方法，其中所述反应混合物进一步包含氟化添加剂。
15.根据第14项所述的方法，其中所述氟化添加剂是醇、酸或其组合。
16.根据第15项所述的方法，其中所述氟化添加剂是所述醇，并且所述醇包括乙醇、甲醇、三氟乙醇或其组合。
17.根据第15项所述的方法，其中所述氟化添加剂是所述酸，并且所述酸包括三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、甲酸、乙酸或其组合。
18.根据第1至17项中任一项所述的方法，其中所述方法是连续方法。
19.根据第18项所述的方法，其中所述式1或式5化合物的输注速率是约0.2mL/分钟至约2mL/分钟。
20.根据第18或19项所述的方法，其中所述氟气的流速是约0.2mmol/分钟至约2mmol/分钟。
21.根据第18至20项中任一项所述的方法，其中滞留时间是约1秒至约10秒。
22.根据第1至21项中任一项所述的方法，其进一步包括用醇和催化剂接触所述式2化合物。
23.根据第22项所述的方法，其中所述催化剂是布郎斯台德酸或路易斯酸。
24.根据第23项所述的方法，其中用醇和所述布郎斯台德酸或所述路易斯酸接触所述式6化合物。
25.根据第23或24项所述的方法，其中所述催化剂是所述布郎斯台德酸，并且所述布郎斯台德酸包括甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或其组合。
26.根据第25项所述的方法，其中所述催化剂是所述布郎斯台德酸，并且所述布郎斯台德酸包括甲苯磺酸、硫酸或其组合。
27.根据第26项所述的方法，其中所述布郎斯台德酸包括甲苯磺酸。
28.根据第26项所述的方法，其中所述布郎斯台德酸包括硫酸。
29.根据第23或24项所述的方法，其中所述催化剂是所述路易斯酸，并且所述路易斯酸包括三溴化硼、氧化铝、四乙氧基钛或其组合。
30.根据第22项所述的方法，其中所述催化剂是碱。
31.根据第30项所述的方法，其中所述碱包括二甲基氨基吡啶、二乙基羟胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(许尼希碱)、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或其组合。
32.根据第31项所述的方法，其中所述碱包括二甲基氨基吡啶。
33.根据第22至32项中任一项所述的方法，其中所述醇包括甲醇。
34.根据第6至33项中任一项所述的方法，其中基于加入至所述反应混合物的式5的摩尔数，所述反应混合物含有至少约50％的式6。
35.根据第1至5和7至33项中任一项所述的方法，其中基于加入至所述反应混合物的式1的摩尔数，所述反应混合物含有至少约55％的式2。
36.根据第35项所述的方法，其中基于加入至所述反应混合物的式1的摩尔数，所述反应混合物含有至少约60％的式2。
37.根据第1至36项中任一项所述的方法，其进一步包括使其中R2是烷氧基的所述式2化合物或与醇和催化剂所述反应的产物与碱反应以形成α-氟丙烯酸酯。
38.根据第37项所述的方法，其中所述碱是叔胺、醇盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或其组合。

Claims (10)

1.一种用于氟化双键的方法，其包括：
形成包含氢氟烃或氟烃溶剂、氟气和式5化合物的反应混合物
以形成式6化合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氢氟烃溶剂的熔点低于约-20℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应混合物在低于约-40℃的温度下为液体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述氢氟烃或氟烃溶剂的沸点高于约30℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述氢氟烃或氟烃溶剂是2H,3H-十氟戊烷、二十氟壬烷、十四氟己烷、十四氟-2-甲基戊烷、六氟苯、十八氟十氢萘、十八氟辛烷、八氟环戊烯、八氟甲苯、全氟(1,3-二甲基环己烷)、全氟庚烷、全氟(2-丁基四氢呋喃)、全氟三乙胺、二十七氟三丁胺、十四氟甲基环己烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷或其组合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述氢氟烃溶剂是2H,3H-十氟戊烷。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应混合物的温度为约-80℃至约-20℃。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述反应混合物进一步包含氟化添加剂，并且所述氟化添加剂是醇、酸或其组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述氟化添加剂是所述醇，并且所述醇包括乙醇、甲醇、三氟乙醇或其组合，或者所述氟化添加剂是所述酸，并且所述酸包括三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、甲酸、乙酸或其组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是连续方法，并且所述式5化合物的输注速率是约0.2mL/分钟至约2mL/分钟。
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