CN104994748A - 含有乳铁蛋白的乳基营养组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开内容涉及包含乳铁蛋白和/或益生元组分的乳基营养组合物，其中，组合时，乳铁蛋白和益生元组分可以对儿科患者的健康和发育呈现出叠加或协同的有益作用。公开内容进一步涉及包括将所述乳基营养组合物给予儿科患者的方法。

Description

含有乳铁蛋白的乳基营养组合物及其用途

技术领域

本公开总地涉及适用于给予儿科患者的包含乳铁蛋白的乳基营养组合物。此外，本公开内容涉及支持和促进胃肠健康、免疫功能、认知发育和脑功能的方法，以及涉及通过给予包含乳铁蛋白和益生元组分的乳基营养组合物来降低儿科患者心理应激的方法，其中乳铁蛋白和益生元组分可以呈现出叠加和/或协同的有益作用。

背景技术

乳铁蛋白，一种铁结合糖蛋白，是人乳中存在的主要多功能物质之一。其具有以可逆方式结合两个铁分子的能力，并且可以促进肠内的铁吸收。此外，乳铁蛋白已经显示出是抑菌且杀菌的，并且其有助于防止人的肠道感染，尤其是儿科患者。

此外，已经报道了人乳铁蛋白以多种方式防御革兰氏阴性细菌。认为人乳铁蛋白通过耗尽微生物生长必需的铁而发挥了抑菌活性。因此，通过螯合致病微生物的环境铁，人乳铁蛋白有效地抑制那些微生物的生长。

几个研究已经测试了人乳铁蛋白对各种细菌种的作用。例如，2001年的研究证明了人乳铁蛋白可以抑制EPEC对HeLa细胞的粘附。Nascimento de Arujao，A.，等，Lactoferrin and Free Secretory Component of Human Milk Inhibit theAdhesion of Enteropathogenic Escherichia coli to HeLa Cells(人乳的乳铁蛋白和游离分泌组分抑制致肠病大肠杆菌对HeLa细胞的粘附)，BMC Microbiol.1：25(2001)。

此外，人乳铁蛋白似乎对腹泻疾病的症状具有积极作用。然而一些女性不愿或不能哺乳。因此，在模拟母乳的努力中，提供用于儿科患者的含有来自非人来源的乳铁蛋白的营养组合物将是有益的。然而，由于乳铁蛋白在涉及温度和/或pH明显浮动的配方加工步骤过程中失去功能性能力的倾向，将乳铁蛋白添加至商业上可行的营养组合物中通常受到限制。

此外，婴儿肠道微生物群在出生后的头几周快速建立，并且对婴儿的免疫系统具有很大的影响。最初通过早期暴露于环境来源的微生物和通过婴儿的一般健康状况来确定这种肠定殖的性质。婴儿是母乳喂养或是配方喂养，也对肠细菌群具有强烈的影响。

人乳含有多种可能有助于婴儿消化道微生物群的生长和群体的因子。这些因子是在过渡乳和成熟乳中达到高如8-12g/L水平的超过130种的不同寡糖的复杂混合物。Kunz等，Oligosaccharides in Human Milk：Structure，Functional，andMetabolic Aspects(人乳中的寡糖：结构、功能和代谢方面)，Ann.Rev.Nutr.20：699-722(2000)。这些寡糖抵抗上胃肠道中的酶消化并完整地到达结肠，然后它们在那作为结肠发酵的底物。

牛乳和商业购得的基于牛乳的婴儿配方只提供微量的寡糖；因此，可以使用益生元来补充配方喂养的婴儿的膳食。益生元已经限定为通过选择性地刺激可以提高宿主健康的结肠中一种或有限数量的细胞的生长和/或活性而有益地影响宿主的不可消化的食品成分。

膳食组分中的和肠生态系统的微生物群中的相互作用都是非常复杂的。因此，那么，当提供这样的成分作为配方喂养的婴儿的膳食补充时，婴儿配方或其他儿科营养组合物的基质可能影响益生元的有效性。此外，配方基质中所用的蛋白质的类型和浓度也可以调节肠微生物群。因为人乳是优选的婴儿营养来源，因此希望通过允许有效补充益生元作为功能性食品成分来提供模拟人乳品质的配方基质。

因此，提供同时含有乳铁蛋白和益生元的用于儿科患者的营养组合物将是有益的。

发明内容

简而言之，在一个实施方案中，本发明公开内容涉及一种用于调节儿科患者的心理应激的方法，该方法包括将包含来自非人来源的乳铁蛋白的乳基营养组合物给予儿科患者。在某些实施方案中，该方法包括给予：

a.高达约7g/100kcal脂肪或脂质来源，更优选约3g/100kcal至约7g/100kcal脂肪或脂质来源；

b.高达约5g/100kcal蛋白质来源，更优选约1g/100kcl至约5g/100kcal蛋白质来源；

c.至少约10mg/100kcal乳铁蛋白，更优选约70mg/100kcal至约220mg/100kcal乳铁蛋白，并且最优选约90mg/100kcal至约190mg/100kcal乳铁蛋白；和

d.约0.1g/100kcal至约1g/100kcal包含聚右旋糖和/或低聚半乳糖的益生元组合物。

在某些实施方案中，公开内容涉及一种用于调节儿科患者的血浆皮质甾酮水平的方法，该方法包括将包含牛乳铁蛋白的乳基营养组合物给予儿科患者。

在一些实施方案中，公开内容涉及一种用于支持儿科患者胃肠发育的方法，该方法包括将包含牛乳铁蛋白和包含聚右旋糖的益生元组分的乳基营养组合物给予儿科患者。

在再其他实施方案中，公开内容涉及通过将包含乳铁蛋白和至少一种益生元的营养组合物给予患者来支持儿科患者健康生长和发育的方法。

应理解之前的一般描述和之后的详细描述都呈现了公开内容的实施方案并且是计划用来提供理解所要求的公开内容的性质和特征的概观或框架。该描述用于解释所要求主题的原理和操作。在阅读以下公开内容后，本发明公开内容的其他和更多特征和优势是本领域技术人员显而易见的。

附图简述

图1说明了饲喂含有0.85mg/mL牛乳铁蛋白的配方(低-LF)的大鼠和饲喂含有5.25mg/mL牛乳铁蛋白的配方(高-LF)的大鼠与饲喂不含乳铁蛋白的配方(FF)的大鼠相比，降低的坏死性小肠结小肠结肠炎(NEC)的发病率。

图2说明了新生大鼠回肠末端的组织学评分系统。回肠中的组织学变化分级如下：(0)正常，无损伤；(1)轻度、略微粘膜下层和/或固有层分离；(2)粘膜下层和/或固有层的中度分离，和/或粘膜下层和肌层的水肿；(3)粘膜下层和/或固有层的严重分离和/或粘膜下层和肌层的严重水肿，区域性绒毛脱落；(4)失去绒毛和坏死。

图3说明了分配来表示用口服含有0.85mg/mL牛乳铁蛋白的配方(低-LF)、含有5.25mg/mL牛乳铁蛋白的配方(高-LF)或不含乳铁蛋白的配方(FF)处理的各种早产大鼠中的肠损伤程度的组织学NEC评分。

实施发明的最佳方式

现在将详细地涉及本发明公开内容的实施方案，以下描述了其中的一个或多个实施例。通过本发明公开内容的营养组合物的说明来提供每个实施例，而不是限制。实际上，本领域技术人员将显而易见的是可以对本发明公开内容的教导进行各种改变和变化，而没有脱离公开内容的范围。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征，可以与另一个实施方案一起使用，来产生再一个实施方案。

因此，本发明公开内容打算覆盖这样的改变和变化，如落在所附权利要求及其等同实施方案的范围内。在以下详述中公开本发明的其他目的、特征和方面，或根据以下详述是显而易见的。本领域普通技术人员将理解本发明讨论只是示例性实施方案的描述并且不是打算作为限制本发明公开内容的较宽方面。

本发明公开内容总地涉及包含乳铁蛋白的适用于给予儿科患者的乳基营养组合物。另外，公开内容涉及支持和促进胃肠健康、免疫功能、认知发育和脑功能的方法以及通过给予包含乳铁蛋白和益生元组分的乳基营养组合物来降低儿科患者心理应激的方法。

“营养组合物”意思是满足至少一部分的患者营养需求的物质或制剂。术语“营养物”、“营养配方”、“肠营养物”和“营养补充剂”在整个本发明公开内容中用作营养组合物的非限制性实例。此外，“营养组合物”可以指液体、粉末、凝胶、糊状物、固体、浓缩物、悬浮液或即可使用形式的肠配方、口服配方、婴儿配方、儿科患者配方、儿童配方、成长乳和/或成人配方。

术语“肠的”意思是通过胃肠或消化道或在胃肠或消化道内可递送的。“肠给予”包括经口饲喂、胃内饲喂、经幽门给予，或进入消化道内的任何其他给予方式。“给予”比“肠给予”范围更宽，并且包括非肠道给予或任何其他通过其将物质摄入患者体内的给予途径。

“儿科患者”意思是小于13岁的人。在一些实施方案中，儿科患者是指出生至8岁之间的人患者。在其他实施方案中，儿科患者是指1岁至6岁之间的人患者。在还其他的实施方案中，儿科患者是指6岁至12岁的人患者。术语“儿科患者”可以指婴儿(早产或足月)和/或儿童，如以下所述的。

“婴儿”意思是年龄范围从出生至不超过一岁的人患者，并且包括0至12个月校正年龄的婴儿。短语“校正年龄”意思是婴儿的实龄减去婴儿早产的时间量。因此，如果是足月分娩，校正年龄就是婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、非常低出生体重婴儿、极端低出生体重婴儿和早产儿。“早产”意思是在妊娠第37周结束前出生的婴儿。“晚期早产”意思是妊娠第34周和第36周之间的婴儿。“足月”意思是妊娠第37周结束后出生的婴儿。“低出生体重婴儿”意思是出生称重低于2500克(大约51b，8盎司)的婴儿。“非常低出生体重婴儿”意思是出生称重低于1500克(大约31b，4盎司)的婴儿。

“极端低出生体重婴儿”意思是出生称重低于1000克(大约21b，3盎司)的婴儿。

“儿童”意思是年龄范围从12个月到约13岁的患者。在一些实施方案中，儿童是1岁到12岁年龄之间的患者。在其他实施方案中，术语“儿童们”或“儿童”是指一岁至约六岁大的患者，或约七岁至约12岁大的患者。在其他实施方案中，术语“儿童们”或“儿童”是指12个月至约13岁的任何年龄范围。

“儿童营养产品”是指满足儿童至少一部分的营养需求的组合物。成长乳是儿童营养产品的一个实例。

术语“水解度”是指通过水解方法破坏肽键的程度。

术语“部分水解的”意思是具有高于0％但低于约50％的水解度。

术语“大量水解的”意思是具有高于或等于约50％的水解度。

术语“无蛋白质”意思是含有不可测量含量的蛋白质，如通过标准蛋白质检测方法测量的，如十二烷基(月桂基)硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)或大小排阻色谱法。在一些实施方案中，营养组合物基本上无蛋白质，其中以下限定了“基本上无”。

“婴儿配方”意思是满足婴儿的至少一部分营养需求的组合物。在美国，婴儿配方的内容物由21C.F.R.第100、106和107节列出的联邦法规来规定。这些法规限定了大量营养素、维生素、矿物质和其他成分水平，以努力模拟人母乳的营养和其他特性。

术语“成长乳”是指打算用作不同膳食一部分的宽泛的营养组合物类别，以支持约1至约6岁年龄儿童的正常生长和发育。

“乳基”意思是包含至少一种从哺乳动物乳腺吸取或抽取的组分。在一些实施方案中，乳基营养组合物包含源自家养有蹄动物、反刍动物或其他哺乳动物或其任意组合的乳的组分。此外，在一些实施方案中，乳基意思是包含牛酪蛋白、乳清、乳糖，或其任意组合。此外，“乳基营养组合物”可以是指包含本领域已知的任何乳衍生产品或乳基产品的任何组合物。

“全营养”意思是可以用作唯一营养源的组合物，其基本上供应每日所需全部量的与蛋白质、碳水化合物和脂质组合的维生素、矿物质和/或微量元素。实际上，“全营养”描述了提供支持患者正常生长和发育需要的适当含量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的营养组合物。

因此，针对早产婴儿的“全营养”营养组合物通过定义将按质按量地提供早产婴儿生长需要的适当含量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。

针对足月婴儿的“全营养”营养组合物通过定义将按质按量地提供足月婴儿生长需要的适当含量的全部碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。

针对儿童的“全营养”营养组合物通过定义将按质按量地提供儿童生长需要的适当含量的全部碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。

当应用于营养素时，术语“必需”是指不能由身体合成的足够量的用于正常生长和维持健康并且因此必须由膳食提供的任何营养素。应用于营养素的术语“条件必需”意思是在身体不能利用适当量的前体化合物来进行内源性合成时的条件下必须由膳食提供的营养素。

“益生菌”意思是对宿主健康发挥有益作用的具有低或无致病性的微生物。

术语“灭活的益生菌”意思是其中所述益生菌的代谢活性或繁殖能力已经降低或破坏的益生菌。然而，“灭活的益生菌”仍然在细胞水平保留至少一部分其生物二醇-蛋白质和DNA/RNA结构。如本文中使用的，术语“灭活的”与“无生活力的”同义。

“益生元”意思是通过选择性地刺激消化道中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性可以提高宿主健康的而有益地影响宿主的不可消化的食品成分。

“植物营养素”意思是在植物中天然产生的化合物。植物营养素可以包括在任何植物衍生的物质或提取物中。术语“植物营养素”包括几种宽泛类别的由植物产生的化合物，如，例如，多酚化合物、花青素、原花青素和黄烷-3-醇(即，儿茶素、表儿茶素)，并且可以源自例如水果、种子或茶提取物。此外，术语植物营养素包括所有类胡萝卜素、植物甾醇、硫醇和其他植物衍生的化合物。此外，本领域技术人员将理解，植物提取物除了蛋白质、纤维或其他植物衍生的成分以外，可以包括植物营养素，如多酚。因此，例如，苹果或葡萄籽提取物除了其他植物衍生的物质以外，可以包括有益的植物营养素成分，如多酚。

“β-葡聚糖”意思是所有β-葡聚糖，包括特定类型的β-葡聚糖，如β-1，3-葡聚糖或β-1，3；1，6-葡聚糖。此外，β-1，3；1，6-葡聚糖是一种类型的β-1，3-葡聚糖。因此，术语“β-1，3-葡聚糖”包括β-1，3；1，6-葡聚糖。

“果胶”意思是任何天然产生的包括可以在植物细胞壁中发现的半乳糖醛酸的寡糖或多糖。具有不同物理和化学特性的不同果胶品种和等级是本领域已知的。实际上，果胶的结构在植物之间、组织之间，甚至在单个细胞壁之间，可以明显不同。通常，果胶是由带负电荷的酸性糖(半乳糖醛酸)组成的，并且一些酸性基团是甲酯基团的形式。果胶的酯化度是连接至用甲醇酯化的半乳糖吡喃糖醛酸(galactopyranosyluronic acid)单元的羧基百分比的测量。

具有低于50％酯化度(即，低于50％的羧基被甲基化形成甲酯基团)的果胶被归类为低酯、低甲氧基或低甲基化(“LM”)果胶，而具有50％或更高酯化度(即，超过50％的羧基被甲基化)的那些被归类为高酯、高甲氧基或高甲基化(“HM”)果胶。非常低(“VL”)果胶，低甲基化果胶的子集，具有低于大约15％的酯化度。

“病原体”意思是引起病况或病理症状的生物体。病原体的实例可以包括细菌、病毒、寄生物、真菌、微生物或其组合。

“调节”或“调节”意思是发挥改变、控制和/或调控影响。在一些实施方案中，术语“调节”意思是对特定成分的水平/含量发挥提高或刺激作用。在其他实施方案中，“调节”意思是对特定成分的水平/含量发挥降低或抑制作用。

本文中使用的所有百分比、份数和比例以总制剂的重量计，除非另外特意指出。

如“每天”给予指定的所有量可以以24小时时间段的过程中给予的一个单位剂量、单份或两个或多个剂量或份来递送。

本发明公开内容的营养组合物可以基本上无任何任选的或选定的本文中所述的成分，只要剩余的营养组合物仍然含有本文中所述的全部所需成分或特征。在该上下文中以及除非另外特意指出，术语“基本上无”意思是选定的组合物可以含有低于功能性含量的任选成分，通常低于0.1％重量，并且还包括零重量百分比的此类任选或选定的成分。

所有提及本发明公开内容的单数特征或限制应当包括相应的复数特征或限制，反之亦然，除非另外特意指出或明确暗示与其中提及的内容相反。

本文中使用的方法或工艺步骤的所有组合可以以任何顺序进行，除非另外特意指出或明确暗示与其中提及组合的内容相反。

本发明公开内容的方法和组合物，包括其组分，可以包括本文中所述实施方案的必需元素和限制以及本文中所述的或在营养组合物中另外有用的任何其他或任选成分、组分或限制，由本文中所述实施方案的必需元素和限制以及本文中所述的或在营养组合物中另外有用的任何其他或任选成分、组分或限制组成，或基本上由本文中所述实施方案的必需元素和限制以及本文中所述的或在营养组合物中另外有用的任何其他或任选成分、组分或限制组成。

如本文中所用的，术语“约”应当解释为是指指定为任何范围端点的两个数字。任何范围的提及应当认为提供该范围内的任何子集的支持。

本发明公开内容涉及包括乳铁蛋白和/或益生元组分的乳基营养组合物，涉及其用途，并且涉及包括给予那些营养组合物的方法。本发明公开内容的营养组合物支持儿科人患者(如婴儿(早产和/或足月)或儿童)的整体健康和发育。

肠微生物群落在儿科患者的大部分胃肠功能的出生后发育中起着关键作用并且在消化道相关的免疫系统发育中也起着关键作用。因此，本发明公开内容的营养组合物支持胃肠健康和发育。此外，健康的肠菌群支持适当的消化道-大脑通讯、影响大脑功能并且因此影响心理应激应答，导致改变的行为。益生元组分和乳铁蛋白一起给予可以通过增加胃肠系统中的有益细菌和/或减少病原体的粘附来调节儿科患者的肠菌群。因此，在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种通过给予至少一种益生元组分和乳铁蛋白来调节心理应激应答的方法。并且在某些实施方案中，益生元和乳铁蛋白的组合具有支持胃肠发育的叠加和/或协同的有益作用。在某些实施方案中，本公开内容涉及一种用于支持儿科患者的胃肠健康和/或发育的方法。该方法包括将乳铁蛋白和至少一种益生元给予儿科患者。

在一些实施方案中，本公开内容涉及一种通过将包括益生元组分和乳铁蛋白的营养组合物给予患者来提高儿科患者的粪便分泌IgA的方法。在某些实施方案中，本发明公开内容涉及一种用于调节儿科患者的胃排空和/或提高肠喂养的肠耐受性的方法，该方法包括给予包括益生元组分和乳铁蛋白组合的营养组合物。在再其他实施方案中，本发明公开内容涉及一种通过一起给予有效量的益生元组分与乳铁蛋白来降低儿科患者粪便粘度的方法。

另外，本发明公开内容涉及一种用于降低儿科患者的坏死性小肠结肠炎(NEC)发病率的方法，该方法包括将益生元组分和乳铁蛋白给予儿科患者。在一些实施方案中，降低的NEC发病率与通过给予乳铁蛋白导致的婴儿肠粘膜层形成的改善相关。更具体地，本申请的发明人已经发现了将包括乳铁蛋白的营养组合物给予所述婴儿时，婴儿中的粘液素的回肠产生可增加。因此，在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种用于提高婴儿中的粘膜层形成的方法，该方法包括将有效量的乳铁蛋白给予婴儿。在其他实施方案中，本发明公开内容涉及一种通过将包括乳铁蛋白和至少一种益生元的营养组合物给予儿科患者来提高儿科患者中粘液素的回肠产生的方法。

此外，在早期生命过程中，婴儿和儿童经历许多由于例如改变环境或饥饿或疲劳引起的应激情况。因此，应激激素释放，其可以负面地影响儿科患者的大脑发育和/或引起其他长期有害的影响。本发明公开内容的发明人还发现了将乳铁蛋白给予儿科患者可以减少或抑制心理应激和/或调节血浆皮质甾酮水平，由此促进儿科患者中健康的大脑和认知生长和发育。

因此，在一些实施方案中，本发明公开内容包括一种用于减少儿科患者的心理应激的方法，包括将有效量的乳铁蛋白给予患者。在其他实施方案中，公开内容包括一种用于调节儿科患者的血浆皮质甾酮水平的方法，包括将有效量的乳铁蛋白给予儿科患者。在再其他实施方案中，公开内容涉及一种通过将有效量的乳铁蛋白给予患者来提高儿科患者的大脑和/或认知功能的方法。在某些实施方案中，将乳铁蛋白与益生元组分一起给予，益生元组分与乳铁蛋白组合时具有叠加和/或协同的有益作用。

在一些实施方案中，可以通过乳铁蛋白的给予来调节患者的大脑发育、大脑功能和因此调节行为。另外，乳铁蛋白的给予可以影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)，其与胃肠系统、大脑和/或其他身体系统的通讯。在婴儿中，消化道的未成熟常常引起影响他们的营养状况的胃肠症状，结果影响其整体健康。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种提供牛乳铁蛋白和至少一种益生菌的营养组合物，其中所述营养组合物的给予改变了消化道发育以及消化道通过消化道-大脑轴与大脑的通讯。此外，本发明公开内容的营养组合物可以正面地影响大脑相关的功能。因此，在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种调节消化道-大脑通讯的方法，该方法包括将包括乳铁蛋白的营养组合物给予儿科患者。

在某些其他实施方案中，营养组合物包括瑞士乳杆菌(Lactobacillushelveticus)和长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)的组合。将包括这些益生菌的营养组合物给予儿科患者可以导致患者中降低的焦虑和/或患者中降低的血清皮质醇，由此表示有益的心理效应。因此，在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种用于减轻患者焦虑的方法，其中该方法至少包括将包括至少一种选自瑞士乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌的营养组合物给予患者的步骤。在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种用于降低患者血清皮质醇的方法，该方法包括将包括乳铁蛋白和至少一种选自瑞士乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌的营养组合物给予患者。

此外，在一些实施方案中，营养组合物可以包括鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)。将鼠李糖乳杆菌给予儿科患者可以降低应激诱导的皮质甾酮水平，由此降低焦虑和/或抑郁相关行为的发生。因此，在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种通过将包括鼠李糖乳杆菌的营养组合物给予患者来降低患者中应激诱导的皮质甾酮水平的方法。

在其他实施方案中，乳铁蛋白的给予调节了患者中的肠屏障功能。此外，在一些实施方案中，乳铁蛋白的给予调节了免疫系统。在其他的实施方案中，乳铁蛋白的给予调节了阿片样物质系统。并且在特定的实施方案中，乳铁蛋白起阿片样物质拮抗剂的作用。在再其他实施方案中，乳铁蛋白调节其他生理过程，包括饱腹感、食物摄入以及葡萄糖和/或脂肪代谢的调控。

此外，婴儿，特别是早产婴儿，常常面对严重的感染，如脓毒症、肺炎和尿道感染。因此，作为一起给予益生元组分和乳铁蛋白的有益叠加和/或协同作用的结果，可以降低早产儿发病率。因此，在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种降低早产婴儿发病率的方法，包括将包括乳铁蛋白的营养组合物给予早产婴儿。

如本文中使用的，“来自非人来源的乳铁蛋白”意思是通过人母乳以外的其他来源产生的或从人母乳以外的其他来源获得的乳铁蛋白。例如，用于本发明公开内容中的乳铁蛋白包括由遗传上修饰的生物体产生的人乳铁蛋白以及非人乳铁蛋白。如本文中使用的术语“生物体”是指任何接近的有生命的系统，如动物、植物、真菌或微生物。如本文中使用的术语“非人乳铁蛋白”是指具有氨基酸序列不同于人乳铁蛋白的氨基酸序列的乳铁蛋白。

根据物种，乳铁蛋白是含有1-4个聚糖的约80kD的单链多肽。不同物种的乳铁蛋白的3-D结构是非常相似的，但不同。每个乳铁蛋白包括两个同源的裂片，称为N-和C-裂片，分别涉及分子的N-端和C-端部分。每个裂片进一步由两个子裂片或结构域组成，其形成裂缝，其中铁离子(Fe³⁺)与碳酸(氢)根阴离子协同合作紧密地结合。这些结构域分别称为N1、N2、C1和C2。乳铁蛋白的N-端具有强阳离子肽区域，其负责许多重要的结合特征。乳铁蛋白具有非常高的等电点(～pI 9)并且其阳离子性质在其对抗细菌、病毒和真菌病原体的能力中起着主要作用。在介导对抗多种微生物的乳铁蛋白的生物活性的乳铁蛋白的N-端区域内存在几个阳离子氨基酸残基簇。例如，人乳铁蛋白的N-端残基1-47(牛乳铁蛋白的1-48)对于乳铁蛋白的铁-依赖性生物活性是关键的。在人乳铁蛋白中，残基2至5(RRRR)和28至31(RKVR)是N-端中富含精氨酸的阳离子结构域，对于乳铁蛋白的抗微生物活性尤为重要。在牛乳铁蛋白中发现了N-端中的相似区域(残基17至42；FKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAFA)。

如“Perspectives on Interactions Between Lactoferrin and Bacteria(乳铁蛋白和细菌之间相互作用的看法)”中所述的，其出现在出版物BIOCHEMISTRY ANDCELL BIOLOGY，pp275-281(2006)中，尽管通常具有相对高的等电点，并且在内部裂片的末端区域具有带正电荷的氨基酸，但来自不同宿主物种的乳铁蛋白的氨基酸序列可以不同。用于本发明公开内容中的合适乳铁蛋白包括与HLf(349-364)片段的氨基酸序列AVGEQELRKCNQWSGL具有至少48％同源性的那些。在一些实施方案中，乳铁蛋白与HLf(349-364)片段的氨基酸序列AVGEQELRKCNQWSGL具有至少65％同源性，并且在一些实施方案中，具有至少75％同源性。例如，适用于本发明公开内容的非人乳铁蛋白包括，但不限于，牛乳铁蛋白、猪乳铁蛋白、马乳铁蛋白、水牛乳铁蛋白、山羊乳铁蛋白、鼠乳铁蛋白和骆驼乳铁蛋白。

用于本发明公开内容的乳铁蛋白例如可以分离自非人动物的乳或通过遗传修饰的生物体产生。例如，在Okonogi等的美国专利No.4,791,193中，其通过引用而全部结合至本文中，公开了一种用于生产高纯度牛乳铁蛋白的方法。通常，所公开的方法包括三个步骤。首先将原料乳材料接触弱酸性阳离子交换剂以吸收乳铁蛋白，接着第二步，其中进行洗涤，以除去未吸收的物质。接着是解吸步骤，其中取出乳铁蛋白，以产生纯化的牛乳铁蛋白。其他方法可以包括美国专利No.7,368,141、5,849,885、5,919,913和5,861,491中所述的步骤，其公开内容通过引用而全文结合至本文中。

在一个实施方案中，乳铁蛋白以至少约10mg/100kCal的含量存在于营养组合物中。在某些实施方案中，营养组合物可以包括约10至约240mg乳铁蛋白/100kCal。在另一个实施方案中，其中营养组合物是婴儿配方，营养组合物可以包括约70mg至约220mg乳铁蛋白/100kCal含量的乳铁蛋白；在再另一个实施方案中，营养组合物可以包括约90mg至约190mg乳铁蛋白/100kCal。在再其他实施方案中，营养组合物可以包括约5mg至约16mg乳铁蛋白/100kcal。在其他的实施方案中，营养组合物包括约9mg至约14mg乳铁蛋白/100kcal。

在一些实施方案中，营养组合物可以包括约0.5mg至约1.5mg/ml配方含量的乳铁蛋白。在替代人乳的营养组合物中，乳铁蛋白可以以约0.6mg至约1.3mg/ml配方的含量存在。在某些实施方案中，营养组合物可以包括约0.1至约2克乳铁蛋白/升。在一些实施方案中，营养组合物包括约0.5至约1.5克乳铁蛋白/升配方。

在一些实施方案中，本文中所述的营养组合物可包括非人乳铁蛋白、由遗传修饰的生物体产生的非人乳铁蛋白和/或由遗传修饰的生物体产生的人乳铁蛋白。乳铁蛋白通常描述为具有两个接近相同的裂片结构的80千道尔顿糖蛋白，两个裂片都包括铁结合位点。如“Perspectives on Interactions Between Lactoferrinand Bacteria(乳铁蛋白和细菌之间相互作用的看法)”中所述的，其出现在出版物BIOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY，pp275-281(2006)中，尽管通常具有相对高的等电点，并且在内部裂片的末端区域具有带正电荷的氨基酸，但来自不同宿主物种的乳铁蛋白的氨基酸序列可以不同。已经认为乳铁蛋白具有杀菌和抗微生物活性。

令人惊讶地，本文中包括的乳铁蛋白形式即使暴露于低pH(即，低于约7，并且甚至低如约4.6或更低)和/或高温(即，高于约65℃，并且高如约120℃，预期会破坏或严重限制人乳铁蛋白或重组人乳铁蛋白的稳定性或活性的条件)仍然保持相关活性。在用于本文中所述类型的营养组合物的某些加工方案过程中，可预期会有这些低pH和/或高温条件，如巴氏杀菌。

在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物包括牛乳铁蛋白。牛乳铁蛋白(bLF)是属于铁转运子或转运家族的糖蛋白。其从牛乳分离，其中作为乳清的组分发现。在人和牛乳铁蛋白的氨基酸序列、糖基化模式和铁-结合能力之间存在已知的差异。另外，存在多个和连续的涉及从牛乳分离牛乳铁蛋白的影响所得到的牛乳铁蛋白制剂的生理化学特性的加工步骤。还报道了人和牛乳铁蛋白在其结合人肠中发现的乳铁蛋白受体的能力中具有差异。

在某些实施方案中，从全乳中分离具有低体细胞计数的bLF。在一些实施方案中，“低体细胞计数”是指低于200,000细胞/mL的浓度。

尽管不希望受到这个或任何其他理论的束缚，认为从全乳分离的bLF比从奶粉分离的bLF具有较低的最初结合的脂多糖(LPS)。另外，认为具有低体细胞计数的bLF具有较低的最初结合的LPS。具有较低的最初结合的LPS的bLF在其表面上具有更多可利用的结合位点。认为这有助于bLF结合至合适的位置并且破坏感染过程。

用于某些实施方案中的bLF可以是从全乳分离的和/或具有低体细胞计数的任何bLF，其中“低体细胞计数”是指低于200,000细胞/mL的体细胞计数。例如，合适的bLF可以获自新西兰Morrinsville的Tatua Co-operative Dairy Co.Ltd.，Amersfoort，Netherlans的FrieslandCampina Domo或新西兰Auckland的FonterraCo-Operative Group Limited。

在一个实施方案中，可以通过溶液、胶囊、片剂或胶囊形片剂给予bLF。用于bLF的载体可以具有约0.01％至约100％的bLF浓度。

在某些实施方案中，营养组合物还可以含有一种或多种益生元(也称为益生元组分)。益生元发挥健康益处，其可以包括，但不限于，选择性刺激一种或有限数量的有益消化道细菌的生长和/或活性，刺激摄入的益生菌微生物的生长和/或活性，选择性减少消化道病原体和有利地影响消化道短链脂肪酸特性。这样的益生元可以是天然产生的、合成的或通过生物体和/或植物的遗传操作产生的，不管这样的新来源是现在已知的还是之后开发的。本发明公开内容中有用的益生元可以包括寡糖、多糖以及含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的其他益生元。

更具体地，本发明公开内容中有用的益生元可以包括聚右旋糖、聚右旋糖粉、乳果糖、乳蔗糖、棉子糖、低聚葡萄糖、菊粉、低聚果糖、低聚异麦芽糖、大豆寡糖、乳蔗糖、低聚木糖、低聚壳聚糖、低聚甘露糖、低聚阿拉伯糖、低聚唾液酸糖、低聚岩藻糖、低聚半乳糖和低聚龙胆糖。

在一个实施方案中，营养组合物中存在的益生元总量可以为组合物的约1.0g/L至约10.0g/L。更优选，营养组合物中存在的益生元总量可以为组合物的约2.0g/L至约8.0g/L。在一些实施方案中，营养组合物中存在的益生元总量可以为约0.1g/100kcal至约1g/100kcal。在某些实施方案中，营养组合物中存在的益生元总量可以为约0.3g/100kcal至约0.7g/100kcal。此外，营养组合物可以包括包含聚右旋糖(“PDX”)的益生元组分。在一些实施方案中，益生元组分包括至少20％w/w PDX或其混合物。

如果将PDX用于益生元组合物中，在一个实施方案中，营养组合物中的PDX含量可在约0.1g/100kcal至约1g/100kcal的范围内。在另一个实施方案中，聚右旋糖的含量在约0.2g/100kcal至约0.6g/100kcal的范围内。在一些实施方案中，PDX可以以足以提供约1.0g/L至10.0g/L的含量包括在营养组合物中。在另一个实施方案中，营养组合物含有约2.0g/L至8.0g/L的量的PDX。并且在再其他实施方案中，营养组合物中的PDX含量可以为约0.1mg/100kcal至约0.5mg/100kcal或约0.3mg/100kcal。

在其他实施方案中，益生元组分可以包括低聚半乳糖(GOS)。如果将GOS用于益生元组合物中，在一个实施方案中，营养组合物中的GOS含量可为约0.1g/100kcal至约1g/100kcal。在另一个实施方案中，营养组合物中的GOS含量可以为约0.2g/100kcal至约0.5g/100kcal。在其他实施方案中，营养组合物中的GOS含量可以为约0.1mg/100kcal至约1.0mg/100kcal或约0.1mg/100kcal至约0.5mg/100kcal。

在本发明的一个特定实施方案中，PDX与GOS组合给予。

在一个特定实施方案中，以至少约0.2mg/100kcal或约0.2mg/100kcal至约1.5mg/100kcal的总量，将GOS和PDX补充至营养组合物中。在一些实施方案中，营养组合物可以包括总量为约0.6至约0.8mg/100kcal的GOS和PDX。

此外，公开内容的营养组合物可以包括至少一种蛋白质来源。蛋白质来源可以是本领域中使用的任何一种，例如，脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、氨基酸等。本发明公开内容实施中有用的牛乳蛋白来源包括，但不限于，乳蛋白粉、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂奶粉、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白酸盐(例如，酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙、酪蛋白酸钙)，及其任意组合。

在一些实施方案中，作为完整蛋白质来提供营养组合物的蛋白质。在其他实施方案中，作为完整蛋白质和水解蛋白两者的组合来提供蛋白质。在某些实施方案中，蛋白质可以是部分水解或大范围水解的。在再其他实施方案中，蛋白质来源包括氨基酸。在再另一个实施方案中，蛋白质来源可以补充含谷氨酰胺肽。在另一个实施方案中，蛋白质组分包括大范围水解的蛋白质。在再另一个实施方案中，营养组合物的蛋白质组分基本上由大范围水解的蛋白质组成，以最小化食物过敏的发生。在再另一个实施方案中，蛋白质来源可以补充含谷氨酰胺肽。

一些人呈现出对完整蛋白质的过敏或敏感，即，全蛋白质，如在基于完整牛乳蛋白或完整大豆蛋白分离物的配方中的那些。这些具有蛋白质过敏或敏感的人群中的许多人能够耐受水解的蛋白质。水解物配方(也称为半元素配方)含有已经水解或分解成短肽片段和氨基酸的蛋白质，并且因此更容易消化。在患有蛋白质敏感或过敏的人群中，与过敏或敏感相关的免疫系统常常导致皮肤、呼吸道或胃肠症状，如呕吐和腹泻。对完整蛋白质配方呈现出反应的人群常常对水解蛋白配方没有反应，因为他们的免疫系统没有将水解蛋白识别为引起其症状的完整蛋白质。

一些麦醇溶蛋白和牛酪蛋白可能共享由抗-麦醇溶蛋白IgA抗体识别的表位。因此，那么，本发明公开内容的营养组合物通过提供包括水解蛋白(如，水解乳清蛋白和/或水解酪蛋白蛋白)的蛋白质组分，降低了食物过敏的发生率，如，例如，蛋白质过敏，并且因此，降低了一些病人对蛋白质(如，牛酪蛋白)的免疫反应。水解蛋白组分比完整蛋白质组分含有更少的过敏表位。

因此，在一些实施方案中，营养组合物的蛋白质组分包括部分或大范围水解的蛋白质，如来自牛乳的蛋白质。可以用酶处理水解蛋白来分解一些或大部分引起不利症状的蛋白质，目标在于减少过敏反应、不耐受性和敏感。此外，可以通过本领域已知的任何方法来水解蛋白质。

术语“蛋白质水解产物”或“水解蛋白”在本文中可以互换使用，并且是指水解的蛋白质，其中水解度可以为约20％至约80％，或约30％至约80％，或甚至约40％至约60％。水解度是肽键被水解方法破坏的程度。为了表征营养组合物的水解蛋白组分的目的，通过定量选定制剂的蛋白质组分的氨基氮与总氮比(AN/TN)，配制领域的普通技术人员可以容易地测定蛋白质水解度。通过用于测定氨基氮含量的USP滴定方法来定量氨基氮组分，而通过Tecator Kjeldahl方法来测定总氮组分，这全部是分析化学领域的普通技术人员的公知方法。

蛋白质中的肽键通过酶水解破坏时，从每个破坏的肽键释放出一个氨基基团，引起氨基氮的增加。应当注意到即使非水解蛋白含有一些暴露的氨基基团。水解蛋白也还将具有不同于形成它们的非水解蛋白的分子量分布。可以通过不同大小的肽来影响水解蛋白的功能和营养特性。通常通过列出特定范围的分子量(以道尔顿计)级分(例如，2,000至5,000道尔顿，高于5,000道尔顿)的重量百分比来给出分子量特性。

如之前提及的，对全或完整蛋白质呈现出敏感的人群可以得益于食用含有水解蛋白的营养配方。这样的敏感人群尤其是可以得益于食用低变应原配方。

在一些实施方案中，本发明公开内容的营养组合物基本上无完整蛋白质。在该上下文中，术语“基本上无”意思是本文中的优选实施方案包括足够低浓度的完整蛋白质，因此使得配方是低变应原的。根据公开内容的营养组合物的基本上无完整蛋白质并且因此是低变应原的程度通过2000年8月的美国儿科学会政策声明(Policy Statement of the American Academy of Pediatrics)来确定，其中将低变应原配方限定为在合适的临床研究中证明了其在90％婴儿或儿童中没有引起反应，在预期的随机化、双盲、安慰剂对照的试验给出时，使用95％置信度，证实了牛乳过敏。

用于具有食物过敏和/或乳蛋白过敏的儿科患者(如婴儿)的另一个可替换方案是基于氨基酸的无蛋白质营养组合物。氨基酸是蛋白质的基础结构构建单位。通过完全地预消化蛋白质，将蛋白质分解成基础化学结构，使得基于氨基酸的配方是可利用的最低变应原配方。

在一个特定的实施方案中，营养组合物是无蛋白质的，并且含有游离氨基酸作为蛋白质等价物来源。在这个实施方案中，氨基酸可以包括，但不限于，组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉毒碱、牛磺酸，及其混合物。在一些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在其他实施方案中，可以包括小的氨基酸肽作为营养组合物的蛋白质组分。此类小的氨基酸肽可以是天然产生的或合成的。营养组合物中的游离氨基酸的含量可以为约1至约5g/100kcal。在一个实施方案中，100％游离氨基酸具有低于500道尔顿的分子量。在这个实施方案中，营养制剂可以是低变应原的。

在营养组合物的一个特定实施方案中，蛋白质来源的乳清：酪蛋白比例与人母乳中发现的相似。在一个实施方案中，蛋白质来源包括约40％至约85％乳清蛋白和约15％至约60％酪蛋白。

在一些实施方案中，营养组合物包括约1g至约7g蛋白质来源/100kcal。在其他实施方案中，营养组合物包括约3.5g至约4.5g蛋白质/100kcal。

此外，本发明公开内容的营养组合物可以包括至少一种淀粉或淀粉组分。淀粉是包含两个不同的聚合物级分的碳水化合物：直链淀粉和支链淀粉。直链淀粉是由α-1，4连接的葡萄糖单元组成的线性级分。支链淀粉具有与直链淀粉相同的结构，但一些葡萄糖单元是以α-1，6键结合的，产生了支链结构。淀粉通常含有17-24％直链淀粉和76-83％支链淀粉。然而，已经研发了特定的植物遗传品种，其产生具有不常见的直链淀粉与支链淀粉比的淀粉。一些植物产生无直链淀粉的淀粉。这些突变体在胚乳和花粉中产生淀粉颗粒，其用碘染成红色并且含有接近100％的支链淀粉。在产生此类支链淀粉的植物中主要是蜡质玉米、蜡质高粱和蜡质大米淀粉。

淀粉在热、剪切和酸条件下的性能可以通过化学改性来改变或提高。通常通过引入取代化学基团来获得改性。例如，通过与双-或多官能试剂(如，磷酰氯)交联，可以提高或稳定在高温或高剪切下的粘度。

在一些情况中，本发明公开内容的营养组合物包括至少一种胶凝化或预胶凝化的淀粉。如本领域已知的，当聚合物分子在其一部分长度上相互作用形成包裹溶剂和/或溶质分子的网络时，发生了胶凝化。此外，由于共同溶质分子的竞争性水合，果胶分子失去一些水合水时，形成凝胶。影响胶凝发生的因素包括pH、共同溶质的浓度、阳离子的浓度和类型、温度以及果胶浓度。显然，LM果胶只在二价阳离子(如，钙离子)的存在下胶凝。并且在LM果胶中，具有最低酯化度的那些具有最高胶凝温度并且需要最多二价阳离子用于交联。

同时，淀粉的预胶凝化是预先蒸煮淀粉以产生在冷水中水合并膨胀的材料的过程。然后将预先蒸煮过的淀粉干燥，例如，通过转鼓式干燥或喷雾干燥。此外，本发明公开内容的淀粉可以被化学改性，以进一步延伸其最终特性的范围。本发明公开内容的营养组合物可以包括至少一种预胶凝化淀粉。

天然淀粉颗粒在水中是不溶的，但，在水中加热时，提供足够的热能来克服淀粉分子的结合力时，天然淀粉颗粒开始膨胀。持续加热，颗粒膨胀至其初始体积的多倍。这些膨胀颗粒之间的摩擦力是负责淀粉糊粘度的主要因素。

本发明公开内容的营养组合物可以包括天然或改性淀粉，如，例如，蜡质玉米淀粉、蜡质大米淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉，或其任意混合物。通常，常见的玉米淀粉包括约25％直链淀粉，而蜡质玉米淀粉几乎全部由支链淀粉组成。同时，马铃薯淀粉通常包括约20％直链淀粉，大米淀粉包括约20∶80的直链淀粉∶支链淀粉比，而蜡质大米淀粉仅包括约2％直链淀粉。此外，木薯淀粉通常包括约15％至约18％直链淀粉，并且小麦淀粉具有大约25％的直链淀粉含量。

在一些实施方案中，营养组合物包括胶凝化和/或预胶凝化蜡质玉米淀粉。在其他实施方案中，营养组合物包括胶凝化和/或预胶凝化木薯淀粉。也可以使用其他胶凝化或预胶凝化淀粉，如大米淀粉或马铃薯淀粉。

此外，本发明公开内容的营养组合物包括至少一种果胶来源。果胶来源可以包括本领域已知的任何品种或级别的果胶。在一些实施方案中，果胶具有低于50％的酯化度并被归类为低甲基化(“LM”)果胶。在一些实施方案中，果胶具有高于或等于50％的酯化度并被归类为高酯或高甲基化(“HM”)果胶。在再其他实施方案中，果胶是非常低(“VL”)果胶，其具有低于大约15％的酯化度。此外，本发明公开内容的营养组合物可以包括LM果胶、HM果胶、VL果胶，或其任意混合物。营养组合物可以包括可溶于水中的果胶。并且，如本领域已知的，果胶溶液的溶解度和粘度与分子量、酯化度、果胶制剂的浓度和pH以及反离子的存在有关。

此外，果胶具有形成凝胶的独特能力。通常，在相似条件下，果胶的胶凝程度、胶凝温度和凝胶强度彼此成比例，并且通常各自与果胶的分子量成比例，与酯化度成反比。例如，随着果胶溶液的pH降低，抑制了羧酸酯基的离子化，并且作为失去其电荷的结果，糖分子没有在其整个长度上彼此排斥。因此，多糖分子可以在其一部分长度上缔合形成凝胶。然而，具有递增甲基化程度的果胶将在一定程度的较高pH下胶凝，因为它们在任何给定的pH下具有较少羧酸根阴离子(J.N.Bemiller，An Introduction to Pectins：Structure and Properties(果胶的介绍：结构和特性)，Chemistry and Function of Pectins；第1章；1986)。

营养组合物可以包括胶凝化和/或预胶凝化淀粉与果胶和/或胶凝化果胶。尽管不希望受到这个或任何其他理论的束缚，认为是大分子量的水状胶体的果胶(如，LM果胶)与淀粉颗粒的一起使用，提供了提高流体基质内分子内部摩擦力的协同作用。果胶的羧酸基团还可与营养组合物中存在的钙离子相互作用，因此导致粘度的提高，因为果胶的羧酸基团与钙离子形成弱凝胶结构，并且还与营养组合物中存在的肽相互作用。在一些实施方案中，营养组合物包括分别约12∶1至20∶1的淀粉与果胶比。在其他实施方案中，淀粉与果胶比为约17∶1。在一些实施方案中，营养组合物可以包括约0.05至约2.0％w/w果胶。在一个特定的实施方案中，营养组合物可以包括约0.5％w/w果胶。

用于本文中的果胶通常具有8,000道尔顿或更高的峰分子量。本发明公开内容的果胶具有8,000至约500,000的优选峰分子量，更优选约10,000至约200,000，并且最优选约15,000至约100,000道尔顿。在一些实施方案中，本发明公开内容的果胶可以是水解果胶。在某些实施方案中，营养组合物包括具有低于完整或未修饰果胶的分子量的水解果胶。可以通过本领域已知的任何方式来降低分子量，以制备本发明公开内容的水解果胶。所述方式的实例为化学水解、酶水解和机械剪切。降低分子量的优选方式是通过在升高的温度下的碱或中性水解。在一些实施方案中，营养组合物包括部分水解果胶。在某些实施方案中，部分水解果胶具有低于完整或未修饰果胶但高于3,300道尔顿的分子量。

营养组合物可以含有至少一种酸性多糖。酸性多糖，如带负电荷的果胶，可以诱导对患者胃肠道中的病原体的抗粘附作用。实际上，源自果胶的非人乳酸性寡糖能够与上皮表面相互作用，并且已知能抑制上皮表面上病原体的粘附。

在一些实施方案中，营养组合物包括至少一种果胶衍生的酸性寡糖。果胶衍生的酸性寡糖(pAOS)获自酶果胶分解，并且pAOS的大小取决于所用的酶和反应的持续时间。在这样的实施方案中，pAOS可以有益地影响患者的粪便粘度、排便频率、粪便pH和/或给食耐受性。本发明公开内容的营养组合物可以包括约2g pAOS/升配方至约6g pAOS/升配方。在一个实施方案中，营养组合物包括约0.2g pAOS/dL，对应于人乳中酸性寡糖的浓度(Fanaro等，“AcidicOligosaccharides from Pectin Hydrolysate as New Component for Infant Formulae：Effect on Intestinal Flora，Stool Characteristics，and pH(来自果胶水解产物的酸性寡糖作为婴儿配方的新组分，对肠菌群、大便性质和pH的影响)”，Journal ofPediatric Gastroenterology and Nutrition，41：186-190，2005年8月)。

在一些实施方案中，营养组合物包括高达约20％w/w的淀粉和果胶混合物。在一些实施方案中，营养组合物包括高达约19％淀粉和高达约1％果胶。在其他实施方案中，营养组合物包括约高达约15％淀粉和高达约5％果胶。在再其他实施方案中，营养组合物包括高达约18％淀粉和高达约2％果胶。在一些实施方案中，营养组合物包括约0.05％w/w至约20％w/w的淀粉和果胶混合物。其他实施方案包括约0.05％至约19％w/w淀粉和约0.05％至约1％w/w果胶。此外，营养组合物可以包括约0.05％至约15％w/w淀粉和约0.05％至约5％w/w果胶。

可以本领域已知的任何形式，如粉末、凝胶、悬浮液、糊状物、固体、液体、液体浓缩物、可重新组成的奶粉替代品或即可使用产品，来提供所公开的营养组合物。在某些实施方案中，营养组合物可以包括营养补充剂、儿童营养产品、婴儿配方、人乳增强剂、成长乳或为婴儿或儿科患者设计的任何其他营养组合物。本发明公开内容的营养组合物包括，例如，通过口摄入的、促进健康的物质，包括，例如，食物、饮料、片剂、胶囊和粉末。此外，本发明公开内容的营养组合物可以标准化至特定卡路里含量，并且可以作为即可使用产品来提供，或可以以浓缩物形式来提供。在一些实施方案中，营养组合物是粉末形式，具有5μm至1500μm范围的颗粒大小，更优选10μm至300μm的范围。

如果营养组合物是即可使用产品形式，营养组合物的摩尔渗透压浓度可为约100至约1100mOsm/kg水，更常见为约200至约700mOsm/kg水。

用于本发明公开内容的营养组合物的合适脂肪或脂质来源可以是本领域任何已知的或使用的，包括但不限于动物来源，例如，乳脂、黄油、黄油脂肪、蛋黄脂质；海洋来源，如鱼油、海洋动物油、单细胞油；蔬菜和植物油，如玉米油、菜籽油、向日葵油、大豆油、棕榈油精油、椰子油、高油酸向日葵油、月见草油、油菜籽油、橄榄油、亚麻籽(亚麻仁)油、棉籽油、高油酸向日葵油、棕榈硬脂精、棕榈仁油、小麦胚芽油；中链甘油三酯油和乳液以及脂肪酸酯；及其任意组合。

在一些实施方案中，营养组合物包括至少一种另外的碳水化合物来源，即，除了上述淀粉组分外提供的碳水化合物组分。其他碳水化合物来源可以是本领域中使用的任何一种，例如，乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、蔗糖、淀粉、大米糖浆固体等。营养组合物中的其他碳水化合物组分的含量通常可以为约5g至约25g/100kcal。在一些实施方案中，碳水化合物的含量为约6g至约22g/100kcal。在其他实施方案中，碳水化合物的含量为约12g至约14g/100kcal。在一些实施方案中，优选玉米糖浆固体。此外，由于易于消化，将水解、部分水解和/或大范围水解的碳水化合物包括在营养组合物中可能是期望的。具体地，水解的碳水化合物不太可能含有致敏表位。

适用于本文中的碳水化合物材料的非限制性实例包括水解的或完整的、天然的或化学改性的、来自玉米、木薯、大米或马铃薯的、蜡质或非蜡质形式的淀粉。合适的碳水化合物的非限制性实例包括表征为水解玉米淀粉、麦芽糖糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、葡萄糖以及各种其他葡萄糖聚合物及其组合的各种水解淀粉。其他合适的碳水化合物的非限制性实例包括常常称为蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、不能消化的寡糖(如低聚果糖)及其组合的那些。

在一个特定的实施方案中，营养组合物的其他碳水化合物组分包含100％乳糖。在另一个实施方案中，其他碳水化合物组分包括约0％至60％乳糖。在另一个实施方案中，其他碳水化合物组分包括约15％至55％乳糖。在再另一个实施方案中，其他碳水化合物组分包括约20％至30％乳糖。在这些实施方案中，剩余的碳水化合物来源可以是本领域已知的任何碳水化合物。在一个实施方案中，碳水化合物组分包括约25％乳糖和约75％玉米糖浆固体。

在一个实施方案中，营养组合物可以含有一种或多种益生菌。本领域已知的任何益生菌可以是这个实施方案中可接受的。在一个特定的实施方案中，益生菌可选自任何乳杆菌属(Lactobacillus)种，鼠李糖乳杆菌GG(ATCC编号53103)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)种、长双歧杆菌BB536(BL999，ATCC：BAA-999)、长双歧杆菌AH1206(NCIMB：41382)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)AH1205(NCIMB：41387)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)35624(NCIMB：41003)和动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalissubsp.lactis)BB-12(DSM No.10140)或其任意组合。

如果包括在组合物中，益生菌的含量可以从约1×10⁴至约1×10¹⁰菌落形成单位(cfu)/kg体重/天变化。在另一个实施方案中，益生菌的含量可以从约10⁶至约10¹⁰cfu/kg体重/天变化。在再另一个实施方案中，益生菌的含量可以从约10⁷至约10⁹cfu/天变化。在再另一个实施方案中，益生菌的含量可以为至少约10⁶cfu/天。在某些实施方案中，营养组合物包括约1×10⁴至约1.5×10¹⁰cfu鼠李糖乳杆菌GG/100kcal，更优选约1×10⁶至约1×10⁹cfu鼠李糖乳杆菌GG/100kcal。

在一个实施方案中，益生菌可以是有生活力的或无生活力的。如本文中使用的，术语“有生活力的”是指活的微生物。术语“无生活力的”或“无生活力的益生菌”意思是无生命的益生菌微生物、其细胞组分和/或其代谢物。这样的无生活力的益生菌可以是热杀灭的或另外灭活的，但它们保留了有利地影响宿主健康的能力。本发明公开内容中有用的益生菌可以是天然产生的、合成的或通过生物体的遗传操纵产生的，不管此类新来源是现在已知的还是之后发展的。

本公开内容的营养组合物可以含有包括二十二碳六烯酸的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)的来源。其他合适的LCPUFA包括，但不限于，α-亚油酸、γ-亚油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(ARA)。

在一个实施方案中，尤其是如果营养组合物是婴儿配方，营养组合物补充DHA和ARA。在这个实施方案中，ARA∶DHA的重量比可为约1∶3至约9∶1。在一个特定的实施方案中，ARA∶DHA的比例为约1∶2至约4∶1。

营养组合物中的长链多不饱和脂肪酸的含量有利地为至少约5mg/100kcal，并且可以为约5mg/100kcal至约100mg/100kcal，更优选约10mg/100kcal至约50mg/100kcal。

使用本领域已知的标准技术，营养组合物可以补充含有DHA和/或ARA的油。例如，可以通过替换通常存在于组合物中的等量油，如高油酸向日葵油，将DHA和ARA加入组合物中。作为另一个实例，通过替换通常存在于不含DHA和ARA的组合物中的等量整体脂肪混合物剩余物，可以将含有DHA和ARA的油加入组合物中。

如果利用了，DHA和/或ARA的来源可以是本领域已知的任何来源，如海洋油、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和大脑脂质。在一些实施方案中，DHA和ARA来源于市售的单细胞油，和或其变化形式。DHA和ARA可以是天然形式的，只要剩余的LCPUFA来源没有对婴儿导致任何实质性的有害作用。或者，可以以精炼形式来使用DHA和ARA。

在一个实施方案中，DHA和ARA的来源是单细胞油，如美国专利No.5,374,567；5,550,156；和5,397,591中教导的，其公开内容通过引用而全文结合至本文中。然而，本发明公开内容不只限于此类油。

此外，营养组合物的一些实施方案可以模拟人母乳的某些特征。然而，为了满足一些患者的特定营养需求，营养组合物可以包括比人乳更高含量的一些营养组分。例如，营养组合物可以包括含量高于人母乳的DHA。因此，营养组合物升高水平的DHA可补偿现有的营养DHA缺陷。

如所述的，所公开的营养组合物可以包括β-葡聚糖的来源。葡聚糖是多糖，尤其是葡萄糖的聚合物，其是天然产生的并且可以在细菌、酵母、真菌和植物的细胞壁中找到。Beta葡聚糖(β-葡聚糖)自身是不同的葡萄糖聚合物子集，其由通过β-型糖苷键连接在一起的葡萄糖单体的链构成，以形成复杂的碳水化合物。

β-1，3-葡聚糖是例如从酵母、蘑菇、细菌、藻类或谷类纯化的碳水化合物聚合物(Stone BA，Clarke AE.Chemistry and Biology of(1-3)-Beta-Glucans((1-3)-β-葡聚糖的化学和生物学)，London：Portland Press Ltd；1993)。β-1，3-葡聚糖的化学结构取决于β-1，3-葡聚糖的来源。此外，各种生理化学参数，如溶解度、一级结构、分子量和支化，在β-1，3-葡聚糖的生物活性中起着作用(Yadomae T.，Structure and biological activities of fungal beta-1，3-glucans(真菌β-1，3-葡聚糖的结构和生物活性)，Yakugaku Zasshi.2000；120：413-431.)。

β-1，3-葡聚糖是天然产生的多糖，具有或不具有各种植物、酵母、真菌和细菌的细胞壁中发现的β-1，6-葡萄糖侧链。β-1，3；1，6-葡聚糖是含有具有(1，3)连接的葡萄糖单元的那些，在(1，6)位置具有连接的侧链。β-1，3；1，6-葡聚糖是共享结构共同性的葡萄糖聚合物的异质组，包括由β-1，3键连接的直链葡萄糖单元的主链，具有从该主链延伸出来的β-1，6-连接的葡萄糖支链。尽管这是目前描述的β-葡聚糖类别的基础结构，但存在一些变化。例如，某些酵母β-葡聚糖具有另外的从β(1，6)支链伸出分支的β(1，3)区，这给其各自的结构增加了更多的复杂性。

β-葡聚糖源自面包酵母、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，由在1和3位置连接的D-葡萄糖分子的链构成，具有在1和6位置连接的葡萄糖侧链。酵母衍生的β-葡聚糖是不溶性的、纤维样的、复杂的糖，具有线性葡萄糖单元链的一般结构，具有散布着通常为6-8个葡萄糖单元长的β-1，6侧链的β-1，3主链。更具体地，源自面包酵母的β-葡聚糖是聚-(1，6)-β-D-吡喃葡糖基-(1，3)-β-D-吡喃葡萄糖。

此外，β-葡聚糖是充分耐受的并且没有在儿科患者中产生或引起过量的气体、腹胀、肿胀或腹泻。将β-葡聚糖加入用于儿科患者的营养组合物中，如婴儿配方、成长乳或另一种儿童营养产品，将通过提高对抗侵袭病原体的抗性并且因此维持或提高整体健康来提高患者的免疫应答。

本发明公开内容的营养组合物包括β-葡聚糖。在一些实施方案中，β-葡聚糖是β-1，3；1，6-葡聚糖。在一些实施方案中，β-1，3；1，6-葡聚糖源自面包酵母。营养组合物可以包括完整的葡聚糖颗粒β-葡聚糖、微粒β-葡聚糖、PGG-葡聚糖(聚-1，6-β-D-吡喃葡糖基-1，3-β-D-吡喃葡萄糖)或其任意混合物。

在一些实施方案中，组合物中存在的β-葡聚糖的含量为约0.010至约0.080g/100g组合物。在其他实施方案中，营养组合物包括约10至约30mgβ-葡聚糖/份。在另一个实施方案中，营养组合物包括约5至约30mgβ-葡聚糖/8fl.oz(236.6mL)份。在其他实施方案中，营养组合物包括足以提供约15mg至约90mgβ-葡聚糖/天含量的β-葡聚糖。营养组合物可以以多剂量递送，以达到整天递送至患者的β-葡聚糖的目标量。

在一些实施方案中，营养组合物中的β-葡聚糖含量为约3mg至约17mg/100kcal。在另一个实施方案中，β-葡聚糖的含量为约6mg至约17mg/100kcal。

还可以将一种或多种维生素和/或矿物质以足以提供患者每日营养需求的含量加入营养组合物中。本领域普通技术人员将理解维生素和矿物质需求例如将基于儿童的年龄而改变。例如，婴儿可具有不同于一岁至十三岁儿童的维生素和矿物质需求。因此，实施方案不打算将营养组合物限于特定的年龄组，而是提供可接受范围的维生素和矿物质组分。

营养组合物可以任选包括，但不限于，一种或多种以下的维生素或其衍生物：维生素B₁(硫胺素、焦磷酸硫胺素、TPP、三磷酸硫胺素、TTP、盐酸硫胺素、一硝酸硫胺素)、维生素B₂(核黄素、黄素单核苷酸、FMN、黄素腺嘌呤二核苷酸、FAD、乳黄素、核黄素)、维生素B₃(烟酸、尼克酸、烟酰胺、尼克酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、尼克酸单核苷酸、NicMN、吡啶-3-羧酸)、维生素B₃-前体色氨酸、维生素B₆(吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、盐酸吡哆辛)、泛酸(泛酸盐、泛酰醇)、叶酸盐(叶酸、叶酸类似物、蝶酰谷氨酸)、维生素B₁₂(钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素、氰基钴胺素、羟基钴胺素、腺苷钴胺素)、生物素、维生素C(抗坏血酸)、维生素A(视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、与其他长链脂肪酸的视黄醇酯、视黄醛、视黄酸、视黄醇酯)、维生素D(钙化醇、胆钙化醇、维生素D₃、1，25-二羟基维生素D)、维生素E(α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-琥珀酸生育酚、α-烟酸生育酚、α-生育酚)、维生素K(维生素K₁、叶绿醌、萘醌、维生素K₂、甲基萘醌-7、维生素K₃、甲基萘醌-4、甲萘醌、甲基萘醌-8、甲基萘醌-8H、甲基萘醌-9、甲基萘醌-9H、甲基萘醌-10、甲基萘醌-11、甲基萘醌-12、甲基萘醌-13)、胆碱、肌醇、β-胡萝卜素及其任意组合。

此外，营养组合物可以任选包括，但不限于，一种或多种以下的矿物质或其衍生物：硼、钙、醋酸钙、葡糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯化物、铬、氯化铬、吡啶甲酸铬、铜、硫酸铜、葡糖酸铜、硫酸铜、氟化物、铁、羰基铁、三价铁、富马酸亚铁、正磷酸铁、铁粉、多糖铁、碘化物、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、醋酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌及其混合物。矿物质化合物的非限制性示例衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。

可以以盐的形式，如磷酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、磷酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸锰和硒酸钠，将矿物质加入营养组合物中。如本领域已知的，可以加入其他维生素和矿物质。

在一个实施方案中，营养组合物可以每份含有任何给定国家的约10至约50％最大膳食推荐量，或一组国家的约10至约50％平均膳食推荐量的维生素A、C和E、锌、铁、碘、硒和胆碱。在另一个实施方案中，儿童营养组合物可以每份提供任何给定国家的约10-30％最大膳食推荐量，或一组国家的约10-30％平均膳食推荐量的B-维生素。在再另一个实施方案中，儿童营养产品中的维生素D、钙、镁、磷和钾的水平可对应于乳中发现的平均水平。在其他实施方案中，儿童营养组合物中的其他营养素可以每份呈现任何给定国家的约20％最大膳食推荐量，或一组国家的约20％平均膳食推荐量。

本发明公开内容的营养组合物可以任选包括一种或多种以下的调味剂，包括，但不限于，调味的提取物、挥发油、可可或巧克力调味剂、花生酱调味剂、饼干屑、香草或任何商业购得的调味剂。有用调味剂的实例包括，但不限于，纯茴香提取物、模拟香蕉提取物、模拟樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙子提取物、纯薄荷提取物、蜂蜜、模拟菠萝提取物、模拟朗姆酒提取物、模拟草莓提取物或香草提取物；或挥发油，如香蜂叶油、月桂叶油、佛手柑油、香柏油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草饼干屑、奶油糖果、太妃，及其混合物。调味剂的含量可以根据所用的调味剂有很大程度的不同。可以按照本领域已知的选择调味剂的类型和含量。

本发明公开内容的营养组合物可以任选包括一种或多种为了终产品稳定性而可加入的乳化剂。合适的乳化剂的实例包括，但不限于，卵磷脂(例如，来自卵或大豆)、α乳清蛋白和/或单-和二-甘油酯，及其混合物。其他乳化剂是本领域技术人员显而易见的，并且合适的乳化剂的选择将部分取决于制剂和最终产品。

本发明公开内容的营养组合物可以任选包括一种或多种也可以加入来延长产品货架期的防腐剂。合适的防腐剂包括，但不限于，山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、EDTA钙二钠，及其混合物。

本发明公开内容的营养组合物可以任选包括一种或多种稳定剂。用于实施本发明公开内容的营养组合物的合适稳定剂包括，但不限于，阿拉伯胶、茄替胶、刺梧桐胶、黄芪胶、琼脂、帚叉藻胶、瓜尔豆胶、结冷胶、刺槐豆胶、果胶、低甲氧基果胶、明胶、微晶纤维素、CMC(羧甲基纤维素钠)、甲基纤维素羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、DATEM(单-和二甘油酯的二乙酰酒石酸酯)、葡聚糖、卡拉胶，及其混合物。

本发明公开内容的营养组合物可以提供最小、部分或总的营养支持。组合物可以是营养补充剂或膳食替代品。组合物可以是全营养的，但不是必需的。在一个实施方案中，本公开内容的营养组合物是全营养的并且含有合适类型和含量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂质或脂肪的含量通常可以为约1至约7g/100kcal。蛋白质的含量通常可以为约1至约7g/100kcal。碳水化合物的含量通常可以为约6至约22g/100kcal。

本发明公开内容的营养组合物可以进一步包括至少一种其他的植物营养素，即，除了以上所述的果胶和/或淀粉组分以外，另一种植物营养素组分。与人乳中相同的植物营养素，或其衍生物、缀合形式或前体，优选包括在营养组合物中。通常，类胡萝卜素和多酚的膳食来源被哺乳的母亲吸收并保留在乳中，使得可以用于哺乳婴儿。这些植物营养素添加至婴儿或儿童配方中，允许这样的配方反映出人乳的组成和功能并且促进整体健康和保持良好状态。

例如，在一些实施方案中，本发明公开内容的营养组合物可以在8fl.oz(236.6mL)份中包括约80至约300mg花青素，约100至约600mg原花青素，约50至约500mg黄烷-3-醇，或其任意组合或混合物。在其他实施方案中，营养组合物包括苹果提取物、葡萄籽提取物，或其组合或混合物。此外，营养组合物的至少一种植物营养素可以源自水果、葡萄籽和/或苹果或茶提取物中的任何一种或混合物。

对于本公开内容的目的，可以将其他植物营养素以天然、纯化、包封和/或化学或酶修饰的形式加入营养组合物中，以递送所需的感官和稳定性特性。在包封的情况中，期望包封的植物营养素抵抗水的溶解，但在到达小肠时释放。这通过应用肠溶包衣，如交联海藻酸盐(酯)等，来实现。

适用于营养组合物的其他植物营养素的实例包括，但不限于，花青素、原花青素、黄烷-3-醇(即，儿茶素、表儿茶素等)、二氢黄酮、类黄酮、异类黄酮、芪类化合物(stilbenoid)(即，白藜芦醇等)、原花青素、花青素、白藜芦醇、栎精、姜黄素，和/或其任意混合物，以及纯化或天然形式的植物营养素的任何可能的组合。营养组合物的某些组分，尤其是基于植物的组分，可以提供植物营养素的来源。

一定含量的植物营养素可以内在地存在于通常用于制备儿科患者营养组合物的已知成分中，如天然油。这些内在的植物营养素可以认为但不必定是本发明公开内容中所述的植物营养素组分的一部分。在一些实施方案中，基于添加的和内在的植物营养素来源，计算本文中所述的植物营养素浓度和比例。在其他实施方案中，只基于添加的植物营养素来源来计算本文中所述的植物营养素浓度和比例。

在一些实施方案中，营养素组合物包括花青素，如，例如，橙苷色素(aurantinidin)、花色素、花翠素、欧天芥菜色素(europinidin)、木樨黄定(luteolinidin)、花葵素、锦葵色素、甲基花青素、牵牛花色素和rosinidin的糖苷。在各种植物来源中发现了适用于营养组合物中的这些和其他花青素。花青素可以源自单个植物来源或植物来源的组合。富含适用于本发明组合物的花青素的植物的非限制性实例包括：浆果(巴西莓、葡萄、覆盆子、蓝莓、越橘、黑醋栗、花楸果、黑莓、树莓、樱桃、红醋栗、酸果蔓、岩高兰、云莓、越桔、花楸浆果)、紫玉米、紫薯、紫胡萝卜、红薯、红甘蓝、茄子。

在一些实施方案中，本发明公开内容的营养组合物包括原花青素，其包括但不限于黄烷-3-醇和具有2至11聚合度的黄烷-3-醇(如，儿茶素、表儿茶素)的聚合物。这样的化合物可以源自单个植物来源或植物来源的组合。富含适用于本发明营养组合物的原花青素的植物来源的非限制性实例包括：葡萄、葡萄皮、葡萄籽、绿茶、红茶、苹果、松树皮、肉桂、可可、覆盆子、酸果蔓、黑醋栗、花楸果。

适用于本发明营养组合物的黄烷-3-醇的非限制性实例包括儿茶素、表儿茶素、倍儿茶素、表倍儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素-3-没食子酸酯、表倍儿茶素和没食子酸酯。富含合适的黄烷-3-醇的植物包括，但不限于，茶、红葡萄、可可、绿茶、杏和苹果。

某些多酚化合物，特别是黄烷-3-醇，通过提高大脑血液流动可以提高人患者的学习和记忆，这与提高和持续的大脑能量/营养递送以及新神经元的形成有关。多酚还可以提供神经保护作用并且可以提高大脑突触发生和抗氧化能力，由此支持较小儿童中的最佳大脑发育。

用于营养组合物的黄烷-3-醇的优选来源包括至少一种苹果提取物、至少一种葡萄籽提取物或其混合物。对于苹果提取物，黄烷-3-醇分解成存在范围在4％至20％的单体以及80％至96％范围的聚合物。对于葡萄籽提取物，黄烷-3-醇分解成单体(约46％)和总黄烷-3-醇和总多酚内容物的聚合物(约54％)。优选的多聚黄烷-3-醇的聚合度在约2至11范围中。此外，苹果和葡萄籽提取物可以含有儿茶素、表儿茶素、表倍儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表倍儿茶素没食子酸酯、聚合原花青素、芪类化合物(即，白藜芦醇)、黄酮醇(即，栎精、杨梅酮)，或其任意混合物。富含黄烷-3-醇的植物来源包括，但不限于，苹果、葡萄籽、葡萄、葡萄皮、茶(绿茶或红茶)、松树皮、肉桂、可可、覆盆子、酸果蔓、黑醋栗、花楸果。

如果将营养组合物给予儿科患者，可以给予约0.01mg至约450mg/天量的黄烷-3-醇，包括单体黄烷-3-醇、聚合黄烷-3-醇或其组合。在一些情况中，给予婴儿或儿童的黄烷-3-醇量可以为约0.01mg至约170mg/天，约50至约450mg/天，或约100mg至约300mg/天。

在公开内容的一个实施方案中，黄烷-3-醇以约0.4至约3.8mg/g营养组合物的含量范围存在于营养组合物中(约9至约90mg/100kcal)。在另一个实施方案中，黄烷-3-醇以约0.8至约2.5mg/g营养组合物的含量范围存在(约20至约60mg/100kcal)。

在一些实施方案中，本发明公开内容的营养组合物包括黄烷酮。合适的黄烷酮的非限制性实例包括紫铆黄酮、毛纲草酚、桔皮素、橘皮苷、高圣草素(homeriodictyol)、异野樱素、柑桔黄素、柚皮苷、生松素、枸桔苷、野樱素、樱花苷、steurbin。富含黄烷酮的植物来源包括，但不限于橙子、橘子、葡萄柚、柠檬、酸橙。营养组合物可以配制成递送约0.01至约150mg黄烷酮/天。

此外，营养组合物还可以包括黄酮醇。可以使用来自植物或藻类提取物的黄酮醇。黄酮醇，如ishrhametin、山奈酚、杨梅酮、栎精，可以以足以将约0.01至150mg/天递送给患者的量包括在营养组合物中。

营养组合物的植物营养素组分还可以包括已经在人乳中鉴别的植物营养素，包括但不限于柑桔黄素、桔皮素、花青素、栎精、山奈酚、表儿茶素、表倍儿茶素、表儿茶素-没食子酸酯、表倍儿茶素-没食子酸酯或其任意组合。在某些实施方案中，营养组合物包括约50至约2000nmol/L表儿茶素，约40至约2000nmol/L表儿茶素没食子酸酯，约100至约4000nmol/L表倍儿茶素没食子酸酯，约50至约2000nmol/L柑桔黄素，约5至约500nmol/L山奈酚，约40至约4000nmol/L桔皮素，约25至约2000nmol/L花青素，约25至约500nmol/L栎精，或其混合物。此外，营养组合物可以包括植物营养素或其母体化合物的代谢物，或可以包括其他类别的膳食植物营养素，如芥子油苷或异硫氰酸4-(甲基亚磺酰)丁酯。

在某些实施方案中，营养组合物包括类胡萝卜素，如叶黄素、玉米黄素、虾青素、蕃茄红素、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、γ-胡萝卜素和/或β-玉米黄素。富含类胡萝卜素的植物来源包括，但不限于，奇异果、葡萄、柑桔、蕃茄、西瓜、番木瓜和其他红色水果，或深绿色，如羽衣甘蓝、菠菜、绿芜箐、绿羽衣甘蓝、长叶生菜、花椰菜、小胡瓜、豌豆和抱子甘蓝、菠菜、胡萝卜。

人不能合成类胡萝卜素，但在人母乳中已经鉴别出超过34种类胡萝卜素，包括某些类胡萝卜素的异构体和代谢物，除了存在于母乳中，膳食类胡萝卜素，如α和β-胡萝卜素、蕃茄红素、叶黄素、玉米黄素、花青素和隐黄素，存在于哺乳期女性和哺乳的婴儿的血清中。已经概括地报道了类胡萝卜素能提高细胞与细胞之间的通讯，促进免疫功能，支持健康呼吸道健康，保护皮肤免受UV光损伤，并且已经与某些类型癌症和全因死亡率降低的风险相关。此外，类胡萝卜素和/或多酚的膳食来源被人患者吸收、累积并且保留在母乳中，使其可用于喂养婴儿。因此，将植物营养素添加至婴儿配方或儿童产品中将使得配方在组成和功能上更接近人乳。

类黄酮，作为整体，也可以包括在营养组合物中，因为人不能合成类黄酮。此外，来自植物或藻类提取物的单体、二聚体和/或聚合物形式的类黄酮可能是有用的。在一些实施方案中，营养组合物包括与头三个月哺乳期的人乳中那些相似水平的单体形式的类黄酮。尽管在人乳样品中已经鉴别出类黄酮配基(单体)，缀合形式的类黄酮和/或其代谢物在营养组合物中也可能是有用的。可以以以下形式加入类黄酮：游离的、葡糖苷酸、甲基葡糖苷酸、硫酸酯和甲基硫酸酯。

营养组合物还可以包括异类黄酮和/或异黄酮。实例包括，但不限于，染料木黄酮(染料木苷)、大豆黄酮(黄豆苷)、黄豆黄素、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素、拟雌内酯、德鸢尾素(irilone)、二羟四氢黄酮(orobol)、假靛黄素、anagyroidisoflavone A和B、毛蕊异黄酮、黄豆黄素、野鸢尾黄素、5-O-甲基黄豆黄素、红车轴草素、樱黄素、鸢尾黄素(psi-tectorigenin)、巴拿马黄橙异黄酮(retusin)、鸢尾黄素、野鸢尾苷、芒柄花苷、葛根黄素、鸢尾苷、derrubone、羽扇豆异黄酮(luteone)、wighteone、雪绒花异黄酮(alpinumisoflavone)、barbigerone、二-O-甲基雪绒花异黄酮和4’-甲基-雪绒花异黄酮。富含异类黄酮的植物来源包括，但不限于，大豆、补骨脂、野葛、羽扇豆、蚕豆、鹰嘴豆、苜蓿、豆类和花生。营养组合物可以配制成每天递送约0.01至约150mg异黄酮和/或异类黄酮。

在一个实施方案中，本发明公开内容的营养组合物包括有效量的胆碱。胆碱是细胞正常功能必需的营养素。其是用于膜磷脂的前体，并且其促进乙酰胆碱的合成和释放，乙酰胆碱是涉及记忆存储的神经递质。此外，尽管不希望受到这种或任何其他理论的束缚，认为膳食胆碱和二十二碳六烯酸(DHA)协同作用来促进磷脂酰胆碱的生物合成，并且因此帮助促进人患者中的突触发生。另外，胆碱和DHA可以呈现出促进树突棘形成的协同作用，树突棘在建立的突触连接的维持中是重要的。在一些实施方案中，本发明公开内容的营养组合物包括有效量的胆碱，其为约20mg胆碱/8fl.oz(236.6mL)份至约100mg/8fl.oz(236.6mL)份。

此外，在一些实施方案中，营养组合物是全营养的，含有合适类型和含量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质，成为患者的唯一营养来源。实际上，营养组合物可以任选包括任何数目的蛋白质、肽、氨基酸、脂肪酸、益生菌和/或其代谢副产物、益生元、碳水化合物和任何其他营养素或其他可以给患者提供许多营养和生理益处的化合物。此外，本发明公开内容的营养组合物可以包括香料、风味增强剂、甜味剂、色素、维生素、矿物质、治疗成分、功能性食品成分、食品成分、加工成分或其组合。

本发明公开内容进一步提供了一种用于给患者提供营养支持的方法。该方法包括将有效量的本发明公开内容的营养组合物给予患者。

营养组合物可以被直接驱动至患者的肠道。在一些实施方案中，将营养组合物直接驱动至消化道。在一些实施方案中，可以将组合物配制成在医生的监督下食用或经肠给予并且可以打算用于疾病或病症(如，乳糜泻和/或食物过敏)的特定膳食治疗，基于公认的科学原理，为其通过医学评价建立不同的营养需求。

本发明公开内容的营养组合物不限于包括本文中特意列出的营养素的组合物。为了满足营养需求的目的和/或为了优化患者的营养状态，任何营养素可以作为组合物的一部分来递送。

在一些实施方案中，可以从出生直至匹配足月妊娠的时间，将营养组合物递送给婴儿。在一些实施方案中，营养组合物可以递送给婴儿，直至至少约三个月的校正年龄。在另一个实施方案中，营养组合物可以递送给患者校正营养缺陷所需的时间长度。在再另一个实施方案中，可以从出生直至至少约六个月的校正年龄，将营养组合物递送给婴儿。在再另一个实施方案中，可以从出生直至至少约一年的校正年龄，将营养组合物递送给婴儿。

本发明公开内容的营养组合物可以标准化至特定的卡路里含量，其可以作为即可使用的产品来提供，或可以以浓缩形式来提供。

在一些实施方案中，本发明公开内容的营养组合物是成长乳。成长乳是强化的乳基饮料，打算用于超过1岁年龄的儿童(通常为1-3岁年龄，4-6岁年龄或1-6岁年龄)。它们不是医学食品并且不是打算作为膳食替代品或补充剂来解决特定的营养缺陷。相反，以以下的目的来设计成长乳：用作不同膳食的补充，以提供儿童获得所有必需维生素和矿物质、大量营养素加其他功能性膳食组分(如具有假设的健康促进特性的非必需营养素)持续的、每日摄入的另外保证。

根据本发明公开内容的营养组合物的确切组成在市场与市场之间可以不同，这取决于地方法规和目标群体的膳食摄入信息。在一些实施方案中，根据公开内容的营养组合物由以下物质组成：乳蛋白来源(如，全乳或脱脂乳)加上实现所需的感官特性的添加的糖和甜味剂，以及添加的维生素和矿物质。脂肪组合物通常源自乳原料。可以针对总蛋白质，以与人乳、牛乳或较低价值相匹配。通常靶向总的碳水化合物，以提供尽可能少的添加的糖，如蔗糖或果糖，来实现可接受的味道。通常，以匹配区域性牛乳的营养贡献的水平来添加维生素A、钙和维生素D。另外，在一些实施方案中，可以以每份提供大约20％膳食参照摄入(DRI)或20％日值(DV)的水平来添加维生素和矿物质。此外，营养价值在市场之间可以不同，这取决于鉴定的计划群体的营养需求、原料贡献和地方性法规。

在某些实施方案中，营养组合物是低变应原的。在其他实施方案中，营养组合物是按犹太教规制成的食品。在再其他的实施方案中，营养组合物是无遗传修饰产品。在一个实施方案中，营养制剂是无蔗糖的。营养组合物还可以是无乳糖的。在其他实施方案中，营养组合物不含任何中链甘油三酸酯油。在一些实施方案中，组合物中不存在卡拉胶。在其他实施方案中，营养组合物不含所有树胶。

在一些实施方案中，公开内容涉及用于儿科患者(如，婴儿或儿童)的分段营养喂养方案，其包括根据本发明公开内容的多种不同营养组合物。每种营养组合物包括水解蛋白质、至少一种预胶凝化淀粉和至少一种果胶。在某些实施方案中，喂养方案的营养组合物还可以包括长链多不饱和脂肪酸的来源、至少一种益生元、铁源、β-葡聚糖的来源、维生素或矿物质、叶黄素、玉米黄素，或上述描述的任何其他成分。本文中所述的营养组合物可以每天给予一次或在整个一天过程中通过几次给予。

提供实施例来说明本发明公开内容的营养组合物的一些实施方案，但不应当解释为对其的任何限制。本文中权利要求范围内的其他实施方案是本领域技术人员从说明书的考虑或本文中公开的营养组合物或方法的实施而显而易见的。确定认为说明书与实施例一起只是示例性的，公开内容的范围和精神由实施例之后的权利要求来表示。

实施例1

该实施例说明了根据本发明公开内容的营养产品的一个实施方案。

描述	kg/100kg
		碳水化合物，总计	38.9
蛋白质，总计	28.8
		脂肪，总计	25.6
益生元	4.5
		大豆卵磷脂	0.8
乳铁蛋白	0.3
		碳酸钙	0.5
柠檬酸钾	0.2
		硫酸亚铁	0.05
氯化钾	0.048
		氧化镁	0.023
氯化钠	0.025
		硫酸锌	0.015
硫酸铜	0.002
		硫酸锰	0.0003
硒酸钠	0.00003
		氯化胆碱	0.144
抗坏血酸	0.093
		烟酰胺	0.006

泛酸钙	0.003
		棕榈酸维生素A	0.007
维生素B12	0.002
		维生素D3	0.000001
核黄素	0.0008
		硫胺素	0.0006
维生素B6	0.0004
		叶酸	0.0001
维生素K1	0.006
		生物素	0.00002
肌醇	0.03
		醋酸维生素E	0.01
牛磺酸	0.05
		L-肉毒碱	0.001

实施例2

该实施例说明了根据本发明公开内容的营养产品的另一个实施方案。

描述	kg/100kg
		碳水化合物，总计	24.7
蛋白质，总计	31.9
		脂肪，总计	39.3
益生元	3.6
		乳铁蛋白	0.1
碳酸钙	0.15
		硫酸亚铁	0.03
硫酸锌	0.01
		硫酸铜	0.00025
硫酸锰	0.0002
		硒酸钠	0.00001

酒石酸氢胆碱	0.05
		抗坏血酸	0.004
抗坏血酸钠	0.04
		烟酰胺	0.007
泛酸钙	0.0005
		棕榈酸维生素A	0.0005
维生素D3	0.0002
		核黄素	0.0001
硫胺素	0.00005
		维生素B6	0.00005
叶酸	0.000067
		维生素K1	0.00002
醋酸维生素E	0.008
		牛磺酸	0.02
鱼油	0.2
		B-葡聚糖	0.03

实施例3

这个实施例说明了可以用于制备根据本发明公开内容的营养产品的成分的一个实施方案。

水	872ml
		乳糖	65.6mg
植物油混合物	353.0mg
		蒸发的脱脂乳	34.0mg
乳清蛋白浓缩物	8.5mg
		低聚半乳糖	4.7mg
酪蛋白	3.5mg
		聚右旋糖	2.4mg
乳铁蛋白溶液(10％)	1.0mg

单细胞DHA和ARA油混合物	0.94mg
		甘油单酸酯和甘油二酸酯	0.7mg
碳酸钙	0.44mg
		磷酸钙	0.4mg
柠檬酸钾	0.4mg
		氯化钾	0.4mg
大豆卵磷脂	0.4mg
		氯化钠	0.3mg
磷酸钾	0.3mg
		氯化胆碱	0.2mg
氧化镁	0.08mg
		氢氧化钙	0.08mg
硫酸亚铁	0.07mg

实施例4

该实施例说明了可以用于制备根据本发明公开内容的营养产品的成分的另一个实施方案。

水	686ml
		低矿物质乳清	215mg
蒸发的脱脂乳	67mg
		植物油混合物	33mg
乳糖	17mg
		低聚半乳糖	4.7mg
聚右旋糖	2.4mg
		乳铁蛋白溶液(10％)	1.0mg
单细胞DHA和ARA油混合物	0.9mg
		甘油单酸酯和甘油二酸酯	0.7mg
碳酸钙	0.44mg
		磷酸钙	0.4mg

柠檬酸钾	0.4mg
		氯化钾	0.4mg
大豆卵磷脂	0.4mg
		磷酸钾	0.3mg
卡拉胶	0.3mg
		柠檬酸钠	0.2mg
氯化胆碱	0.2mg
		氧化镁	0.08mg
氯化钙	0.08mg
		硫酸亚铁	0.07mg

实施例5

该实施例说明了与不含bLF的那些饲喂配方相比，在用口服含有牛乳铁蛋白(bLF)的配方治疗的早产大鼠中评价的肠损伤的程度、NEC的发病率和存活率。

在计划出生前24小时通过剖腹产收集来自十一窝的八十一只新生Sprague-Dawley大鼠。在生产后两小时开始它们的第一次饲喂，大鼠每天手工饲喂六次，每天饲喂总共850μl体积的配方。每天冷应激(4℃10分钟)两次后通过窒息(呼吸100％氮气60秒)来诱导实验性NEC。

将动物分成以下实验组：1)手工饲喂配方的大鼠(FF；n＝23；2)；2)手工饲喂含有0.85mg/ml牛乳铁蛋白的配方的大鼠(低-LF；n＝23)；3)手工饲喂含有5.25mg/ml牛乳铁蛋白的配方的大鼠(高-LF；n＝23)；和4)养母喂养的大鼠(对照；n＝12)。在96小时后，通过斩首结束所有存活大鼠的生命。将96-小时时间段终止前死亡的大鼠排除在该研究之外。

结束后，从每只大鼠取出2-cm的回肠末端片段并且固定于70％乙醇中，石蜡包埋，切成4-6μm片，并且用苏木精和曙红染色，用于NEC的组织学评价。如图2中所示的和如以下所述的，使用NEC评分系统来评价肠结构的病理学变化。

将回肠中的组织学变化如下分级：(0)(正常)-无损伤；(1)(轻度)-轻微粘膜下层和/或固有层分离；(2)(中度)-中度粘膜下层和/或固有层分离，和/或粘膜下层和肌层水肿；(3)(严重)-严重粘膜下层和/或固有层分离，和/或粘膜下层和肌层严重水肿，区域性绒毛脱落；(4)(坏死)-失去绒毛并坏死。需要时，还利用0.5、1.5、2.5和3.5的中间分数来更精确地评价回肠损伤的水平。为了确定NEC的发病率，具有低于2的组织学评分的动物没有产生NEC，认为具有2或更高组织学评分的大鼠产生了NEC。图2说明了这种用于新生大鼠的回肠末端的组织学评分系统。

在95％置信水平下，使用两种样品t-检验进行了实验组之间的统计学分析。利用Chi-平方检验来分析疾病发病率的差异。所有数字数据表示为平均±SEM。

此外，在早产大鼠中评价肠损伤的程度和NEC的发病率(参见图1；图3)。

配方饲喂组中的NEC发病率为67％(14/21)，具有2.0的中值组织学NEC评分。给配方补充0.85mg/ml bLF(低-LF)将NEC发病率降至38％(8/21，中值1.5)。补充较高剂量的bLF(5.25mg/ml，高-LF)将NEC的发病率降至36％(8/22；中值1.5；P≤0.05)。

实际上，图1说明了与饲喂不含乳铁蛋白(FF)的配方的大鼠相比，饲喂含有0.85mg/mL牛乳铁蛋白的配方(低-LF)的大鼠中和饲喂含有5.25mg/mL牛乳铁蛋白的配方(高-LF)的大鼠中降低的NEC发病率。

图3说明了分配来表示用口服含有0.85mg/mL牛乳铁蛋白的配方(低-LF)、含有5.25mg/mL牛乳铁蛋白的配方(高-LF)或不含乳铁蛋白(FF)的配方处理的各种大鼠中的肠损伤程度的组织学NEC评分。

总之，实施例5证明了新生大鼠模型中口服牛乳铁蛋白对抗NEC的保护性作用。此外，与较低剂量(0.85mg/mL)相比，较高剂量的bLF(5.25mg/mL)呈现出更高的对抗实验性NEC的保护作用。

该说明书中引用的所有参考文献，包括但不限于，所有论文、出版物、专利、专利申请、介绍、教科书、报道、手稿、小册子、书本、互联网记录、杂志文章、期刊等，将通过引用而全文结合至该说明书中。确定本文中参考文献的讨论只用于概括它们的作者获得的论断，并没有承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留挑战所引用参考文献的正确性和相关性的权利。

尽管使用特定的术语、装置和方法描述了公开内容的实施方案，但这样的描述只是用于说明性的目的。所用的词语是描述而非限制的词语。应理解，本领域技术人员可以进行改变和变化，而没有脱离本发明公开内容的精神或范围，其描述于以下权利要求中。此外，应当理解各个实施方案的方面可以全部或部分交换。例如，尽管已经举例说明了用于生产根据那些方法制得的商业无菌液体营养补充剂的方法，但也考虑其他用途。因此，所附权利要求的精神和范围不应当限于其中所含形式的描述。

Claims (20)

1.一种用于调节儿科患者的心理应激的方法，该方法包括将包含来自非人来源的乳铁蛋白的乳基营养组合物给予儿科患者。

2.根据权利要求1的方法，其中乳铁蛋白是牛乳铁蛋白。

3.根据权利要求1的方法，其中营养组合物是婴儿配方。

4.根据权利要求1的方法，其中营养组合物另外包括约3g/100kcal至约7g/100kcal的脂肪来源。

5.根据权利要求1的方法，其中营养组合物另外包括约1g/100kcal至约5g/100kcal的蛋白质来源。

6.根据权利要求1的方法，其中乳铁蛋白以约70mg/100kcal至约220mg/100kcal的水平存在。

7.根据权利要求1的方法，其中营养组合物进一步包括至少一种益生元。

8.根据权利要求7的方法，其中营养组合物包括约0.1g/100kcal至约1g/100kcal的至少一种益生元。

9.根据权利要求7的方法，其中至少一种益生元包括聚右旋糖。

10.根据权利要求9的方法，其中至少一种益生元进一步包括低聚半乳糖。

11.根据权利要求9的方法，其中聚右旋糖占至少一种益生元的至少约20％w/w。

12.一种用于调节儿科患者的血浆皮质甾酮水平的方法，该方法包括将包含牛乳铁蛋白的乳基营养组合物给予儿科患者。

13.根据权利要求12的方法，其中营养组合物进一步包括至少一种益生元。

14.根据权利要求13的方法，其中至少一种益生元以约0.1g/100kcal至约1g/100kcal的水平存在。

15.根据权利要求13的方法，其中至少一种益生元包括聚右旋糖。

16.根据权利要求15的方法，其中至少一种益生元进一步包括低聚半乳糖。

17.根据权利要求15的方法，其中聚右旋糖占至少一种益生元的至少约20％w/w。

18.一种用于支持儿科患者的胃肠发育的方法，该方法包括将包含牛乳铁蛋白和包含聚右旋糖的益生元组分的乳基营养组合物给予儿科患者。

19.根据权利要求18的方法，其中聚右旋糖占益生元组分的至少20％w/w。

20.根据权利要求18的方法，其中益生元组分进一步包括低聚半乳糖。