CN102657262A - 聚葡萄糖在配方奶喂养的婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性的用途 - Google Patents

聚葡萄糖在配方奶喂养的婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及PDX在药物制造中用于在配方奶喂养的婴儿消化道中增加乙酸盐生成、减少丁酸盐生成、增加有益菌数量和种类和减缓益生元发酵速率的新型用途。

Description

聚葡萄糖在配方奶喂养的婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性的用途
本申请是国际申请号为PCT/US2006/010608、国际申请日为2006年3月23日、发明名称为“聚葡萄糖在配方奶喂养的婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性的用途”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200680019559.2。
发明背景
(1)发明领域
本发明涉及聚葡萄糖在婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性(functional attributes)的用途。
(2)相关技术描述
婴儿消化道(gut)微生物区系在出生后的最初几周迅速形成。这种肠内增殖(colonization)的性质最初由与微生物环境来源的早期接触以及婴儿的健康状况决定。婴儿是人乳喂养还是配方奶喂养对肠道细菌种群具有巨大影响。
在母乳喂养的婴儿中，例如，双岐杆菌属在肠道细菌中占统治地位，而链球菌属和乳酸杆菌属较不常见。相反，配方奶喂养的婴儿的微生物区系更多样，含有双岐杆菌属和拟杆菌属以及更致病的物种，葡萄球菌、大肠杆菌和梭状芽孢杆菌。母乳喂养和配方奶喂养的婴儿的粪便中双岐杆菌的各种物种也不同。
双岐杆菌通常被视为“有益”菌并已知防止致病菌的增殖。这可能是通过争夺细胞表面受体、争夺基本营养素、生成抗菌剂和生成可以降低粪便pH值并抑制可能致病的细菌的抑制性化合物，例如短链脂肪酸(SCFA)来进行的。双岐杆菌也关系到儿童和婴儿对胃肠(GI)道和呼吸道感染的抵抗力以及提高的免疫功能。因此，促成双岐杆菌占统治地位的肠内环境已经成为配方奶喂养的婴儿的营养配方开发的目标。
人乳(HM)含有许多有助于双岐杆菌在婴儿消化道微生物区系中的生长和种群数的要素。这些要素之一是超过130种不同低聚糖的复杂混合物，其在过渡乳和成熟乳中高达8-12克/升的水平。Kunz等人，Oligosaccharides in Human Milk：Structure，Functional，andMetabolic Aspects，Ann.Rev.Nutr.20：699-722(2000)。这些低聚糖耐受上胃肠道中的酶消化并完好地到达结肠道，在此它们充当结肠发酵的底物。
HM低聚糖被认为引起结肠区系中双岐杆菌数量的增加以及可能致病的细菌数量的减少。Kunz等人，Oligosaccharides in Human Milk：Structure，Functional，and Metabolic Aspects，Ann.Rev.Nutr.20：699-722(2000)；Newburg，Do the Binding Properties of Oligosaccharides inMilk Protect Human Infants from Gastrointestinal Bacteria？，J.Nutr.217：S980-S984(1997)。HM低聚糖可增加双岐杆菌数量和减少可能致病的细菌数量的一种方式是通过争夺受体和抑制病原体结合到细胞表面上。Rivero-Urgell等人，Oligosaccharides：Application in Infant Food，Early Hum.Dev.65(S)：43-52(2001)。
除了减少致病菌的数量和增进双岐杆菌的数量外，当HM低聚糖发酵时，它们产生SCFA，例如乙酸、丙酸和丁酸。这些SCFA被认为产生热量，充当肠上皮的主要能源，刺激结肠中的钠和水吸收并提高小肠消化和吸收。此外，SCFA被认为通过调节胃肠发育和免疫功能而有助于整体胃肠健康。
HM低聚糖的发酵也降低了粪便的氨、胺和酚浓度，这些已经被指为是粪便的主要臭味成分。Cummings & Macfarlane，The Control andConsequences of Bacterial Fermentation in the Human Colon，J.Appl.Bacteriol.70：443-459(1991)；Miner&Hazen，Ammonia and Amines：Components of Swine-Building Odor ASAE 12：772-774(1969)；Spoelstra，Origin of Objectionable Components in Piggery Wastes and thePossibility of Applying Indicator Components for Studying OdourDevelopment，Agric.Environ.5：241-260(1980)；O′Neill & Phillips，AReview of the Control of Odor Nuisance from Livestock Buildings：Part 3.Properties of the Odorous Substances which have been Identified inLivestock Wastes or in the Air Around them J.Agric.Eng.Res.53：23-50(1992).
由于HM中存在的低聚糖，母乳喂养的婴儿的SCFA状况与配方奶喂养的婴儿非常不同。例如，母乳喂养的婴儿几乎不生成丁酸盐，而乙酸盐构成总SCFA生成物的大约96％。Lifschitz等人，Characterization of Carbohydrate Fermentation in Feces of Formula-Fedand Breast-Fed Infants，Pediatr.Res.27：165-169(1990)；Siigur等人，Faecal Short-Chain Fatty Acids in Breast-Fed and Bottle-Fed Infants.Acta.Paediatr.82：536-538(1993)；Edwards等人，Faecal Short-ChainFatty Acids in Breast-Fed and Formula-Fed Babies，Acta.Paediatr.72：459-462(1994)；Parrett & Edwards，In Vitro  Fermentation ofCarbohydrates by Breast Fed and Formula Fed Infants，Arch.Dis.Child76：249-253(1997)。相反，尽管配方奶喂养的婴儿也具有乙酸盐(74％)作为粪便中的主要SCFA，但他们还存在显著量的丙酸盐(23％)和少量丁酸盐(3％)。母乳喂养的婴儿与配方奶喂养的婴儿的SCFA状况之间的差异可能影响配方奶喂养的婴儿的能量、消化和整体健康状况。
由于牛奶和基于牛奶的市售婴儿配方奶仅提供痕量低聚糖，通常使用益生元(prebiotics)补充配方奶喂养的婴儿的饮食。益生元已经被定义为“通过选择性模拟结肠中的一种或有限数量的可以改善宿主健康的细菌的生长和/或活性来有益地影响宿主的不易消化的食品成分”。Gibson，G.R.& Roberfroid，M.B.，Dietary Modulation of theHuman Colonic Microbiota-lntroducing the Concept of Probiotics，J.Nutr.125：1401-1412(1995)。常见的益生元包括低聚果糖、低聚葡糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、低聚木糖和乳果糖。
已经公开了在婴儿配方奶中掺入各种益生元成分。例如，授予Bindels等人的美国专利申请No.20030072865公开了具有改进的蛋白质含量和至少一种益生元的婴儿配方奶。益生元成分可以是乳-N-tetaose、乳-N-岩藻(fuco)-戊糖(pentaose)、乳果糖(LOS)、乳蔗糖、棉子糖、低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、源自大豆多糖的低聚糖、甘露糖基低聚糖、低聚阿糖(arabino-oligosaccharides)、低聚木糖、低聚异麦芽糖、葡聚糖、sialyl低聚糖和低聚岩藻糖。
类似地，授予Haschke的美国专利申请No.20040191234公开了提高免疫响应的方法，其包括施用至少一种益生元。益生元可以是由葡萄糖、半乳糖、木糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、淀粉、木聚糖、半纤维素、菊粉、或其混合物制成的低聚糖。益生元可以存在于婴儿谷类食品中。
但是，不幸地，在向配方奶喂养的婴儿提供上述益生元时具有许多缺点。尽管它们可以有益地影响消化道中益生素(probiotics)的数量，但它们不能产生与母乳喂养的婴儿类似的SCFA状况。此外，许多这些益生元物质的发酵以极快的速率进行，这通常产生过多气体、腹胀、胃胀和腹泻。因此，婴儿配方奶中益生元物质的选择应该以使潜在益处最大化并使这类不需要的副作用最小化为目标进行。
相应地，提供在婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性(例如婴儿消化道中有益菌的数量(population)和种类(species)的增加以及与母乳喂养的婴儿类似的SCFA状况的产生)的益生元物质是有益的。此外，该益生元物质应该在婴儿体内充分耐受且不应该产生或引起过多气体、腹胀、胃胀或腹泻。
发明概述
因此，简要地说，本发明涉及聚葡萄糖(PDX)用于在配方奶喂养的婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性的药物制造中的新型用途。
本发明还涉及PDX用于增加配方奶喂养的婴儿体内的有益菌数量和种类的药物制造中的新型用途。
在另一方面，本发明涉及PDX用于在配方奶喂养的婴儿体内产生与母乳喂养的婴儿类似的短链脂肪酸(SCFA)状况的药物制造中的新型用途。具体而言，PDX可以使SCFA状况具有提高的乙酸盐含量和降低的丁酸盐含量。
在再一方面，本发明涉及PDX用于降低配方奶喂养的婴儿消化道中益生元的发酵速率和发酵程度的药物制造中的新型用途。更特别地，本发明减少了婴儿消化道中的总气体生成以及二氧化碳生成。
在本发明实现的数个优点中，其在婴儿体内充分耐受并在婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性，例如婴儿消化道中有益菌数量和种类的增加、粪便特征的优化、和与母乳喂养的婴儿类似的SCFA状况的产生。
附图简述
为了更全面理解本发明，现在提到联系附图给出的下列描述。
图1显示在GOS、LOS、PDX2和FOS发酵过程中的总SCFA生成。
图2显示在GOS、LOS、PDX2和FOS发酵过程中的pH值变化。
图3显示在GOS、LOS、PDX2和FOS发酵中乙酸生成的相对比例。
图4显示在GOS、LOS、PDX2和FOS发酵中丙酸生成的相对比例。
图5显示在GOS、LOS、PDX2和FOS发酵中丁酸生成的相对比例。
图6显示GOS、LOS、PDX2和FOS发酵中乙酸、丙酸、丁酸的相对比例和总SCFA生成。
图7显示在益生元碳水化合物的各种组合的发酵过程中的总SCFA生成。
图8显示在益生元碳水化合物的各种组合的发酵过程中的pH值变化。
图9显示在PDX和GOS的不同组合的发酵过程中的总SCFA生成。
图10显示在PDX和GOS的不同组合的发酵过程中生成的乙酸的浓度。
图11显示在PDX和GOS的不同组合的发酵过程中生成的丙酸的浓度。
图12显示在PDX和GOS的不同组合的发酵过程中生成的丁酸的浓度。
图13以总体积显示在GOS、LOS、PDX2和FOS的发酵过程中的气体形成。
图14以二氧化碳浓度显示在GOS、LOS、PDX2和FOS的发酵过程中的气体形成。
图15以氢浓度显示在GOS、LOS、PDX2和FOS的发酵过程中的气体形成。
图16以二硫化氢浓度显示在GOS、LOS、PDX2和FOS的发酵过程中的气体形成。
图17是人乳、FOS、LOS、GOS、PDX及其各种组合对粪便微生物区系的益生元影响的概括。
优选实施方案详述
现在详细提到本发明的实施方案，下面列出其一个或更多实例。每一实例用于解释本发明而非限制本发明。实际上，本领域技术人员清楚，可以在不背离本发明的范围或精神的情况下在本发明中作出各种修改和变动。例如，作为一个实施方案的一部分例举或描述的要素可用于另一实施方案以产生又一实施方案。
因此，本发明预计覆盖落在所附权利要求及其对等物的范围内的这类修改和变动。在下列详述中公开或可以清楚看出本发明的其它目的、特征和范围。本领域普通技术人员要理解的是，本论述仅是示例性实施方案的描述而不是要限制本发明的更广义方面。
定义
本文所用的术语“益生元(prebiotic)”是指通过选择性模拟结肠中的一种或有限数量的可以改善宿主健康的细菌的生长和/或活性来有益地影响宿主的不易消化的食品成分。
术语“益生素(probiotic)”是指对宿主健康发挥有益作用的具有低致病性或没有致病性的微生物。
本文所用的术语“婴儿”是指小于大约1岁的人。
本申请中所用的术语“治疗有效量”是指在对象中提供益生元作用的量。
本文所用的术语“模拟”是指具有或呈现其形式或外观或具有或产生其类似症状。
术语“功能属性”是指会引发某些情况的任何固有品质或特征。人乳低聚糖的功能属性的实例在本发明中可以包括有益菌的数量和种类的增加、高乙酸和低丁酸的SCFA状况的产生，和消化道中益生元的缓慢发酵速率和低发酵程度的产生。
本文所用的术语“婴儿配方奶”是指作为人乳替代品满足婴儿营养需求的组合物。在美国，在21C.F.R.Sections 100、106和107中列出了联邦法规规定的婴儿配方奶的内容物。这些法规规定了常量营养素、维生素、矿物质和其它成分含量以期模拟母乳的营养和其它性能。
发明
根据本发明，已经公开了PDX用于在配方奶喂养的婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性的药物制造中的新型用途。PDX的施用对益生素的数量和种类提供有益影响，产生与母乳喂养的婴儿类似的SCFA状况并且在生理上被婴儿充分耐受。
PDX是已经由无规交联的葡萄糖和山梨糖醇合成的不易消化的碳水化合物。其在上GI道中不消化且仅在下GI道中部分发酵，从而使其成为有益消化健康的成分。PDX的生理益处包括增加的粪便量、降低的转送时间、降低的粪便pH值和结肠中降低的腐败物质浓度。在成年人体内，PDX摄取也已经表明有助于肠内有益菌的增进和生长和SCFA的产生。
PDX基于其在GI道中的功能已经被确定为是用于成年人的益生元物质。例如，授予Mayra-Makinen等人的美国专利申请No.20040062758涉及包含益生素和一种或更多益生元的组合物，其中益生元可以是GOS、低聚帕拉金糖糖(palatinoseoligosaccharide)、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、木糖低聚物、不可降解的淀粉、乳蔗糖、LOS、乳糖醇、麦芽糖醇或PDX。类似地，授予Kan的美国专利No.4,859,488涉及可用于治疗便秘的包含PDX和低聚糖的液体食品。
但是，PDX还没有被确定为是提供本发明的益处并可用于婴儿的益生元。婴儿的消化道微生物区系公知与成年人相比远没有发育好。成年人的微生物区系由超过1013个微生物和接近500种物种构成，而婴儿的消化道微生物区系在绝对数量和物种多样性上都只含一部分这些微生物。由于婴儿和成年人消化道的细菌数量和种类相差如此大，不能推定对成年人具有有益作用的益生元物质对婴儿也具有有益作用。
在成年人中，PDX摄取已经表明增加了乙酸盐和丁酸盐的生成。由于在母乳喂养的婴儿体内没有观察到明显含量的丁酸盐且如果在婴儿肠内以显著含量生成就会产生有害影响，基于其在成年人GI系统中观察到的作用，PDX通常被认为不适于婴儿营养。因此，令人惊讶和意外地，PDX实际上主要代谢成乙酸盐和丙酸盐，而几乎不形成丁酸盐。因此，PDX不仅对婴儿肠道内有益菌的数量和种类具有正面影响，PDX还产生与母乳喂养的婴儿非常类似的SCFA状况并且极好地被婴儿耐受。
涉及对婴儿施用PDX的一个具体参考文献实际上教导了本发明的相反情况。在授予Rautonen的美国专利申请No.20030157146中，断言PDX可以模拟婴儿的免疫系统。但是，在该申请中，申请人公开了PDX实际上降低了婴儿消化道中双岐杆菌的数量(Rautonen App.，0074段)。申请人通过注明“双岐杆菌的丰度也可能引起较不合意的生理作用，例如肠细菌病和免疫抑制”来为这种结果开释(RautoneneApp.，0069段)。
由于该参考文献指出PDX实际上降低了婴儿消化道中双岐杆菌的数量，其与本申请的教导直接冲突。另外，该参考文献没有证明PDX增加了乙酸盐的生成，减少了丁酸盐的生成或降低了益生元在婴儿消化道内的发酵速率。
在本发明中，以模拟人乳低聚糖的功能属性为目的，对婴儿施用治疗有效量的PDX。治疗有效量的PDX可以为每天施用大约1.0克/升至10.0克/升。在另一实施方案中，治疗有效量的PDX可以为每天施用2.0克/升至8.0克/升。
PDX可购自各种来源。例如，PDX可以以5磅袋获自位于盐湖城(Salt lake City)，UT的Honeyville Grain，Inc.。或者，
Figure BSA00000717493300082
UltraTM PDX可购自位于United Kingdom  的DaniscoSweeteners，Ltd.。
PDX非常适合掺入婴儿配方奶中，因为其只含1Cal/g，而典型的益生元含有4Cal/g。其还高度可溶且味道中性。因此，其添加到婴儿配方奶中不会改变该组合物的物理或味道特性。
本发明中PDX的施用形式不重要，只要施用治疗有效量。最方便地，PDX补充到随后喂给婴儿的婴儿配方奶中。
本发明中所用的婴儿配方奶优选营养完全并通常含有合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂质或脂肪的量可以为大约3至大约7克/100千卡不等。蛋白质的量通常可以为大约1至大约5克/100千卡不等。碳水化合物的量通常可以为大约8至大约12克/100千卡不等。蛋白质来源可以是在本领域中所用的任何来源，例如脱脂奶、乳清蛋白、酪蛋白、酪蛋白蛋白质(casein protein)、大豆蛋白、水解蛋白、氨基酸、和类似物。碳水化合物来源可以是本领域中所用的任何来源，例如乳糖、葡萄糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、蔗糖、淀粉、稻米糖浆固体、和类似物。脂质来源可以是本领域中所用的任何来源，例如植物油，例如棕榈油、大豆油、棕榈油(palmolein)、椰子油、中链甘油三酸酯、高油酸葵花油、高油酸红花油，和类似物。
方便地，可以使用市售婴儿配方奶。例如，Enfalac、
Figure BSA00000717493300091
Figure BSA00000717493300092
Premature Formula、含铁
Figure BSA00000717493300093
Figure BSA00000717493300094
或(可购自Mead Johnson & Company，Evansville，IN，U.S.A.)可以用合适量的PDX补充并用在本发明的实践中。
在本发明的实施方案中，PDX可以与另一益生元结合施用。所选益生元可以是本领域已知的任何益生元。益生元的实例包括，但不限于：FOS、菊粉、低聚葡糖、GOS、低聚异麦芽糖、低聚木糖、大豆低聚糖、壳寡糖、低聚龙胆糖、低聚甘露糖、LOS、乳蔗糖、棉子糖、低聚阿糖(aribino-oligosaccharide)、葡聚糖、siallyl-低聚糖、和低聚岩藻糖。
在本发明的一个具体实施方案中，PDX与GOS结合施用。GOS是由D-葡萄糖和D-半乳糖构成的低聚糖混合物。其有时被称作反式-低聚半乳糖(trans-galacto-oligosaccharide)。其由D-乳糖在可获自米曲霉的β-半乳糖苷酶作用下制成。GOS已经被建议用于提高成年人的钙吸收和防止骨质疏松。GOS在授予Bindels等人的美国专利申请No.20030072865中被确定为可施用于婴儿的益生元。
在此实施方案中，PDX和GOS可以以大约9∶1至1∶9的PDX∶GOS比率施用。在另一实施方案中，PDX∶GOS比率可以为大约5∶1至1∶5。在再一实施方案中，PDX∶GOS比率可以为大约1∶3至3∶1。在一个具体实施方案中，PDX∶GOS比率可以为大约5∶5。在另一具体实施方案中，PDX∶GOS比率可以为大约8∶2。
治疗有效量的PDX∶GOS组合可以为每天施用大约1.0克/升至10.0克/升。在另一实施方案中，治疗有效量的PDX∶GOS组合可以为每天施用大约2.0克/升至8.0克/升。在一个具体实施方案中，治疗有效量的PDX∶GOS组合可以为每天施用大约2克/升PDX和2克/升GOS。
在本发明的另一具体实施方案中，PDX与LOS结合施用。LOS是由D-半乳糖和D-果糖形成并通过β-葡糖苷键连接的半合成二糖。其耐受人消化酶的水解，但在小肠中发酵。其高度可溶并具有甜味。LOS在授予Bindels等人的美国专利申请No.20030072865中被确定为可施用于婴儿的益生元。LOS可购自各种来源。
在此实施方案中，PDX和LOS可以以大约9∶1至1∶9的比率施用。在另一实施方案中，PDX∶LOS比率可以为大约5∶1至1∶5。在再一实施方案中，PDX∶LOS比率可以为大约3∶1至1∶3。在一个具体实施方案中，PDX∶LOS比率可以为大约5∶5。在另一具体实施方案中，PDX∶LOS比率可以为大约8∶2。
治疗有效量的PDX∶LOS组合可以为每天施用大约1.0克/升至10.0克/升。在另一实施方案中，治疗有效量的PDX∶LOS组合可以为每天施用大约2.0克/升至8.0克/升。在一个具体实施方案中，治疗有效量的PDX∶LOS组合可以为每天施用大约2克/升PDX和2克/升LOS。
在本发明的再一实施方案中，PDX与GOS和LOS结合施用。在此实施方案中，PDX∶GOS∶LOS组合可以以大约50∶33∶17的比率施用。或者，PDX∶GOS∶LOS组合的比率可以为大约1∶1∶1。在一个具体实施方案中，PDX∶GOS∶LOS比率可以为大约1∶1.5∶1。
治疗有效量的PDX∶GOS∶LOS组合可以为每天施用大约1.0克/升至10.0克/升。在另一实施方案中，治疗有效量的PDX∶GOS∶LOS组合可以为每天施用2.0克/升至8.0克/升。在一个实施方案中，治疗有效量的PDX∶GOS∶LOS组合可以为每天施用大约2克/升PDX、2克/升GOS和2克/升LOS。在一个具体实施方案中，治疗有效量的PDX∶GOS∶LOS组合可以为每天施用大约2克/升PDX、1.32克/升GOS和2.6克/升LOS。在另一实施方案中，治疗有效量的PDX∶GOS∶LOS组合可以为每天施用大约4克/升PDX、2.64克/升GOS和3.6克/升LOS。
在本发明的一个实施方案中，PDX可以与一种或更多益生素结合并施用于婴儿。本领域已知的任何益生素在此实施方案中均可接受。在一个具体实施方案中，益生素选自双岐杆菌属或乳酸杆菌属。在一个实施方案中，益生素是鼠李糖乳杆菌GG(LGG)。在另一实施方案中，益生素是乳双岐杆菌(bifidobacterium lactis)。在一个具体实施方案中，益生素是可获自位于Milwaukee，WI的Chr.HansenBiosystems的乳双岐杆菌Bb-12。
在本发明的其它实施方案中，婴儿配方奶可以含有其它活性剂，例如长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)。合适的LCPUFA包括，但不限于，α-亚油酸、γ-亚油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、花生四烯酸(ARA)和二十二碳六烯酸(DHA)。在一个实施方案中，PDX与DHA结合施用。在另一实施方案中，PDX与ARA结合施用。在再一实施方案中，PDX与DHA和ARA结合施用。含有DHA、ARA或其组合的市售婴儿配方奶可以用PDX补充并用在本发明中。例如，含有有效含量的DHA和ARA的
Figure BSA00000717493300111
可购得并可以用LGG补充并用在本发明中。
在一个实施方案中，DHA和ARA均与PDX结合施用。在此实施方案中，ARA∶DHA重量比通常为大约1∶3至大约9∶1。或者，该比率可以为大约1∶2至大约4∶1。再或者，该比率可以为大约2∶3至大约2∶1。在一个具体实施方案中，该比率为大约2∶1。
在本发明的一个实施方案中，DHA的有效量通常为每天每千克体重大约3毫克至每天每千克体重大约150毫克。在本发明的一个实施方案中，该量为每天每千克体重大约6毫克至每天每千克体重大约100毫克。在另一实施方案中，该量为每天每千克体重大约10毫克至每天每千克体重大约60毫克。在再一实施方案中，该量为每天每千克体重大约15毫克至每天每千克体重大约30毫克。
在本发明的一个实施方案中，ARA的有效量通常为每天每千克体重大约5毫克至每天每千克体重大约150毫克。在本发明的一个实施方案中，该量为每天每千克体重大约10毫克至每天每千克体重大约120毫克。在另一实施方案中，该量为每天每千克体重大约15毫克至每天每千克体重大约90毫克。在再一实施方案中，该量为每天每千克体重大约20毫克至每天每千克体重大约60毫克。
本发明所用的婴儿配方奶中DHA的量通常为大约5毫克/100千卡至大约80毫克/100千卡。在本发明的一个实施方案中，其为大约10毫克/100千卡至大约50毫克/100千卡；在另一实施方案中为大约15毫克/100千卡至大约20毫克/100千卡。在本发明的一个具体实施方案中，DHA的量为大约17毫克/100千卡。
本发明所用的婴儿配方奶中ARA的量通常为大约10毫克/100千卡至大约100毫克/100千卡。在本发明的一个实施方案中，ARA的量为大约15毫克/100千卡至大约70毫克/100千卡。在另一实施方案中ARA的量为大约20毫克/100千卡至大约40毫克/100千卡。在本发明的一个具体实施方案中，ARA的量为大约34毫克/100千卡。
本发明所用的补充了含DHA和ARA的油的婴儿配方奶可以使用本领域已知的标准技术制造。例如，它们可以通过替换配方奶中通常存在的相同量的油，例如高油性葵花油来添加到配方奶中。作为另一实例，含DHA和ARA的油可以通过替换不含DHA和ARA的配方奶中通常存在的相同量的总脂肪共混物的其余部分来添加到配方奶中。
DHA和ARA的来源可以是本领域已知的任何来源。在本发明的一个实施方案中，DHA和ARA的来源是如美国专利Nos.5,374,567、5,550,156和5,397,591中所教导的单细胞油，它们公开的内容完全经此引用并入本文。但是，本发明不仅限于这些油。DHA和ARA可以是天然或精制形式。
在一个实施方案中，DHA和ARA的来源基本不含二十碳五烯酸(EPA)。例如，在本发明的一个实施方案中，婴儿配方奶含有少于大约16毫克EPA/100千卡；在另一实施方案中少于大约10毫克EPA/100千卡；在再一实施方案中少于大约5毫克EPA/100千卡。一个具体实施方案基本不含EPA。另一实施方案不含EPA以致配方奶中不含甚至痕量的EPA。
本发明的婴儿配方奶可以使用本领域已知的任何方法制备。在一个实施方案中，PDX以粉末形式提供。其可以在混合槽中与水和其它婴儿配方奶成分混合。如果婴儿配方奶中包含GOS和/或LOS，它们可以以粉末或液体形式提供。然后将该混合物巴氏灭菌、均化和喷雾干燥以制造最终粉末或罐装并干馏以制造液体产品。
作为婴儿配方奶施用的一个替代方案，本发明的益生元可以作为补充剂施用而非整合到配方奶食品中。例如，PDX可以以丸剂、药片、胶囊、囊片、粉末、液体或凝胶形式摄取。在此实施方案中，PDX可以与其它营养补充剂，例如维生素结合，或与LCPUFA补充剂，例如DHA或ARA结合摄取。
在另一实施方案中，PDX可以以适于婴儿的形式提供，选自第二阶段配方奶(follow-on formula)、饮料、牛奶、酸奶、果汁、果类饮料、咀嚼片、小饼干、脆饼或其组合。
在本发明中，婴儿是配方奶喂养的。在一个实施方案中，婴儿从出生起就是配方奶喂养的。在另一实施方案中，婴儿从出生起母乳喂养直至不到一岁，并在此后用配方奶喂养，此时开始补充PDX。
人乳低聚糖可以增加肠道中有益菌的数量和种类，具有高乙酸盐和极低丁酸盐的SCFA状况，并缓慢发酵以避免生成过多气体。在实施例中看出，单独或与其它益生元结合的PDX施用可用于增加肠道内有益菌的数量和种类，可以将SCFA生成优先转向更多乙酸盐和丙酸盐生成，由此限制丁酸盐生成，并可以减缓消化道中的发酵速率，从而限制气体生成，使婴儿的不适最小化。因此，单独或与一种或更多其它益生元结合的PDX施用可以在配方奶喂养的婴儿体内模拟人乳低聚糖的功能属性。
下列实施例描述了本发明的各种实施方案。考虑本文所公开的本发明的说明或实践，本文的权利要求范围内的其它实施方案是本领域技术人员显而易见的。说明书以及实施例仅被视为示例性的，实施例后的权利要求书规定了本发明的范围和精神。在实施例中，除非另行指明，所有百分比均按重量计。
实施例1
该实施例例示了本发明中所用的体外粪便发酵模式。体外粪便发酵模式模拟婴儿的结肠微生物区系的作用。在发酵过程中，消耗碳水化合物并产生SCFA和气体。在发酵后，可以实施益生元对存在的微生物数量和种类的影响的分析。
在表1中列出所研究的各种碳水化合物。
表1：各种碳水化合物
Figure BSA00000717493300141
从2.5-13个月大的健康婴儿中收集粪便样品。进行5组实验，每一发酵组施用不同的益生元碳水化合物组合。为第1和2组发酵招募12名婴儿，第3组发酵招募17名婴儿，第4组发酵招募19名婴儿，第5组发酵招募23名婴儿。在第1-3组中，只有5名婴儿能够贡献可接受的样品。为第一组发酵招募的婴儿为4、4、4、6、6、6、8、8、9、9、9和10个月大，对于第二组发酵，为3、4、6、6、6、7、8、9、10、10、12和13个月大，对于第三组发酵，为2、2.5、3、4、4、4、4.5、5、5、6、6、6、9、9、10、10和11个月大。其样品被用于发酵的婴儿的年龄为第1组：6、8、9、9、9个月；第2组：4、8、10、12、13个月；第3组：2.5、5、6、10、11个月。在第4组发酵中，10个婴儿(其中一个婴儿两次)能够贡献可接受的样品。第4组发酵的供体为2、2.5、4、5、7、9、9、10、11和15个月大。对于第5组发酵，12个婴儿能够贡献样品，其中选择4个最小的供体。因此供体为5、6、6.5和6.5个月大。
根据Karppinen的方法进行体外粪便发酵，其完全经此引用并入本文。Karppinen S.等人，In Vitro Fermentation of Polysaccharides of Rye，Wheat，and Oat Brans and Inulin by Human Faecal Bacteria，J.Sci.FoodAgric.80：1469-76(2000)。
在本研究中，将100毫克碳水化合物样品称入50毫升瓶子，并使用pH 6.9的2毫升碳酸盐-磷酸盐缓冲剂水合。将样品在厌氧条件下在5℃下保持过夜直至制成接种体。在严格厌氧条件下在相同缓冲剂中通过汇集新鲜婴儿粪便来制备粪便淤浆(12.5％，重量/体积)。在底物样品中定量加入8毫升悬浮液并将瓶子封闭在厌氧室中，产生10％(重量/体积)的最终粪便淤浆浓度。将样品在37℃下培养1、2、4、8或24小时。类似地在离心管中制备0小时样品，并使用液氮迅速冷冻。在所有发酵实验中均包括没有添加碳水化合物的粪便空白物。
通过将瓶子从水浴中取出并将它们放在冰上来完成发酵，但在气体测量之前除外，此时样品保持在室温下以立即取样。测量气体量并将气体样品(5毫升)注入氮化顶空瓶。将该瓶子在取样后置于冰上。将发酵样品转移到离心管中，测量pH值并从淤浆中提取等分试样(2毫升)以进行SCFA分析，并用液氮迅速冷冻。
实施例2
该实施例例示了测定聚葡萄糖作为用于配方奶喂养的婴儿的益生元的效力所必须的材料和方法。具体而言，该实施例例示了分析SCFA和气体所必须的材料和方法。
用二乙醚萃取SCFA并如Karppinen等人所述用气相色谱法分析，其完全经此引用并入本文。Karppinen S.等人，In Vitro Fermentationof Polysaccharides of Rye，Wheat，and Oat Brans and Inulin by HumanFaecal Bacteria，J.Sci.Food Agric.80：1469-76(2000)。根据Karppinene等人，Id.通过气相色谱法使用静态顶空技术，在30℃下等温分析气体(氢、二氧化碳、甲烷、二硫化氢、和作为质量对照的氧)。
实施例3
该实施例例示了PDX对婴儿结肠微生物区系产生的体外SCFA状况的影响。图1和2表明，不同益生元之间的发酵速率不同。图1中显示了总SCFA生成(乙酸、丙酸和丁酸的总量)。图2中所示的pH值降低也是SCFA生成的一个指标。
从这些图中可以看出，PDX2是可缓慢发酵的碳水化合物，而FOS、GOS和LOS快速和完全发酵。PDX2的发酵速率与谷物饮食纤维相当。PDX2不仅以最慢的初始速率发酵，且发酵程度仅略高于粪便空白物。相反，FOS的发酵速率如此迅速以致其在第一取样时间点内几乎完全消耗并在受试益生元中产生最高的SCFA量。
如图3-5中所示，PDX2发酵在24小时后引起最高丙酸盐生成和最低丁酸盐生成。乙酸盐仍然是PDX发酵过程中生成的最高SCFA，然而初始速率比其它底物低得多。由PDX2引起的丙酸盐生成的初始速率与其它底物类似，但在发酵完成时发现更高含量。相反，FOS、GOS和LOS的发酵表现出提高的乙酸盐和丁酸盐浓度和降低的丙酸盐浓度。结果，对于PDX2，乙酸盐和丙酸盐的总相对比例比FOS、LOS或GOS高得多。也可以在图6中看出这些结果。这些结果表明，PDX2是最少生成丁酸盐的底物和唯一的提高丙酸盐相对比例的底物。
这些结果符合Wang，X.& Gibson，G.R.，Effects of the In VitroFermentation of Oligofructose and Inulin by Bacteria Growing in theHuman Large Intestine，J.Appl.Bacteriol.75：373-380(1993)进行的体外研究，其中在各种碳水化合物的发酵中使用来自成年人供体的粪便淤浆。但是，在用中国成年人进行的体内临床试验中没有表现出由PDX在体外引起的较高丙酸盐生成，Jie，Z等人，Studies on the Effects ofPolydextrose Intake on Physiological Functions in Chinese People，Am.J.Clin.Nutr.72：1503-09(2000)，其中三种不同的PDX浓度可以提高丁酸盐和乙酸盐的含量，但不能提高丙酸盐的比例。使用人类粪便菌丛相关的大鼠表现出由GOS和FOS引起的较大的丁酸盐生成(Djouzi，Z等人，Compared Effects of Three Oligosacchardies on Metabolism ofIntestinal Microflora in Rats Inoculated with a Human Faecal Flora，Br.J.Nutr.78：313-24(1997)。
实施例4
该实施例例示了益生元组合对婴儿结肠微生物区系的体外发酵速率的影响。选择益生元碳水化合物的各种组合以试图实现体外微生物发酵的合意速率。在此实施方案中，如图7-8中所示，比较底物组合的发酵速率(总SCFA生成)和pH值变化。
在GOS制品中添加PDX减缓了通过总SCFA生成测得的该组合的发酵速率(图7)。类似地，在LOS制品中添加PDX减缓了该组合的发酵速率。在LOS或GOS中添加PDX还如图8中所示造成pH值的更温和降低。粪便内容物的这种更慢的酸化速率可能造成肠内层或肛门区的较少刺激，提高婴儿耐受性。与GOS和LOS相比，PDX引起的较慢pH值降低与较慢的SCFA生成和总体体外发酵速率一致。这些结果表明，可以使用PDX减缓PDX与传统益生元，例如GOS或LOS的混合物的发酵速率。
也研究了PDX∶GOS比率对总SCFA、乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐生成的影响(图9-12)。图9表明8∶2的PDX∶GOS比率与5∶5的PDX∶GOS比率相比产生更慢的总SCFA生成速率。图9表明，8∶2的PDX∶GOS比率与5∶5或1∶9的比率相比产生更少的总SCFA。因此，这些结果表明，PDX∶GOS混合物中较高的PDX量产生更慢的体外发酵速率。在GOS中添加PDX也具有降低乙酸盐和丁酸盐生成速率的趋势，但对总速率和最终丙酸盐生成几乎没有影响。
实施例5
该实施例例示了PDX对婴儿结肠微生物区系的体外气体生成的影响。如图13中所示，使用GOS、LOS和FOS时，作为每发酵瓶的总体积测得的总气体生成大致相等。相反，PDX在婴儿粪便细菌微生物区系的发酵过程中引起更低的总气体生成。在PDX中看到的较低的总气体生成也表明，其发酵得比所研究的其它益生元慢。
除了总气体生成外，二氧化碳生成也是婴儿对饮食益生元的耐受性的重要测量标准。受试的主要气体产物是二氧化碳。其以分别比氢或二硫化氢高3倍和44-76倍的量产生。
总体而言，在与FOS、GOS和LOS比较时，PDX的二氧化碳生成最低(图14)。二氧化碳是FOS、GOS和LOS发酵过程中产生的主要气体，表现出320-380微摩尔的最大含量。相反，PDX表现出低得多的二氧化碳生成(200微摩尔)。PDX作用下婴儿粪便微生物区系的氢生成低于(大1/3)二氧化碳生成，且明显低于FOS、GOS和LOS生成的氢含量(图15)。由PDX生成的二硫化氢与二氧化碳生成相比为1∶44，且对于所有试验益生元，最大二硫化氢生成为大致相同的浓度水平(图16)。Wang和Gibson.Wang，X.& Gibson，G.R.，Effects of the In Vitro Fermentation of Oligofructose and Inulin byBacteria Growing in the Human Large Intestine，J.Appl.Bacteriol.75：373-380(1993)也表明了与氢生成(1000倍)和甲烷生成(10倍)相比更大比例的二氧化碳生成。由于在此研究中没有观察甲烷生成，推测由大部分(primary)氢生成二硫化氢。Levitt，等人，Gas Metabolismin the Large Intestine，CRC Press，Boca Raton 131-154(1995)。氢可能由于其在晚些时候进一步代谢成二级气体二硫化氢而没有检出。
实施例6
该实施例例示了测定PDX对婴儿结肠微生物区系的数量和种类的影响所必须的材料和方法。简要地说，该实施例采用婴儿消化道模型评测某些益生元化合物。以成年人模型为基础的所用婴儿消化道体外模型由两个串联的100毫升玻璃容器构成以代表婴儿结肠的近端和远端区域。考虑到与成年人消化道相比在婴儿消化道中较短的通过时间将进料流控制在一定流速。为了建立结肠内pH值的体内差异的模型，将容器1(V1)控制在pH 5.2下并将容器2(V2)控制在pH 6.7下。通过使水浴循环将温度控制在37℃。磁搅拌进料和培养皿并通过流入无氧氮气(15毫升/分钟)保持在厌氧气氛下。
一旦在该系统中加入婴儿粪便淤浆，将两个发酵罐容器以分批模式静置最多24小时。这能使细菌数量在其新环境中达到平衡并提高密度。然后开启进料流并在实验剩余过程中使发酵罐以连续培养模式运行。将进料流速控制在11.11毫升/小时。在此试验中，使发酵罐运行12天，6天加入Enfalac婴儿配方奶(Mead Johnson Nutritionals，Evansville，IN)，另外6天加入Enfalac和附加的益生元或益生元组合。
然后从V1和V2中无菌提取5毫升样品并准备用于独立于培养物的生物计数程序荧光原位杂交(FISH)以及用于确定和列举具体细菌物种的显微术。使用FISH能够精确测定益生元对婴儿结肠的近端和远端区域中具体细菌数量的影响。
将益生元以7.5克/升(0.75％w/v)的总浓度独立或结合地加入进料中。使用下列低聚糖：
表2：受试益生元
Figure BSA00000717493300181
仔细选择婴儿供体并理想地为2-4个月大的配方奶喂养(可能的话完全如此)的健康的婴儿，且近期没有接受抗生素治疗。优选2个月的最小年龄，因为到此年龄建立起婴儿消化道微生物区系。
表3.供体信息
Figure BSA00000717493300192
新排出的婴儿粪便提供了用于发酵试验的婴儿消化道微生物区系。通常需要至少3.5克粪便样品。粪便样品保留在立即从婴儿身上取下的尿布上，将其由看护人放入带有打开的厌氧气体包的厌氧瓶中。尽可能快地将其收集和加工(通常在1小时内)。
在实验室中，从尿布上取下粪便并称重。通过在缺氧和预热的(在厌氧室中过夜)1xPBS溶液中使用拍打式匀浆器(stomacher)在中等速率下将样品匀浆120秒，制备10％(w/v)粪便淤浆。
将每一发酵罐容器用5毫升10％w/v粪便悬浮液培养。还取出粪便悬浮液等分试样(样品S)进行分析。
需要375微升粪便悬浮液样品(样品S)或每一发酵罐样品一式两份地通过FISH进行细菌计数。通过在1.125毫升冷的过滤过的4％(w/v)在PBS中的低聚甲醛溶液(pH 7.2)中充分混合并在4℃下储存过夜(或至少4小时)，固定每一样品。
将固定的样品在13,000xg下离心5分钟并弃置上清液。将丸粒通过再悬浮在1毫升冷的过滤过的1xPBS中来洗涤两次，每次通过离心将细胞粒化并弃置上清液。将丸粒最后充分再悬浮在150微升过滤过的PBS中；然后在孔中混入150微升96％(v/v)乙醇。然后将细胞制品在-20℃下储存至少1小时，然后进一步加工。
在杂化步骤中，将16微升细胞制品(达到环境温度)与200微升含有15.1毫升/升10％(w/v)SDS的过滤过的预热2x杂化缓冲剂(30.3mM Tris-HCl pH 7.2，1.4mM NaCl)混合。将该混合物升温至适当的杂化温度，然后与探针(probe)(50纳克/微升)分别以9∶1的比率混合。然后将杂化制品送回杂化炉以培养过夜。
最后，将杂化的细胞制品收集到0.2μm过滤器上以进行显微镜观察。根据细胞密度，在过滤过的预热(至杂化温度)洗涤缓冲剂(5-7毫升20mM Tris-HCl pH 7.2，0.9M NaCl)中添加5微升至100微升细胞制品。还在混合物中添加20微升DAPI(4’，6-二脒基-2-苯基吲哚)以将所有细胞染色并获得每一样品的总细胞数。然后将其真空过滤到0.2m聚碳酸酯过滤片上并置于显微镜载玻片上。为了使荧光染料的褪色最小化，在过滤片上放置一滴SlowFadeTM(Molecular Probes)并用盖玻片覆盖；然后将载玻片在暗处在4℃下储存直至使用。使用荧光显微术(Leitz，Wetzlar，Germany)在550纳米下计数用Cy3荧光探针标记的细菌；使用紫外线计数DAPI染色的细菌。在随机选择的至少15个区域中计数细菌并使用这些的平均值估算每毫升原始样品的细胞数。
如下所示进行四个对比发酵试验。
表4.发酵操作
Figure BSA00000717493300211
实施例7
该实施例例示了PDX对婴儿消化道中细菌数量和种类的影响。在发酵操作1(F1)中，在配方奶食品中添加FOS并在发酵罐系统中处理。传统上被视为良好益生元成分的FOS在V1中导致双岐杆菌和梭状芽孢杆菌的增加以及乳酸杆菌和拟杆菌的减少。在配方奶食品中添加FOS在V2中不导致双岐杆菌和乳酸杆菌的变化并导致梭状芽孢杆菌和拟杆菌的增加。
在F2中，PDX和人乳在并联的发酵罐系统中处理。由产科病房提供人乳样品并冷冻储存。这些是来自几个供体的各种体积的初乳样品。在不稀释或添加乳糖的情况下处理人乳以保持相当的低聚糖和其它营养素含量。人乳不足以使该发酵罐与PDX发酵罐并行运行12天。因此更频繁地在0、4、6和8天提取样品。出于比较目的，在第8天和在第11天从PDX发酵罐中提取另外样品。
如预计的那样，如图17中所示，人乳促进有益菌(双岐杆菌和乳酸杆菌)的良好生长，并降低梭状芽孢杆菌含量。两个容器中双岐杆菌和乳酸杆菌的数量均增加。拟杆菌数在整个发酵过程中保持在类似水平。
在配方奶食品中添加PDX的结果也是有利的，其中在两个容器中，乳酸杆菌显著增加且梭状芽孢杆菌和拟杆菌减少(图17)。
在F3中，在配方奶食品中添加GOS并在发酵罐系统中处理。在配方奶食品中添加GOS在任一容器中对乳酸杆菌都几乎没有明显影响，但在V1和V2中增加了双岐杆菌，并在V1中减少了梭状芽孢杆菌和拟杆菌，而在V2中没有。
在F4中，在并联发酵罐系统中与1∶1PDX∶LOS对比地运行LOS∶GOS(1∶1)组合。LOS∶GOS组合在两个容器中均有效增加乳酸杆菌的数量，在V1中增加双岐杆菌数量，在V1中减少拟杆菌数量。梭状芽孢杆菌在V2中减少而在V1中增加。
用PDX∶LOS的1∶1组合补充配方奶食品在V1中引起乳酸杆菌的增加，但在每一容器中引起双岐杆菌的略微减少。梭状芽孢杆菌在两个容器中均趋于减少，拟杆菌主要在V2中减少。
在F5中，将LOS补充到配方奶食品中并在并联发酵罐系统中与PDX和GOS的1∶1组合对比运行。在配方奶食品中添加LOS在两个容器中均增加了乳酸杆菌。但是，梭状芽孢杆菌在V2中也增加，双岐杆菌在两个容器中均减少。尽管拟杆菌在V1中减少，但这在V2中没有保持。在配方奶食品中添加PDX∶GOS在两个容器中均增加了双岐杆菌和乳酸杆菌的含量，但也增加了梭状芽孢杆菌含量。拟杆菌含量只在V2中增加。
总体而言，在V1中在使用人乳、GOS、FOS、PDX和PDX∶GOS组合时，双岐杆菌与总细菌数量成比例地增加。在V2中，GOS、PDX∶GOS组合和LOS∶GOS组合引起双岐杆菌的增加。梭状芽孢杆菌在V1中在使用人乳、GOS和PDX时，与总数量成比例地减少，并在V2中在使用人乳、PDX和LOS∶GOS组合时减少。
在V1中，乳酸杆菌在用LOS、PDX、人乳或PDX组合补充后表现出增加，而在V2中在使用LOS、PDX、人乳和GOS组合时观察到乳酸杆菌的增加。乳酸杆菌百分比的增加在V2中在使用PDX和PDX∶GOX组合和LOS∶GOS组合时特别显著。
总体而言，PDX有效地增加了乳酸杆菌并减少了梭状芽孢杆菌和拟杆菌含量，仅在V1中双岐杆菌略增。PDX∶GOS组合看起来还有利于双岐杆菌，其在总细菌中增加(尽管不是作为四类的百分比)，并在5.2的pH值下增加了乳酸杆菌，但其也具有增加拟杆菌数量的不利作用。
当在发明人设计的模型系统中测试人乳时，双岐杆菌和乳酸杆菌数量增加，而梭状芽孢杆菌数量减少。使用PDX，和GOS时，无论是单独还是与LOS或PDX结合，均最一致地再现这种效果。测试FOS——目前在各种婴儿配方奶中使用的另一碳水化合物，其没有产生同样合意的结果。
实施例8
该实施例例示了本发明的婴儿配方奶的一个实施方案。
表5：婴儿配方奶的营养信息
 成分   每10,000升
 脱矿化乳清固体   534.337kg
 脂肪共混物   339.695kg
 脱脂奶固体   191.234kg
 乳糖   136.321kg
 低聚半乳糖糖浆固体   35.096kg
 聚葡萄糖   22.222kg
 柠檬酸钾   7.797kg
 单-和二甘油酯   7.233kg
 单细胞花生四烯酸油   6.486kg
 磷酸钙，三元   4.185kg
 抗坏血酸   1,403.323g
 抗坏血酸钠   1,168.402g
 肌醇   407.029g
 牛磺酸   402.962g
 玉米糖浆固体   188.300g
 烟酰胺(Niacimamide)   89.857g
 泛酸钙   42.443g
 维生素B12   23.613g
 维生素H研制剂   23.613g
 维生素B1HCl   8.022g
 维生素B6HCl   6.176g
 叶酸   2.260g
 卵磷脂浓缩物   3.694kg
  单细胞二十二碳六烯酸油   3.243kg
  角叉菜胶   2.826kg
  氯化钙   2.650kg
  氯化钠   1.410kg
  麦芽糖糊精   484.199g
  CMP，游离酸   151.951g
  AMP，游离酸   33.944g
  GMP，二钠盐   18.347g
  UMP，二钠盐   7.559g
  硫酸亚铁   0.620kg
  柠檬酸钠   0.455kg
  乙酸生育酚，DL-α   160.882g
  豆油   139.612g
  维生素A棕榈酸盐   17.253g
  维生素D3浓缩物   5.715g
  维生素K，液体维生素K1   0.538g
  硫酸锌   214.225g
  亚硒酸钠   51.112g
  硫酸铜   22.885g
  乳糖   12.659g
  硫酸锰   3.119g
  水，Deflouridated   10,311.900kg
在高温下加热乳糖时生成LOS。因此，在此实施方案中，产品含有固有LOS。产品中固有LOS的含量为大约2克/升。
实施例9
该实施例例示了本发明的婴儿配方奶的另一实施方案。
表6：婴儿配方奶的营养信息
  成分   每10,000升
  脱矿化乳清固体   534.337kg
  脂肪共混物   339.695kg
  脱脂奶固体   191.234kg
  乳糖   142.000kg
  低聚半乳糖糖浆固体   23.164kg
  聚葡萄糖   22.222kg
  乳果糖糖浆固体   10.353kg
  柠檬酸钾   7.797kg
  单-和二甘油酯   7.233kg
  单细胞花生四烯酸油   6.486kg
  磷酸钙，三元   4.185kg
  抗坏血酸   1,403.323g
  抗坏血酸钠   1,168.402g
  肌醇   407.029g
  牛磺酸   402.962g
  玉米糖浆固体   188.300g
  烟酰胺   89.857g
  泛酸钙   42.443g
  维生素B12   23.613g
  维生素H研制剂   23.613g
  维生素B1 HCl   8.022g
  维生素B6HCl   6.176g
  叶酸   2.260g
  卵磷脂浓缩物   3.694kg
  单细胞二十二碳六烯酸油   3.243kg
  角叉菜胶   2.826kg
  氯化钙   2.650kg
 氯化钠   1.410kg
 麦芽糖糊精   484.199g
 CMP，游离酸   151.951g
 AMP，游离酸   33.944g
 GMP，二钠盐   18.347g
 UMP，二钠盐   7.559g
 硫酸亚铁   0.620kg
 柠檬酸钠   0.455kg
 乙酸生育酚，DL-α   160.882g
 豆油   139.612g
 维生素A棕榈酸盐   17.253g
 维生素D3浓缩物   5.715g
 维生素K，液体维生素K1   0.538g
 硫酸锌   214.225g
 亚硒酸钠   51.112g
 硫酸铜   22.885g
 乳糖   12.659g
 硫酸锰   3.119g
 水，Deflouridated   10,311.900kg
在高温下加热乳糖时生成LOS。因此，在此实施方案中，产品含有添加的和固有LOS。产品中包括添加的和固有的LOS的LOS总量为大约2.6克/升。
实施例10
该实施例例示了本发明的婴儿配方奶的再一实施方案。
表7：婴儿配方奶的营养信息
  成分   每10,000升
  脱矿化乳清固体   534.337kg
  脂肪共混物   339.695kg
  脱脂奶固体   191.234kg
  乳糖   119.321kg
  低聚半乳糖糖浆固体   46.327kg
  聚葡萄糖   44.444kg
  乳果糖糖浆固体   20.706kg
  柠檬酸钾   7.797kg
  单-和二甘油酯   7.233kg
  单细胞花生四烯酸油   6.486kg
  磷酸钙，三元   4.185kg
  抗坏血酸   1,403.323g
  抗坏血酸钠   1,168.402g
  肌醇   407.029g
  牛磺酸   402.962g
  玉米糖浆固体   188.300g
  烟酰胺   89.857g
  泛酸钙   42.443g
  维生素B12   23.613g
  维生素H研制剂   23.613g
  维生素B1 HCl   8.022g
  维生素B6 HCl   6.176g
  叶酸   2.260g
  卵磷脂浓缩物   3.694kg
  单细胞二十二碳六烯酸油   3.243kg
  角叉菜胶   2.826kg
  氯化钙   2.650kg
  氯化钠   1.410kg
  麦芽糖糊精   484.199g
  CMP，游离酸   151.951g
  AMP，游离酸   33.944g
  GMP，二钠盐   18.347g
  UMP，二钠盐   7.559g
  硫酸亚铁   0.620kg
  柠檬酸钠   0.455kg
  乙酸生育酚，DL-α   160.882g
  豆油   139.612g
  维生素A棕榈酸盐   17.253g
  维生素D3浓缩物   5.715g
  维生素K，液体维生素K1   0.538g
  硫酸锌   214.225g
  亚硒酸钠   51.112g
  硫酸铜   22.885g
  乳糖   12.659g
  硫酸锰   3.119g
  水，Deflouridated   10,325.600kg
在高温下加热乳糖时生成LOS。因此，在此实施方案中，产品含有添加的和固有LOS。产品中包括添加的和固有的LOS的LOS总量为大约3.6克/升。
本说明书中引用的所有参考文献，包括且不限于，所有论文、出版物、专利、专利申请、报告书、教科书、报道、手稿、小册子、书籍、互联网记录、杂志文章、周刊、和类似物，均完全经此引用并入本说明书。参考文献的论述在此仅用于概括其作者作出的论断而不是承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留挑战所引参考文献的准确性和相关性的权利。
本领域普通技术人员可以在不背离在所附权利要求中更具体阐述的本发明的精神和范围的情况下实施本发明的这些和其它修改和变动。此外，应该理解的是，各个实施方案的方面可以完全或部分互换。此外，本领域普通技术人员会认识到前述描述仅作为例子而不是要限制如所附权利要求中进一步描述的本发明。因此，所附权利要求的精神和范围不限于本文所含的优选形式的描述。

Claims (14)

1.聚葡萄糖在制造用于模拟人乳低聚糖的功能属性和降低配方奶喂养的婴儿消化道中益生元的发酵速率和程度的婴儿配方奶中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中婴儿配方奶中聚葡萄糖的量为每天施用1.0克/升至10.0克/升。
3.根据权利要求1的用途，其中婴儿配方奶中聚葡萄糖的量为每天施用2.0克/升至8.0克/升。
4.根据权利要求1的用途，其中所述婴儿配方奶另外包含至少一种长链多不饱和脂肪酸。
5.根据权利要求4的用途，其中所述至少一种长链多不饱和脂肪酸选自二十二碳六烯酸、花生四烯酸和二十碳五烯酸。
6.根据权利要求1的用途，其中所述婴儿配方奶另外包含至少一种益生素。
7.根据权利要求6的用途，其中所述益生素选自双岐杆菌属、乳酸杆菌属和其组合。
8.根据权利要求1的用途，其中所述婴儿配方奶另外包含
a.脂质或脂肪；
b.蛋白质来源，其选自乳清蛋白、酪蛋白、酪蛋白蛋白质、脱脂奶、水解蛋白和其组合；和
c.约5至约200mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸的来源。
9.根据权利要求8的用途，其中所述长链多不饱和脂肪酸的来源包括二十二碳六烯酸、花生四烯酸或其组合。
10.根据权利要求9的用途，其中所述长链多不饱和脂肪酸的来源包括二十二碳六烯酸和花生四烯酸，并且进一步地，花生四烯酸∶二十二碳六烯酸比率为约1∶3至约9∶1。
11.根据权利要求8的用途，其中所述脂质或脂肪的量为大约3至大约7克/100千卡。
12.根据权利要求8的用途，其中所述蛋白质的来源的量为大约1至大约5克/100千卡。
13.根据权利要求8的用途，其另外包括至少一种益生素。
14.根据权利要求13的用途，其中所述益生素选自双岐杆菌属、乳酸杆菌属和其组合。
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