CN104983813A - 通窍散瘀鼻腔给药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种通窍散瘀鼻腔给药制剂及其制备方法。所述通窍散瘀鼻腔给药制剂由原料药薄荷脑、丹皮酚、丹皮水提物及葛根提取物加入药学上有效的辅料制得。所述制备方法为：取薄荷脑、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇-丙二醇溶解；丹皮水提物用超纯水溶解；合并两组药液，用纯水稀释，混匀，加入辅料即得。本发明所述通窍散瘀鼻腔给药制剂中薄荷脑能显著促进葛根提取物的鼻腔黏膜吸收，使得鼻腔给药比注射给药的脑部药物含量高，说明以葛根素为代表成分的葛根提取物鼻腔给药后不仅通过血管途径和嗅黏膜上皮通路，还经嗅神经通路进入脑部，而口服给药后药物入脑量不到注射给药的20％，表明鼻腔给药治疗脑病的独特优势。

Description

通窍散瘀鼻腔给药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种通窍散瘀鼻腔给药制剂及其制备方法，属于中药制剂领域。

背景技术

通窍散瘀由葛根、牡丹皮和薄荷脑组成。方中主药为葛根，葛根为豆科植物野葛的块根，《神农本草经》有葛根能治“诸痹”，因其具升腾发散之性，能窜达上下，使气血通畅，脉络得开的记载。葛根的主要有效成分葛根素是一种异黄酮类成分，多年来广泛应用于临床各类缺血性心脑血管疾病治疗，药理研究表明葛根素具有扩张血管、抑制血小板聚集，可明显改善心、脑、肾之供血供氧，改善微循环。而方中臣药为牡丹皮，牡丹皮为毛茛科植物牡丹的干燥根皮，有清热凉血、活血化瘀的功能，丹皮酚为其主要成分之一。丹皮酚具有镇痛、抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化等药理作用，已应用于临床治疗神经痛、风湿痛以及某些变应性疾病如湿疹等，并有较好的疗效。近年来，随着对传统中药的开发研究不断深入，丹皮酚的应用范围也进一步扩大，已有文献报道，丹皮酚对脑缺血具有一定的脑保护作用。方中薄荷脑为使药。三药合用具有解毒通窍，活血散瘀的功效。临床上主治中风、类中风等窍闭神昏之证。现有的通窍散瘀方在临床上以汤剂入药。是临床用于治疗脑中风急性期的有效药物。但是由于中风病人服用困难，而中风又为急性病，治疗时间窗有限，从而限制了该方的临床应用。

经鼻黏膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统(Nasal DrugDelivery System，NDDS)。据预测，2012年全球鼻腔给药的药品市场将达40亿美元。

药物在鼻腔独特的吸收方式与其生理结构密切相关。鼻腔壁黏膜丰富，人鼻腔黏膜表面积可达150cm²，与小肠的微绒毛相似，鼻黏膜上众多的细微绒毛可极大地增加药物吸收的有效面积；鼻黏膜含丰富的毛细血管，使得药物在鼻腔吸收后直接进入体循环，可避免首过效应；鼻黏液的平均pH值为5.5～6.5。鼻腔上部黏膜比鼻腔底部和各鼻窦内黏膜薄，且血管分布密集，故鼻腔上部黏膜是药物吸收的主要区域。鼻腔中还有黏膜纤毛，它以平均5mm/min的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除，直接影响药物的吸收与疗效。根据功能及组织结构的不同可将鼻腔分为3个区域，鼻前庭、嗅区和呼吸区。鼻前庭几乎无吸收功能；呼吸区是鼻腔中最大的部分，其黏膜富含毛细血管，药物由此吸收进入体循环；嗅区位于上鼻甲，面积约10cm²，紧贴筛板之下，药物可由此吸收进入脑脊液，从而进入中枢神经系统。鼻腔黏膜中有一部分为嗅神经上皮黏膜，这是中枢神经系统与外界接触的最薄弱环节，它的屏障作用比血脑屏障小的多。药物经鼻黏膜吸收入脑主要有3条途径：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路和血液循环通路，这是药物通过鼻腔吸收可以到达脑组织靶向的解剖学依据。

中医认为药物纳鼻而传十二经，药物通过鼻黏膜吸收，作用于经络、血脉及脏腑；鼻为清窍，其气上通于脑，下行于肺，鼻疗有通窍祛闭，宣畅气机，益气固脱之功效，可发挥全身性治疗作用。《灵枢·邪气脏腑病形》谓：“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍，纳鼻而传十二经”，“其宗气上出于鼻而为臭”。中医学认为，药物纳鼻而传十二经，药物通过官窍吸收，作用于经络血脉及五脏六腑；鼻为清窍，其气上通于脑；又鼻窍通过督脉和足太阳膀胱经与脑直接相通，故经鼻给药可治疗脑部疾病。陈士铎《辨证录》中有“鼻窍通脑”之说，《疮疡全书》则说“鼻在面中，主一身之血运，而鼻孔为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺”。这些论述都阐明了经鼻给药治疗脑部疾病的可行性。中药经鼻给药治疗脑部疾病，已有丰富的文献记载。晋·葛洪《肘后备急方》中有“偏头痛方：用生萝卜汁一蚬壳，仰卧，注鼻，左痛注左，右痛注右，左右俱注，并得神效”的记载。《普济方》有治头痛不可忍方：“用蒜一颗，去皮研汁，令病人仰卧垂头，以铜箸点少许滴入鼻中，急令嘻入脑，眼中泪出瘥”。《金匮要略》中有“救卒死方，薤捣汁灌鼻中。又方，雄鸡冠割取血，管吹内鼻中”的描述；《圣济总录》用龙脑双丸方治疗急风口噤，方法是用青葱筒子灌于鼻中，“口立开，大效”。《圣济总录》用莱菔子半两，生姜汁半台，相和研极细，取汁，入麝香少许，滴鼻中暗入立定，治偏头痛。

药物的鼻黏膜吸收主要是被动吸收过程，相对分子量<1000的药物和脂溶性药物容易被吸收，生物利用度高，一般可接近100％。药物的化学形态是决定吸收的主要因素，如将药物转变成盐或酯可以增强吸收。分子量>1000的药物，吸收效果差，但在吸收促进剂的作用下，吸收改善明显。离子型、水溶性、亲脂性及弱亲脂性药物都有报道能通过鼻黏膜吸收，这与鼻腔中存在不同的吸收通道有关。鼻黏膜分布着丰富的水通道，数量上是直肠水通道的2倍、空肠水通道的3倍，因此更容易吸收水溶性物质。

发明内容

本发明的目的在于公开一种通窍散瘀鼻腔给药制剂，本发明另一目的在于公开通窍散瘀鼻腔给药制剂的制备方法。

本发明通窍散瘀鼻腔给药制剂由原料药薄荷脑、丹皮酚、丹皮水提物及葛根提取物加入药学上有效的辅料制得。

所述的葛根提取物的制备方法为：取葛根，加水5-10倍量煎煮三次，每次0.5-3h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.10，缓慢加入乙醇至溶液中乙醇体积含量达到50-60％，静置，滤过；滤渣用40-60％乙醇洗涤，洗液与滤液合并，减压回收乙醇至滤液无醇味，通过已处理好的大孔树脂柱，依次用水及30-80％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得。

所述的丹皮酚、丹皮水提物的制备方法：取丹皮，加水5-10倍量，水蒸气蒸馏，收集相应馏分，冷藏15-30h，析晶，过滤，干燥，即得丹皮酚；蒸馏后的水溶液另器收集得丹皮水提物；

药渣加水5-10倍量煎煮，滤过，所得滤液与水蒸气蒸馏所得滤液合并，浓缩至适量，缓慢加入乙醇，至溶液中乙醇含量达到50-60％，静置15-30h，滤过；减压回收乙醇至滤液无醇味，通过处理好的大孔树脂柱，依次用水及30-80％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得丹皮酚。

所述的原料药的组成比例为：薄荷脑20-60质量份，丹皮酚10-50质量份，丹皮水提物50-130质量份，葛根提取物80-220质量份。

所述的原料药的组成比例优选：

薄荷脑25质量份，丹皮酚20质量份，丹皮水提物60质量份，葛根提取物100质量份；

薄荷脑50质量份，丹皮酚40质量份，丹皮水提物120质量份，葛根提取物120质量份；

薄荷脑50质量份，丹皮酚40质量份，丹皮水提物100质量份，葛根提取物200质量份；

或薄荷脑45质量份，丹皮酚30质量份，丹皮水提物70质量份，葛根提取物150质量份。

所述的鼻腔给药制剂包括鼻用喷雾剂、粉雾剂、原位凝胶剂、软膏、乳剂、微乳、散剂、滴鼻液、鼻用膜剂。

所述的辅料包括纯水、乙醇、1,2-丙二醇、乳糖、甘露醇、波洛沙姆P407、卡波姆、HPMC、白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油、对羟基苯甲酸乙酯、尼泊金甲酯、植物油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸-癸酸甘油酯、Cremophor RH 40、Cremophor EL、吐温80、司盘60、磷脂、胆固醇、玻璃酸钠、PVA、PVP中的一种或几种。

本发明通窍散瘀鼻腔给药制剂的制备方法包括如下步骤：

取薄荷脑、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇-丙二醇200-400体积份溶解，乙醇和丙二醇的体积比为0.5-2：0.5-2；丹皮水提物用50-120体积份超纯水溶解；合并两组药液，用纯水稀释至1000体积份，混匀，加入辅料制备成通窍散瘀鼻腔给药制剂。

本发明通窍散瘀鼻腔给药制剂的制备方法优选如下步骤：

取薄荷脑、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇-丙二醇300体积份溶解，乙醇和丙二醇的体积比为1：1；丹皮水提物用80体积份超纯水溶解；合并两组药液，用纯水稀释至1000体积份，混匀即得，加入辅料制备成通窍散瘀鼻腔给药制剂。

与现有技术相比，本发明所述通窍散瘀鼻腔给药制剂中薄荷脑能显著促进葛根提取物的鼻腔黏膜吸收，使得鼻腔给药比注射给药的脑部药物含量高，说明以葛根素为代表成分的葛根提取物鼻腔给药后不仅通过血管途径和嗅黏膜上皮通路，还经嗅神经通路进入脑部，而口服给药后药物入脑量不到注射给药的20％，表明鼻腔给药治疗脑病的独特优势。

附图说明

图1葛根提取物配伍薄荷脑各组的葛根素大鼠血药经时曲线。

图2葛根提取物配伍丹皮酚各组的葛根素大鼠血药经时曲线。

图3滴鼻液组Ⅰ与注射液组Ⅶ的葛根素大鼠血药经时曲线。

图4各滴鼻液组的葛根素小鼠血药经时曲线。

图5各滴鼻液组的葛根素小鼠脑药经时曲线。

图6不同途径给药葛根素小鼠血药经时曲线。

图7不同给药途径葛根素小鼠脑药经时曲线。

具体实施方式

下面实验例(试验用药均按照实施例1方法制备)和实施例用于进一步说明

但不限于本发明。

实验例1、通窍散瘀方葛根提取物配伍薄荷脑大鼠经鼻给药后血药动力学研究

①葛根提取物+高浓度薄荷脑滴鼻液

②葛根提取物+中浓度薄荷脑滴鼻液

③葛根提取物+低浓度薄荷脑滴鼻液

④葛根提取物+高浓度丹皮酚鼻腔给药溶液组

⑤葛根提取物+低浓度丹皮酚鼻腔给药溶液组

⑥单用葛根提取物组鼻腔给药溶液组

⑦葛根提取物+高浓度薄荷脑注射给药组

取雄性SD大鼠35只，体重250-300g，随机分为7组，分别为葛根提取物+高浓度薄荷脑组(Ⅰ)、葛根提取物+中浓度薄荷脑组(Ⅱ)、葛根提取物+低浓度薄荷脑组(Ⅲ)、葛根提取物组(Ⅳ)、葛根提取物+高浓度丹皮酚组(Ⅴ)、葛根提取物+中浓度丹皮酚方组(Ⅵ)、葛根提取物+高浓度薄荷脑注射液组(Ⅶ)，每组5只，于实验前12h禁食，自由饮水。

将(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)组大鼠按0.1mL·kg^-1体重(即葛根提取物20mg/kg)给以各方；(Ⅶ)组按4mL·kg^-1体重(葛根提取物20mg/kg)尾静脉注射注射液。

表1 各组大鼠药动学参数

^*P<0.05,^**P<0.01,vs GroupⅦ

如图1、图2、图3、表1的药时曲线及药动学参数可知，大鼠鼻腔给药，薄荷脑对葛根素的鼻黏膜吸收速度影响显著，即使浓度较低也能有很好的效果。薄荷脑不仅可以提高葛根素的吸收速度还可增加葛根素的吸收程度。高浓度的丹皮酚组葛根素生物利用度有明显提高，而低浓度丹皮酚组葛根素生物利用度没有明显变化。

实验例2、葛根提取物配伍薄荷脑小鼠经鼻给药后血药及脑药动力学的研究

①葛根提取物+高浓度薄荷脑滴鼻液

②葛根提取物+中浓度薄荷脑滴鼻液

③葛根提取物+低浓度薄荷脑滴鼻液

④葛根提取物滴鼻液

取雄性ICR小鼠200只，体重20～25g，随机分为5组，每组40只，分别为葛根提取物+高浓度薄荷脑滴鼻液组(I)、葛根提取物+中浓度薄荷脑滴鼻液组(II)、葛根提取物+低浓度薄荷脑滴鼻液组(III)、葛根提取物滴鼻液组(IV)和葛根提取物+高浓度薄荷脑注射液组(Ⅴ)。于实验前12h禁食，自由饮水。

将(I)、(II)、(III)、(IV)组小鼠按3μL·20g^-1体重(即葛根提取物30mg/kg)给以各滴鼻液。

血浆药动学研究

表2 各组小鼠血药动力学参数

^*P<0.05，^**P<0.01,vsGroup i.v.

由图4和表2的药时曲线及药动学参数可知，小鼠鼻腔给以葛根提取物，无论是否与薄荷脑配伍均能迅速吸收入血(Tmax<3min)。与薄荷脑配伍后，葛根素的生物利用度显著提高，绝对生物利用度由组Ⅳ的30.37％增加到组Ⅰ的53.53％。

脑药药动学研究

表3 各组小鼠脑药动力学参数

^*P<0.05，^**P<0.01,vsGroup i.v.

由图5和表3的小鼠脑药浓度测定结果和药时曲线可见，小鼠经鼻给以葛根提取物，无论是否与薄荷脑配伍均能迅速吸收入脑(Tmax<10min)。鼻腔给药后不同配伍组均能达到较高的脑部药量。鼻腔各组的药物靶向指数DTI值分别为3.76(I)、4.32(II)、1.80(III)和2.48(IV)，各组DTI值随着随着薄荷脑的量的变化有所变化。

鼻腔给药各组均比注射给药的脑部药物含量高。说明以葛根素为代表成分的通窍散瘀方鼻用制剂鼻腔给药后不仅通过血管途径和嗅黏膜上皮通路，还经嗅神经通路进入脑部，而口服给药后药物入脑量不到注射给药的20％，说明了鼻腔给药治疗脑病的独特优势。

本发明与现有制剂的比较实验如下：

①i.n.通窍散瘀方滴鼻液

②i.v.通窍散瘀注射液

③p.o通窍散瘀灌胃溶液

ICR小鼠120只，体重20-25g，随机分为3组，每组40只，分别为通窍散瘀滴鼻液组(i.n.)、通窍散瘀注射液组(i.v.)和通窍散瘀口服组(p.o)。动物于实验前12h禁食，自由饮水。

将(i.n.)、(i.v.)和(p.o)组小鼠按等剂量经鼻腔、注射和灌胃给药分别给以滴鼻液、注射液和灌胃组。

血浆药动学研究

表4 各组小鼠血药动力学参数

^*P<0.05，^**P<0.01,vsGroup i.v.

由图6和表4的药时曲线及药动学参数可知，全方鼻腔给药Tmax＝1min，与薄荷脑配伍组一致，说明全方中其他成分如丹皮酚不影响薄荷脑对黏膜的作用。全方鼻腔给药绝对生物利用度F分别为48.89％，与配伍薄荷脑组接近(48.55％)。而高达10倍鼻腔给药剂量的灌胃给的AUC0-120与鼻腔给药无明显差异，说明鼻腔给药的生物利用度明显高于口服。

脑药动力学研究

表5 各组小鼠脑药动力学参数

^*P<0.05，^**P<0.01,vsGroup i.v.

由图7和表5结果可知全方鼻腔给药相对脑靶向系数Re为132.25％，全方配伍与仅配伍薄荷脑组无显著性差异，药物靶向指数DTI为2.70(i.n.-TQSY)要显著高于注射组。而10倍剂量灌胃组Cmax＝0.42±0.07μg/g(P.O.-TQSY)，Tmax＝56min，脑药AUC0-120为23.92±5.45(P.O.-TQSY)，全方灌胃组Re为26.78％，药物靶向指数DTI为0.50(P.O.-TQSY)，说明全方灌胃给药吸收少，生物利用度低，且口服受胃肠道影响较大，其Tmax差异也较大。通窍散瘀全方鼻腔给药后脑靶向性要高于注射组，显示出了鼻腔给药“经鼻入脑”的优势。

实施例1：鼻用喷雾剂或滴鼻剂的制备

1.制剂原料组成：薄荷脑25g，丹皮酚20g，丹皮水提物60g，葛根提取物100g

所述的葛根提取物的制备方法为：取葛根，加水8倍量煎煮三次，每次1h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.10，缓慢加入乙醇至溶液中乙醇体积含量达到50-60％，静置，滤过；滤渣用50％乙醇洗涤，洗液与滤液合并，减压回收乙醇至滤液无醇味，通过已处理好的大孔树脂柱，依次用水及60％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得。

所述的丹皮酚、丹皮水提物的制备方法：取丹皮，加水6倍量，水蒸气蒸馏，收集相应馏分，冷藏15-30h，析晶，过滤，干燥，即得丹皮酚；蒸馏后的水溶液另器收集得丹皮水提物；

药渣加水8倍量煎煮，滤过，所得滤液与水蒸气蒸馏所得滤液合并，浓缩至适量，缓慢加入乙醇，至溶液中乙醇含量达到50-60％，静置15-30h，滤过；减压回收乙醇至滤液无醇味，通过处理好的大孔树脂柱，依次用水及50％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得丹皮酚。

辅料：纯水、乙醇，1,2丙二醇

2.制备方法：取薄荷脑、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇和丙二醇的混合溶液400ml溶解，乙醇和丙二醇的体积比为1：1；丹皮水提物用100ml超纯水溶解；合并两组药液，用纯水稀释至1000ml，混匀即得喷雾剂或滴鼻剂。

3.用量：每日4次，每次0.25mL。

实施例2：鼻用粉雾剂的制备

1.制剂原料组成：薄荷脑50g，丹皮酚40g，丹皮水提物120g，葛根提取物200g；

丹皮酚，丹皮水提物，葛根提取物的制法同实施例1。

2.辅料：乳糖或甘露醇；

2.制备方法：葛根提取物、薄荷脑、丹皮酚及丹皮水提物研细后混匀，加适量乳糖或甘露醇辅料至总量为1000g，过200目筛，装入鼻腔给药器中；即得。

3.用量：每日2次，每次0.25g。

实施例3：鼻用原位凝胶剂的制备

1.制剂组成：薄荷脑25g，丹皮酚20g，丹皮水提物60g，葛根提取物100g；丹皮酚，丹皮水提物，葛根提取物的制法同实施例1。

辅料：纯水，乙醇；波洛沙姆P407，卡波姆或HPMC；均采用常规凝胶制剂的常规用量。

2.制备方法：取薄荷脑、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇-丙二醇200mL溶解，其中乙醇和丙二醇的体积比为1：1；丹皮水提物以60mL纯水溶解后，与上述醇溶液混合均匀；取波洛沙姆P407或卡波姆或HPMC，加水溶胀，与上述药液混合，加水至1000mL，搅拌均匀，即得。

3.用量：每日4次，每次0.25mL。

实施例4：鼻用软膏的制备

1.制剂组成：薄荷脑25g，丹皮酚20g，丹皮水提物60g，葛根提取物100g；丹皮酚，丹皮水提物，葛根提取物的制法同实施例1。加入常规辅料制成通窍散瘀鼻用软膏。

2.用量：每日4次，每次0.25g。

实施例5：鼻用乳液的制备

1.制剂组成：薄荷脑25g，丹皮酚20g，丹皮水提物60g，葛根提取物100g；丹皮酚，丹皮水提物，葛根提取物的制法同实施例1。

辅料：油相为植物油，肉豆蔻酸异丙酯，辛酸-癸酸甘油酯，Cremophor RH 40或Cremophor EL；表面活性剂为吐温80或司盘60，辅料均采用常规乳液制剂的常规用量。

2.制备方法：取葛根提取物、薄荷脑和丹皮酚加入乙醇-丙二醇至溶解，将植物油、肉豆蔻酸异丙酯；辛酸-癸酸甘油酯；Cremophor RH 40或Cremophor EL加入上述醇溶液中搅拌均匀制成油相；取丹皮水提物及表面活性剂(如吐温80或司盘60)用纯水溶解制成水相，将油相加入水相，剧烈搅拌，最后补加纯水至1000ml，搅拌均匀，即得。

3.用量：每日4次，每次0.25mL。

实施例6：鼻用微乳的制备

薄荷脑25g，丹皮酚20g，丹皮水提物60g，葛根提取物100g；丹皮酚，丹皮水提物，葛根提取物的制法同实施例1。加入常规辅料制成通窍散瘀鼻用软膏。

实施例7：鼻用散剂的制备

1.制剂组成：薄荷脑50g，丹皮酚40g，丹皮水提物100g，葛根提取物200g；丹皮酚，丹皮水提物，葛根提取物的制法同实施例1。

辅料：乳糖或甘露醇。

2.制备方法：葛根提取物、薄荷脑、丹皮酚及丹皮水提物研细后混匀，加乳糖或至总量为1000g，过100目即得。

3.用量：每日2次，每次0.25g。

实施例8：滴鼻液的制备

1.制剂组成：薄荷脑25g，丹皮酚20g，丹皮水提物60g，葛根提取物100g；丹皮酚，丹皮水提物，葛根提取物的制法同实施例1。

辅料：乙醇、丙二醇、玻璃酸钠、纯水；

2.制备方法：取葛根提取物、薄荷脑和丹皮酚，加入乙醇-丙二醇(体积比1：1)400mL溶解；丹皮水提物用100mL超纯水溶解，合并两组药液，加入常规用量玻璃酸钠或不加入玻璃酸钠，用纯水稀释至1000mL，混匀即得。

3.用量：每日4次，每次0.25mL。

实施例9：鼻用膜剂的制备

1.制剂组成：薄荷脑25g，丹皮酚20g，丹皮水提物60g，葛根提取物100g；丹皮酚，丹皮水提物，葛根提取物的制法同实施例1。

辅料：PVA、甘油、PVP或HPMC等；辅料均采用常规成膜制剂的常规用量。

2.制备方法：取丹皮水溶性提取物用适量纯水溶解，取葛根提取物、薄荷脑和丹皮酚溶解于乙醇-丙二醇(1:1)制成醇溶液；取PVA，加入水及甘油，溶胀，加入丹皮水提物溶液及醇液，混合均匀，涂膜至1000cm²，低温减压干燥，切割，即得。

3.用量：每日2次，每次0.5cm²。

Claims (9)

1.一种通窍散瘀鼻腔给药制剂，其特征在于，其由原料药薄荷脑、丹皮酚、丹皮水提物及葛根提取物加入药学上有效的辅料制得。

2.根据权利要求1所述的通窍散瘀鼻腔给药制剂，其特征在于，所述的葛根提取物的制备方法为：取葛根，加水5-10倍量煎煮三次，每次0.5-3h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.10，缓慢加入乙醇至溶液中乙醇体积含量达到50-60％，静置，滤过；滤渣用40-60％乙醇洗涤，洗液与滤液合并，减压回收乙醇至滤液无醇味，通过已处理好的大孔树脂柱，依次用水及30-80％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得。

3.根据权利要求1所述的通窍散瘀鼻腔给药制剂，其特征在于，所述的丹皮酚、丹皮水提物的制备方法：取丹皮，加水5-10倍量，水蒸气蒸馏，收集相应馏分，冷藏15-30h，析晶，过滤，干燥，即得丹皮酚；蒸馏后的水溶液另器收集得丹皮水提物；

药渣加水5-10倍量煎煮，滤过，所得滤液与水蒸气蒸馏所得滤液合并，浓缩至适量，缓慢加入乙醇，至溶液中乙醇含量达到50-60％，静置15-30h，滤过；减压回收乙醇至滤液无醇味，通过处理好的大孔树脂柱，依次用水及30-80％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得丹皮酚。

4.根据权利要求1所述的通窍散瘀鼻腔给药制剂，其特征在于，所述的原料药的组成比例为：薄荷脑20-60质量份，丹皮酚10-50质量份，丹皮水提物50-130质量份，葛根提取物80-220质量份。

5.根据权利要求1所述的通窍散瘀鼻腔给药制剂，其特征在于，所述的原料药的组成比例优选：

薄荷脑25质量份，丹皮酚20质量份，丹皮水提物60质量份，葛根提取物100质量份；

薄荷脑50质量份，丹皮酚40质量份，丹皮水提物120质量份，葛根提取物120质量份；

薄荷脑50质量份，丹皮酚40质量份，丹皮水提物100质量份，葛根提取物200质量份；

或薄荷脑45质量份，丹皮酚30质量份，丹皮水提物70质量份，葛根提取物150质量份。

6.根据权利要求1所述的通窍散瘀鼻腔给药制剂，其特征在于，所述的鼻腔给药制剂包括鼻用喷雾剂、粉雾剂、原位凝胶剂、软膏、乳剂、微乳、散剂、滴鼻液、鼻用膜剂。

7.根据权利要求1所述的通窍散瘀鼻腔给药制剂，其特征在于，所述的辅料包括纯水、乙醇、1,2-丙二醇、乳糖、甘露醇、波洛沙姆P407、卡波姆、HPMC、白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油、对羟基苯甲酸乙酯、尼泊金甲酯、植物油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸-癸酸甘油酯、Cremophor RH 40、Cremophor EL、吐温80、司盘60、磷脂、胆固醇、玻璃酸钠、PVA、PVP中的一种或几种。

8.根据权利要求1-7任一所述的通窍散瘀鼻腔给药制剂的制备方法，其特征在于，其具体操作步骤如下：

取薄荷脑、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇-丙二醇200-400体积份溶解，乙醇和丙二醇的体积比为0.5-2：0.5-2；丹皮水提物用50-120体积份超纯水溶解；合并两组药液，用纯水稀释至1000体积份，混匀，加入辅料制备成通窍散瘀鼻腔给药制剂。

9.根据权利要求1-7任一所述的通窍散瘀鼻腔给药制剂的制备方法，其特征在于，其具体操作步骤如下：

取薄荷脑、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇-丙二醇300体积份溶解，乙醇和丙二醇的体积比为1：1；丹皮水提物用80体积份超纯水溶解；合并两组药液，用纯水稀释至1000体积份，混匀即得，加入辅料制备成通窍散瘀鼻腔给药制剂。