CN102886015A - 醒脑静鼻用制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的公开一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂及其制备方法。本发明药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：冰片(或艾片)30-50重量份，人工麝香挥发油3-9体积份，郁金挥发油2-6体积份，栀子提取物30-40重量份。本发明药物组合物鼻用制剂，经鼻黏膜吸收而发挥药物治疗作用，药物的鼻黏膜吸收主要是被动吸收过程，相对分子量＜1000的药物和脂溶性药物容易被吸收，生物利用度高，一般可接近100％。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物制剂，特别涉及一种治疗脑中风的药物组合物鼻用制剂。
背景技术
本发明药物组合物是由传统名方“安宫牛黄丸”改制而成，由麝香、冰片(艾片)、桅子、郁金组成。麝香气味芳香，性善走窜，具有开窍通闭作用，为醒神回苏之要药；冰片辛、苦、微寒，通诸窍而散郁火，常与麝香配伍用于醒神开窍；桅子苦寒，泻三焦之火，清热凉血，利湿解毒；郁金辛、苦，性寒，活血止痛，行气解郁，凉血清心。
醒脑静注射液具有凉血解毒，开窍醒脑的功效，是临床用于治疗脑中风急性期的有效药物，但是在制备过程中，由于大量脂溶性成分的存在，需要使用一定浓度吐温80作为增溶剂，增加了不良反应的发生率和用药风险；由于中药注射剂的特殊性，给药必须有专业人士使用及看护，治疗费用较高，使用不便，特别是脑中风发病较急，在急性发病时没有专业医护人员的注射，耽误治疗。利于病人的康复。发明一种给药方便，起效快，疗效高的醒脑静制剂有极其重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂及其制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片(或艾片)30-50重量份 人工麝香挥发油3-9体积份
郁金挥发油2-6体积份 栀子提取物30-40重量份
本发明药物组合物鼻用制剂的原料药组成优选为：
冰片(或艾片)40重量份 人工麝香挥发油6体积份
郁金挥发油4.8体积份 栀子提取物34重量份
本发明药物组合物鼻用制剂的原料药组成优选为：
冰片(或艾片)35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份
本发明药物组合物鼻用制剂的原料药组成优选为：
冰片(或艾片)48重量份 人工麝香挥发油4体积份
郁金挥发油2.5体积份 栀子提取物38重量份
其中，人工麝香挥发油由常规方法制成，也可以由如下方法制备：人工麝香加水8-12重量倍，共水蒸馏8h，得到挥发油部分；
其中，郁金挥发油由常规方法制成，也可以由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水8-12重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
其中，栀子提取物由常规方法制成，也可以由如下方法制备：
栀子水煎煮1-3次，每次8-12倍量，每次1-2小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，40-80％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为相当1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂的重量比为1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为0.5--1.5倍生药量/h；以15-25重量倍生药量的40-80％乙醇洗脱，洗脱流速为0.5--1.5倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物；
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.03--0.07g浸膏粉/ml，树脂柱径高比为1/5---1/6，上样体积为2--4倍柱体积，吸附流速为0.2--0.5倍柱体积/h，水洗1-3倍柱体积，40--80％乙醇洗1-3倍柱体积除杂，以20-40％乙醇洗脱3-6倍柱体积，洗脱流速为0.2---0.4倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的各种鼻用制剂，包括鼻用喷雾剂、鼻用擦剂、鼻用滴剂、鼻用粉雾剂、鼻用软膏、鼻用原位凝胶剂等。
本发明药物组合物鼻用喷雾剂的制备方法为：
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入乙醇∶丙二醇为0.5-2∶0.5-2的混合溶液300-500体积份溶解，栀子提取物用80-120体积份超纯水溶解，合并两组药液，用纯水稀释至800-1200体积份，混匀即得。
本发明药物组合物鼻用粉雾剂的制备方法为：
人工麝香挥发油及郁金挥发油以乙醇10-30体积份溶解，以50-200重量份乳糖吸收成粉末状，栀子提取物及冰片(或艾片)研细后与上述粉末混合，再加乳糖至总量为800-1200重量份(优选至总量为1000重量份)，过200目即得。
本发明药物组合物鼻用原位凝胶剂的制备方法为：
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油加入乙醇溶解，栀子提取物以纯水溶解后，与上述溶液混合均匀；取重量比例为1∶1∶1至2∶1∶1的波洛沙姆P407、卡波姆，、HPMC，加水溶胀，与上述药液混合，加水至800-1200体积份(优选加水至1000体积份)，搅拌均匀，即得。
本发明药物组合物鼻用软膏的制备方法为：
白凡士林150--300重量份、十八醇80-120重量份和单硬脂酸甘油酯80--120重量份置于烧杯中，水浴加热至70-90℃使其熔化；十二烷基硫酸钠10-20重量份、甘油80-120重量份、对羟基苯甲酸乙酯2-5重量份、栀子提取物加纯水加热至70～80℃使其溶解，将水液以细流加到油液中，边加边搅拌至冷凝；加入冰片(或艾片)、人工麝香挥发油和郁金挥发油搅匀，制成800-1200重量份，即得。
本发明药物组合物鼻用乳液的制备方法为：
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油和郁金挥发油加入乙醇适量溶解，将植物油30-60体积份加入上述醇溶液中，搅拌均匀，取栀子提取物及表面活性剂(如吐温80)10-20体积份用纯水溶解，将油相加入水相，搅拌，最后补加纯水至800-1200体积份(优选1000体积份)，搅拌均匀，即得。
本发明药物组合物鼻用微乳的制备方法为：
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油加入乙醇适量溶解，将聚氧乙烯蓖麻油EL-35100-200重量份和IPM15-30重量份(肉豆蔻酸异丙酯)加入上述醇溶液中，搅拌均匀；取栀子提取物用纯水溶解，将上述两组溶液搅拌均匀，补加纯水到800-1200体积份(优选1000体积份)，搅拌均匀，即得。
本发明药物组合物鼻用散剂的制备方法为：
取人工麝香挥发油及郁金挥发油以适量乙醇溶解后，以乳糖吸收，栀子提取物及冰片(或艾片)研细后与上述粉末混合，加乳糖至总量为800-1200重量份(优选1000重量份)，过100目即得。
本发明药物组合物鼻用脂质体的制备方法为：
取磷脂和胆固醇2∶1-4∶1，加入冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油，以无水乙醇超声至溶解，旋转蒸发成膜，栀子提取物以纯水溶解后，洗膜，超声，补加水至800-1200体积份(优选1000体积份)，即得。
本发明药物组合物滴鼻液的制备方法为：
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入0.5-1.5∶0.5-1.5的乙醇-丙二醇300-500体积份溶解，栀子提取物用80-120体积份超纯水溶解，合并两组药液，加入5-20重量份玻璃酸钠，用纯水稀释至800-1200体积份，混匀即得。
本发明药物组合物鼻用膜剂的制备方法为：
取栀子提取物用适量纯水溶解，取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油溶解于0.5-1.5∶0.5-1.5(优选1∶1)的乙醇-丙二醇300-500体积份溶解的混合溶液中；取聚乙烯醇200-600重量份，加入水2000-6000体积份及甘油20-60体积份，溶胀，加入栀子提取物溶液及挥发油醇液，混合均匀，涂膜，低温减压干燥，切割，即得。
所述重量份与体积份的关系为g/ml的关系。
本发明药物组合物鼻用制剂，经鼻黏膜吸收而发挥药物治疗作用，药物的鼻黏膜吸收主要是被动吸收过程，相对分子量＜1000的药物和脂溶性药物容易被吸收，生物利用度高，一般可接近100％。药物的化学形态是决定吸收的主要因素，如将药物转变成盐或酯可以增强吸收。分子量＞1000的药物，吸收效果差，但在吸收促进剂的作用下，吸收改善明显。由于血脑屏障的独特结构，血中的药物必须通过脑毛细血管的内皮细胞才能到脑组织，而内皮细胞膜是以类脂为基架的双分子层的膜结构，具有亲脂性，脂溶性物质容易通过。因此药物的脂溶性高低决定其通过屏障的难易和快慢。脂溶性越高的药物通过屏障进入脑组织的速度也越快。本发明药物组合物中主要的脂溶性成分如龙脑、麝香酮均可经黏膜迅速吸收，入血后可迅速进入脑内，发挥药效；同时，鼻黏膜分布着丰富的水通道，数量上是直肠水通道的2倍、空肠水通道的3倍，因此更容易吸收水溶性物质。
附图说明
图1：实验例1中各滴鼻液组的栀子苷大鼠血药经时曲线；
图2：实验例1中A滴鼻液组与E注射液组的栀子苷大鼠血药经时曲线；
图3：实验例2中各滴鼻液组的栀子苷小鼠血药经时曲线；
Mean plasma concentration-time curve in Mice of GE(18mg/kg of gardeniaextract)without(◆)or with NB of 4.5(■)，9(▲)and 18mg/kg(●)after a singleintranasal administration in Mice.(n＝5，mean±S.D.)
图4：实验例2中各滴鼻液组的栀子苷小鼠脑药经时曲线；
Mean brain homogenate concentration-time curve in Mice of GE(18mg/kg ofgardenia extract)without(◆)or with NB of 4.5(■)，9(▲)and 18mg/kg(●)after a single intranasal administration in Mice.(n＝5，mean±S.D.)
图5：实验例3中不同途径给药栀子苷小鼠血药经时曲线；
Mean plasma concentration-time curve of GE(18mg/kg of gardenia extract)combined with NB(18mg/kg)via i.n.(●)，i.v.(▲)and p.o.(■)administrationin Mice.(n＝5，mean±S.D.)
图6：实验例3中不同给药途径栀子苷小鼠脑药经时曲线；
Mean brain homogenate concentration-time curve of GE(18mg/kg of gardeniaextract)combined with NB(18mg/kg)via i.n.(●)，i.v.(▲)and p.o.(■)administration in Mice.(n＝5，mean±S.D.)
图7：实验例4中本发明药物组合物注射及鼻腔给药栀子苷小鼠血药经时曲线；
Mean plasma concentration-time curve of GE via i.n.(●)and i.v.(▲)administration 18mg/kg of XNJ(gardenia extract as the standard)in Mice.(n＝5，mean±S.D.)
图8：实验例4中本发明药物组合物注射及鼻腔给药栀子苷小鼠脑药经时曲线
Mean brain homogenate concentration-time curve of GE via i.n.(●)and i.v.(▲)administration 18mg/kg of XNJ(gardenia extract as the standard)in Mice.(n＝5，mean±S.D).
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1：本发明药物组合物中栀子提取物(实施例1方法制备)配伍艾片大鼠经鼻给药后血药动力学的研究
取雄性SD大鼠25只，体重250～300g，随机分为5组，每组5只，分别为栀子提取物+高浓度艾片滴鼻液组(A)、栀子提取物+中浓度艾片滴鼻液组(B)、栀子提取物+低浓度艾片滴鼻液组(C)、栀子提取物滴鼻液组(D)和栀子提取物+高浓度艾片注射液组(E)，于实验前12h禁食，自由饮水。
将A、B、C、D组大鼠按0.1mL·kg-1体重(即栀子提取物12mg/kg)给以各滴鼻液；E组按4mL·kg-1体重(栀子提取物12mg/kg)尾静脉注射注射液。
表1：各组大鼠药动学参数
*P＜0.05，
**P＜0.01，vs Group 1
由附图1、2的药时曲线及表1的药动学参数可知，大鼠鼻腔给药，艾片对栀子苷的鼻黏膜吸收速度影响显著，即使浓度较低也能有很好的效果。艾片可以提高栀子苷的吸收速度、增加栀子苷的吸收程度。
实验例2：本发明药物组合物中栀子提取物(实施例1方法制备)配伍艾片小鼠经鼻给药后血药及脑药动力学的研究
取雄性ICR小鼠160只，体重20～25g，随机分为4组，每组40只，分别为栀子提取物+高浓度艾片滴鼻液组(I)、栀子提取物+中浓度艾片滴鼻液组(II)、栀子提取物+低浓度艾片滴鼻液组(III)和栀子提取物滴鼻液组(IV)。于实验前12h禁食，自由饮水。
将(I)、(II)、(III)、(IV)组小鼠按3μL·20g-1体重(即栀子提取物18mg/kg)给以各滴鼻液。
表2：各组小鼠血药动力学参数
*P＜0.05，**P＜0.01，vs Group i.v.
由图3的药时曲线及表2的药动学参数可知，小鼠鼻腔给以栀子提取物，无论是否与艾片配伍均能迅速吸收入血(Tmax＜3min)。随着艾片配伍量的增加，栀子苷的生物利用度显著提高，绝对生物利用度由组IV的37.50％增加到组I的85.38％。
表3：各组小鼠脑药动力学参数
*P＜0.05，**P＜0.01，vs Group i.v.
由图4的药时曲线及表3药动学参数可知，小鼠经鼻给以栀子提取物，无论是否与艾片配伍均能迅速吸收入脑(Tmax＝1-3min)。鼻腔给药后不同配伍组均能达到与注射给药相当的脑部药量。鼻腔各组的药物靶向指数DTI值分别为1.02(I)、1.78(II)、2.12(III)和2.26(IV)，各组DTI值随着艾片配伍量的增加而减小。
实验例3：本发明药物组合物中栀子提取物(实施例1方法制备)配伍艾片经不同给药途径给药小鼠血药及脑药动力学的研究
雄性ICR小鼠120只，体重20～25g，随机分为3组，每组40只，分别为栀子提取物+艾片滴鼻液组(i.n.)、栀子提取物+艾片注射液组(i.v.)和栀子提取物+艾片口服溶液组(p.o.)，于实验前12h禁食，自由饮水。
将(i.n.)、(i.v.)、(p.o.)组小鼠按等剂量经不同途径，即鼻腔、注射及口服给以各组制剂。
表4：各组小鼠血药动力学参数
*P＜0.05，**P＜0.01，vs Group i.v.
由图5药时曲线及表4药动学参数可知，鼻腔给药血药峰浓度可达到注射给药的1/2，而口服给药仅相当于1/20，鼻腔给药Tmax＝1min，而口服给药则为30min左右，可见药物在小鼠鼻腔的吸收速度远高于口服吸收，从Cmax、Tmax和AUC的药动学参数可以说明鼻腔给药的优越性。
表5各组小鼠脑药动力学参数
*P＜0.05，**P＜0.01，vs Group i.v.
由图6药时曲线及表5药动学参数可知，鼻腔给药脑药峰浓相当于注射给药的1/2，而口服给药仅相当于注射给药的1/20；脑内达峰时间Tmax分别为1min(i.v.)，3min(i.n.)和60min(p.o.)，鼻腔及注射给药后栀子苷均可迅速入脑；以注射给药为参比，鼻腔给药及口服给药的相对脑靶向系数Re分别为86.97％和17.28％；药物靶向指数DTI分别为1.02(i.n.)和0.60(p.o.)，Re和DTI值说明鼻腔给药后脑内药量均与注射给药相当，而口服给药后药物入脑量不到注射给药的20％，脑内浓度可能无法确保药效。
实验例4：本发明药物组合物(实施例1制备)经鼻及注射给药小鼠血药及脑药动力学的研究
取雄性ICR小鼠80只，体重20～25g，随机分为2组，每组40只，分别为本发明药物组合物滴鼻液组(i.n.)和注射液组(i.v.)。动物于实验前12h禁食，自由饮水。
将(i.n.)和(i.v.)组小鼠按等剂量经鼻腔和注射给药分别给以滴鼻液和注射液。
表6：各组小鼠血药动力学参数
*P＜0.05，**P＜0.01，vs Group i.v.-XNJ
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，vs Group i.n.-XNJ
由图7药时曲线及表6药动学参数可知，全方鼻腔给药血药峰浓度与艾片配伍组无显著性差异。全方经注射及鼻腔给药后栀子苷的血药动力学过程与配伍艾片给药相接近，艾片为方中主要的栀子苷吸收促进成分。
表7：各组小鼠脑药动力学参数
*P＜0.05，**P＜0.01，vs Group i.v.-XNJ
ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，vs Group i.n.-XNJ
由图8药时曲线及表7药动学参数可知，全方鼻腔给药脑药峰浓与艾片配伍组无显著性差异。全方鼻腔给药相对脑靶向系数Re为86.71％，与艾片配伍组无显著性差异；药物靶向指数DTI为1.29(i.n.-XNJ)要显著高于艾片配伍组1.02(i.n.-NB)。说明新型醒脑静全方鼻腔给药后脑靶向性要高于仅与艾片配伍组，显示出了组方配伍在“引药入脑”的优势。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1：本发明药物组合物滴鼻液
冰片(或艾片)40g 人工麝香挥发油6g
郁金挥发油4.8ml 栀子提取物34g；
其中，人工麝香挥发油由如下方法制备：
人工麝香加水10重量倍，共水蒸馏8h，得到挥发油部分；
其中，郁金挥发油由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水10重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
其中，栀子提取物由如下方法制备：
栀子水煎煮三次，每次10倍量，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，70％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为：1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂＝1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为1倍生药量生药/ml；以20倍生药量的70％乙醇洗脱，洗脱流速为0.8倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物。
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.07g(浸膏粉)/ml，树脂柱径高比为1/6，上样体积为2.5倍柱体积，吸附流速为0.4倍柱体积/h，水洗2倍柱体积，7％乙醇洗2倍柱体积除杂，以30％乙醇洗脱5倍柱体积，洗脱流速为0.3倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
取艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入1∶1的乙醇-丙二醇混合溶液400ml溶解；栀子提取物用100ml超纯水溶解，合并两组药液，加入适量10g玻璃酸钠，用纯水稀释至1000ml，混匀即得。
实施例2：本发明药物组合物滴鼻液
冰片(或艾片)40g 人工麝香挥发油6g
郁金挥发油4.8ml 栀子提取物34g；
取艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入1∶1的乙醇-丙二醇混合溶液400ml溶解；栀子提取物用100ml超纯水溶解，合并两组药液，加入10g玻璃酸钠，用纯水稀释至1000ml，混匀即得。
其中，人工麝香挥发油、郁金挥发油、栀子提取物均由常规方法制成。
实施例3：本发明药物组合物鼻用喷雾剂
冰片(或艾片)35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入1∶1的乙醇∶丙二醇混合液400ml溶解，栀子提取物用100ml超纯水溶解，合并两组药液，用纯水稀释至1000ml，混匀即得。
冰片(或艾片)35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份
其中，人工麝香挥发油、郁金挥发油、栀子提取物均由常规方法制成。
实施例4：本发明药物组合物鼻用粉雾剂
冰片(或艾片)48重量份 人工麝香挥发油4体积份
郁金挥发油2.5体积份 栀子提取物38重量份
人工麝香挥发油及郁金挥发油以乙醇溶解，以乳糖吸收？？，栀子提取物及冰片(或艾片)研细后与上述粉末混合，再加乳糖至总量为1000ml，过200目即得。其中，人工麝香挥发油、郁金挥发油、栀子提取物均由常规方法制成。
实施例5：本发明药物组合物鼻用原位凝胶剂
冰片(或艾片)35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油加入适量乙醇溶解，栀子提取物以适量纯水溶解后，与上述乙醇溶液混合均匀，取适量波洛沙姆P407、卡波姆、HPMC比例为1∶1∶1，加水溶胀，与上述药液混合，加水至1000ml，搅拌均匀，即得。
其中，郁金挥发油由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水10重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
其中，栀子提取物由如下方法制备：
栀子水煎煮三次，每次10倍量，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，70％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为：1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂＝1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为1倍生药量生药/ml；以20倍生药量的70％乙醇洗脱，洗脱流速为0.8倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物。
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.07g(浸膏粉)/ml，树脂柱径高比为1/6，上样体积为2.5倍柱体积，吸附流速为0.4倍柱体积/h，水洗2倍柱体积，7％乙醇洗2倍柱体积除杂，以30％乙醇洗脱5倍柱体积，洗脱流速为0.3倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
实施例6：本发明药物组合物鼻用软膏
冰片(或艾片)35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份
白凡士林200g、十八醇100g和单硬脂酸甘油酯100g置于烧杯中，水浴加热至70-90℃使其熔化；十二烷基硫酸钠15g、甘油100g、对羟基苯甲酸乙酯3g、栀子提取物加纯水加热至70～80℃使其溶解，将水液以细流加到油液中，边加边搅拌至冷凝；加入冰片(或艾片)、人工麝香挥发油和郁金挥发油搅匀，制成800-1200重量份，即得。
其中，人工麝香挥发油、郁金挥发油、栀子提取物均由常规方法制成。
实施例7：本发明药物组合物鼻用乳液
冰片(或艾片)48重量份 人工麝香挥发油4体积份
郁金挥发油2.5体积份 栀子提取物38重量份
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油和郁金挥发油加入乙醇适量溶解，将植物油30-60mL加入上述醇溶液中，搅拌均匀，取栀子提取物及表面活性剂(如吐温80)10-20mL用适量纯水溶解，将油相加入水相，搅拌，最后补加纯水至800-1200体积份(优选1000体积份)，搅拌均匀，即得。
其中，郁金挥发油由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水10重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
其中，栀子提取物由如下方法制备：
栀子水煎煮三次，每次10倍量，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，70％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为：1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂＝1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为1倍生药量生药/ml；以20倍生药量的70％乙醇洗脱，洗脱流速为0.8倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物。
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.07g(浸膏粉)/ml，树脂柱径高比为1/6，上样体积为2.5倍柱体积，吸附流速为0.4倍柱体积/h，水洗2倍柱体积，7％乙醇洗2倍柱体积除杂，以30％乙醇洗脱5倍柱体积，洗脱流速为0.3倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
实施例8：本发明药物组合物鼻用微乳
冰片(或艾片)35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油加入乙醇适量溶解，将聚氧乙烯蓖麻油EL-35100-200g和IPM15-30g(肉豆蔻酸异丙酯)加入上述醇溶液中，搅拌均匀；取栀子提取物用纯水溶解，将上述两组溶液搅拌均匀，补加纯水到800-1200体积份(优选1000体积份)，搅拌均匀，即得。
其中，郁金挥发油由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水10重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
其中，栀子提取物由如下方法制备：
栀子水煎煮三次，每次10倍量，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，70％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为：1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂＝1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为1倍生药量生药/ml；以20倍生药量的70％乙醇洗脱，洗脱流速为0.8倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物。
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.07g(浸膏粉)/ml，树脂柱径高比为1/6，上样体积为2.5倍柱体积，吸附流速为0.4倍柱体积/h，水洗2倍柱体积，7％乙醇洗2倍柱体积除杂，以30％乙醇洗脱5倍柱体积，洗脱流速为0.3倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
实施例9：本发明药物组合物鼻用散剂
冰片(或艾片)48重量份 人工麝香挥发油4体积份
郁金挥发油2.5体积份 栀子提取物38重量份
取人工麝香挥发油及郁金挥发油以适量乙醇溶解后，以乳糖吸收，栀子提取物及冰片(或艾片)研细后与上述粉末混合，加适量乳糖至总量为800-1200重量份(优选1000重量份)，过100目即得。
其中，郁金挥发油由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水10重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
其中，栀子提取物由如下方法制备：
栀子水煎煮三次，每次10倍量，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，70％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为：1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂＝1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为1倍生药量生药/ml；以20倍生药量的70％乙醇洗脱，洗脱流速为0.8倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物。
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.07g(浸膏粉)/ml，树脂柱径高比为1/6，上样体积为2.5倍柱体积，吸附流速为0.4倍柱体积/h，水洗2倍柱体积，7％乙醇洗2倍柱体积除杂，以30％乙醇洗脱5倍柱体积，洗脱流速为0.3倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
实施例10：本发明药物组合物鼻用脂质体
冰片(或艾片)48重量份 人工麝香挥发油4体积份
郁金挥发油2.5体积份 栀子提取物38重量份
取磷脂和胆固醇2∶1-4∶1，加入冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油，以无水乙醇超声至溶解，旋转蒸发成膜，栀子提取物以纯水溶解后，洗膜，超声，补加水至800-1200体积份(优选1000体积份)，即得。
其中，郁金挥发油由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水10重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
其中，栀子提取物由如下方法制备：
栀子水煎煮三次，每次10倍量，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，70％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为：1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂＝1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为1倍生药量生药/ml；以20倍生药量的70％乙醇洗脱，洗脱流速为0.8倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物。
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.07g(浸膏粉)/ml，树脂柱径高比为1/6，上样体积为2.5倍柱体积，吸附流速为0.4倍柱体积/h，水洗2倍柱体积，7％乙醇洗2倍柱体积除杂，以30％乙醇洗脱5倍柱体积，洗脱流速为0.3倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
实施例11：本发明药物组合物鼻用膜剂
冰片(或艾片)48重量份 人工麝香挥发油4体积份
郁金挥发油2.5体积份 栀子提取物38重量份
取栀子提取物用适量纯水溶解，取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油溶解于0.5-1.5∶0.5-1.5(优选1∶1)的乙醇-丙二醇300-500体积份溶解的混合溶液中；取聚乙烯醇200-600重量份，加入水2000-6000体积份及甘油20-60体积份，溶胀，加入栀子提取物溶液及挥发油醇液，混合均匀，涂膜，低温减压干燥，切割，即得。
实施例12：本发明药物组合物滴鼻液
冰片(或艾片)35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份
取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入1∶1的乙醇-丙二醇400体积份溶解，栀子提取物用100体积份超纯水溶解，合并两组药液，加入10重量份玻璃酸钠，用纯水稀释至1000体积份，混匀即得。其中，郁金挥发油由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水10重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
其中，栀子提取物由如下方法制备：
栀子水煎煮三次，每次10倍量，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，70％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为：1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂＝1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为1倍生药量生药/ml；以20倍生药量的70％乙醇洗脱，洗脱流速为0.8倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物。
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.07g(浸膏粉)/ml，树脂柱径高比为1/6，上样体积为2.5倍柱体积，吸附流速为0.4倍柱体积/h，水洗2倍柱体积，7％乙醇洗2倍柱体积除杂，以30％乙醇洗脱5倍柱体积，洗脱流速为0.3倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
Claims (31)
1.一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂，其特征在于药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片或艾片30-50重量份 人工麝香挥发油3-9体积份
郁金挥发油2-6体积份 栀子提取物30-40重量份。
2.如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂，其特征在于药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片或艾片40重量份 人工麝香挥发油6体积份
郁金挥发油4.8体积份 栀子提取物34重量份。
3.如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂，其特征在于药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片或艾片35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份。
4.如权利要求1所述的一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂，其特征在于药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片或艾片48重量份 人工麝香挥发油4体积份
郁金挥发油2.5体积份 栀子提取物38重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于其中所述的人工麝香挥发油由如下方法制备：
人工麝香加水8-12重量倍，共水蒸馏8h，得到挥发油部分；
郁金挥发油由如下方法制备：
郁金，粉碎成豆粒大小，加水8-12重量倍，共水蒸馏6h，得到挥发油部分；
栀子提取物由常规方法制成，也可以由如下方法制备：
栀子水煎煮1-3次，每次8-12倍量，每次1-2小时，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，40-80％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇至药液无醇味，加水使药液浓度为相当1g生药/ml。加入吸附剂搅拌，静态吸附4小时，药材∶吸附剂的重量比为1∶1.2。水洗除杂至molish反应为阴性，洗脱流速为0.5--1.5倍生药量/h；以15-25重量倍生药量的40-80％乙醇洗脱，洗脱流速为0.5--1.5倍生药量/h，收集洗脱液，回收乙醇，60℃减压干燥，即得栀子粗提物；
栀子粗提取物选用交联苯乙烯系大孔树脂进行二次纯化，以水溶解栀子粗提取物为0.03--0.07g浸膏粉/ml，树脂柱径高比为1/5---1/6，上样体积为2--4倍柱体积，吸附流速为0.2--0.5倍柱体积/h，水洗1-3倍柱体积，40--80％乙醇洗1-3倍柱体积除杂，以20-40％乙醇洗脱3-6倍柱体积，洗脱流速为0.2---0.4倍柱体积/h，收集乙醇洗脱液，挥至无醇味，60℃真空干燥得栀子提取物。
6.如权利要求1-4任一所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于将上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上接受的各种鼻用制剂。
7.如权利要求5所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于将上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上接受的各种鼻用制剂。
8.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用喷雾剂由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入乙醇∶丙二醇为0.5-1.5∶0.5-1.5的混合溶液300-500体积份溶解，栀子提取物用80-120体积份纯水溶解，合并两组药液，用纯水稀释至800-1200体积份，混匀即得。
9.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用喷雾剂由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入乙醇∶丙二醇为0.5-2∶0.5-2的混合溶液300-500体积份溶解，栀子提取物用80-120体积份纯水溶解，合并两组药液，用纯水稀释至800-1200体积份，混匀即得。
10.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用粉雾剂由如下方法制成：人工麝香挥发油及郁金挥发油以乙醇10-30体积份溶解，以50-200重量份乳糖吸收成粉末状，栀子提取物及冰片(或艾片)研细后与上述粉末混合，再加乳糖至总量为800-1200重量份，过200目即得。
11.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用粉雾剂由如下方法制成：人工麝香挥发油及郁金挥发油以乙醇10-30体积份溶解，以50-200重量份乳糖吸收成粉末状，栀子提取物及冰片(或艾片)研细后与上述粉末混合，再加乳糖至总量为800-1200重量份，过200目即得。
12.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用原位凝胶剂由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油加入乙醇溶解，栀子提取物以纯水溶解后，与上述溶液混合均匀；取重量比例为1∶1∶1至2∶1∶1的波洛沙姆P407、卡波姆，、HPMC，加水溶胀，与上述药液混合，加水至800-1200体积份，搅拌均匀，即得。
13.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用原位凝胶剂由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油加入乙醇溶解，栀子提取物以纯水溶解后，与上述溶液混合均匀；取重量比例为1∶1∶1至2∶1∶1的波洛沙姆P407、卡波姆，、HPMC，加水溶胀，与上述药液混合，加水至800-1200体积份，搅拌均匀，即得。
14.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用软膏由如下方法制成：
白凡士林150--300重量份、十八醇80-120重量份和单硬脂酸甘油酯80--120重量份置于烧杯中，水浴加热至70-90℃使其熔化；十二烷基硫酸钠10-20重量份、甘油80-120重量份、对羟基苯甲酸乙酯2-5重量份、栀子提取物加纯水加热至70～80℃使其溶解，将水液以细流加到油液中，边加边搅拌至冷凝；加入冰片或艾片、人工麝香挥发油和郁金挥发油搅匀，制成800-1200重量份，即得。
15.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用鼻用软膏由如下方法制成：
白凡士林150--300重量份、十八醇80-120重量份和单硬脂酸甘油酯80--120重量份置于烧杯中，水浴加热至70-90℃使其熔化；十二烷基硫酸钠10-20重量份、甘油80-120重量份、对羟基苯甲酸乙酯2-5重量份、栀子提取物加纯水加热至70～80℃使其溶解，将水液以细流加到油液中，边加边搅拌至冷凝；加入冰片或艾片、人工麝香挥发油和郁金挥发油搅匀，制成800-1200重量份，即得。
16.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用鼻用乳液由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油和郁金挥发油加入乙醇适量溶解，将植物油30-60体积份加入上述醇溶液中，搅拌均匀，取栀子提取物及表面活性剂10-20体积份用纯水溶解，将油相加入水相，搅拌，最后补加纯水至800-1200体积份，搅拌均匀，即得。
17.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用鼻用乳液由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油和郁金挥发油加入乙醇适量溶解，将植物油30-60体积份加入上述醇溶液中，搅拌均匀，取栀子提取物及表面活性剂10-20体积份用纯水溶解，将油相加入水相，搅拌，最后补加纯水至800-1200体积份，搅拌均匀，即得。
18.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用微乳由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油加入乙醇适量溶解，将聚氧乙烯蓖麻油EL-35100-200重量份和IPM15-30重量份(肉豆蔻酸异丙酯)加入上述醇溶液中，搅拌均匀；取栀子提取物用纯水溶解，将上述两组溶液搅拌均匀，补加纯水到800-1200体积份，搅拌均匀，即得。
19.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用微乳由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油加入乙醇适量溶解，将聚氧乙烯蓖麻油EL-35100-200重量份和IPM15-30重量份加入上述醇溶液中，搅拌均匀；取栀子提取物用纯水溶解，将上述两组溶液搅拌均匀，补加纯水到800-1200体积份，搅拌均匀，即得。
20.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用脂质体由如下方法制成：
取磷脂和胆固醇2∶1-4∶1，加入冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油，以无水乙醇超声至溶解，旋转蒸发成膜，栀子提取物以纯水溶解后，洗膜，超声，补加水至800-1200体积份，即得。
21.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用脂质体由如下方法制成：
取磷脂和胆固醇2∶1-4∶1，加入冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油，以无水乙醇超声至溶解，旋转蒸发成膜，栀子提取物以纯水溶解后，洗膜，超声，补加水至800-1200体积份，即得。
22.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于滴鼻液由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入0.5-1.5∶0.5-1.5的乙醇-丙二醇300-500体积份溶解，栀子提取物用80-120体积份超纯水溶解，合并两组药液，加入5-20重量份玻璃酸钠，用纯水稀释至800-1200体积份，混匀即得。
23.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于滴鼻液由如下方法制成：
取冰片或艾片、人工麝香挥发油、郁金挥发油，加入0.5-1.5∶0.5-1.5的乙醇-丙二醇300-500体积份溶解，栀子提取物用80-120体积份超纯水溶解，合并两组药液，加入5-20重量份玻璃酸钠，用纯水稀释至800-1200体积份，混匀即得。
24.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用膜剂由如下方法制成：
取栀子提取物用适量纯水溶解，取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油溶解于0.5-1.5∶0.5-1.5(优选1∶1)的乙醇-丙二醇300-500体积份溶解的混合溶液中；取聚乙烯醇200-600重量份，加入水2000-6000体积份及甘油20-60体积份，溶胀，加入栀子提取物溶液及挥发油醇液，混合均匀，涂膜，低温减压干燥，切割，即得。
25.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用膜剂由如下方法制成：
取栀子提取物用适量纯水溶解，取冰片(或艾片)、人工麝香挥发油、郁金挥发油溶解于0.5-1.5∶0.5-1.5(优选1∶1)的乙醇-丙二醇300-500体积份溶解的混合溶液中；取聚乙烯醇200-600重量份，加入水2000-6000体积份及甘油20-60体积份，溶胀，加入栀子提取物溶液及挥发油醇液，混合均匀，涂膜，低温减压干燥，切割，即得。
26.如权利要求6所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用散剂由如下方法制成：
取人工麝香挥发油及郁金挥发油以适量乙醇溶解后，以乳糖吸收，栀子提取物及冰片或艾片研细后与上述粉末混合，加乳糖至总量为800-1200重量份，过100目即得。
27.如权利要求7所述的药物组合物鼻用制剂，其特征在于鼻用散剂由如下方法制成：
取人工麝香挥发油及郁金挥发油以适量乙醇溶解后，以乳糖吸收，栀子提取物及冰片或艾片研细后与上述粉末混合，加乳糖至总量为800-1200重量份，过100目即得。
28.一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂的制备方法，其特征在于药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片或艾片30-50重量份 人工麝香挥发油3-9体积份
郁金挥发油2-6体积份 栀子提取物30-40重量份。
29.如权利要求28所述的一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂的制备方法，其特征在于药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片或艾片40重量份 人工麝香挥发油6体积份
郁金挥发油4.8体积份 栀子提取物34重量份。
30.如权利要求28所述的一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂的制备方法，其特征在于药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片或艾片35重量份 人工麝香挥发油8体积份
郁金挥发油5.6体积份 栀子提取物32重量份。
31.如权利要求28所述的一种治疗脑血管病的药物组合物鼻用制剂的制备方法，其特征在于药物组合物鼻用制剂的原料药组成为：
冰片或艾片48重量份 人工麝香挥发油4体积份
郁金挥发油2.5体积份 栀子提取物38重量份。
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