CN104961617B - 一种姥鲛烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于异植物醇为起始原料的化学合成姥鲛烷的新方法，该方法为将异植物醇分别经过氧化、环氧化、路易斯酸开环、磺酰化、卤代、还原得到姥鲛烷。本发明方法同传统的合成方法相比，原料便宜，避免了高压氢化反应，解决了传统合成方法中因脱水反应导致的甲基迁移或者环化的异构化问题，本发明的方法适合于工业化生产姥鲛烷。
Description
技术领域
本发明属于生物试剂领域，具体涉及一种姥鲛烷的合成方法。
背景技术
姥鲛烷是从姥鲨鱼中提取出来的一种饱和萜类化合物，无色油状液体。其作为一种免疫抑制剂，通过注射在老鼠体内，激发老鼠的自身免疫系统， 在老鼠的腹水中获得抗肿瘤的单克隆抗体。这种抗体的效价往往高于培养细胞上清液的100~1000倍。目前由姥鲛烷诱导产生的抗肿瘤的单克隆抗体，有希望用于临床的抗肿瘤用途，具有非常强的应用前景。
由于姥鲨鱼于2002年被华盛顿国际公约组织列为第二类保护动物。鉴于自然资源匮乏，而市场需求日益增加，所以迫切需要一项成熟的合成工艺解决市场的需求问题。
已公开的化学合成方法有以下两种：
(1) 如图1所示，Ticam等于1969年公开了通过氧化断裂叶绿醇得到醛，再经甲基格氏反应、脱水反应、氢化反应得到姥鲛烷（Ticam, C . Jain, and Robert, J. Striha,Studies related to Bute Inlet wax. The identity of norphytane, pristane, andbute hydrocarbon, Canadian Journal of Chemistry. 1969, 47, 4359-4361）。
(2)如图2所示，日本专利申请JP2007332105A公开了以法呢醇为起始原料，经过二氧化锰氧化成醛，再经异丁基格氏反应、脱水反应、高压氢化反应得到姥鲛烷。
上述两种合成方法虽然路线较短，但工艺化生产存在一些问题。每步产物都为极性相似的、高沸点油状液体，分离提纯困难；尤其是在脱水反应中，因关环、甲基迁移而产生的同分异构体副产物，分离纯化相当困难。据报道，为了控制异构化的发生，从温度控制、加料速度、投料量都进行了严格控制，操作也变得更加复杂，从而限制了规模化生产。最后的高压氢化反应步骤涉及高压反应釜等昂贵的设备，同时高压的条件给整个生产安全带来一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于降低成本，提高工艺安全性，解决原有合成方法中异构化导致的纯化问题，适合工艺化的姥鲛烷合成方法。
本发明的姥鲛烷合成方法的技术方案如下：
一种姥鲛烷的合成方法，包括以下步骤： a、氧化反应：采用异植物醇为原料，在催化剂A催化下，常温常压下反应2~10h，再加热到40~100℃反应2~10h，经分离提纯，得到产物植酮，催化剂A为KMnO4、过氧酸、OsO4、RuO2、NaIO4、HIO4 、Pb(OAc)4、CrO3、 H2Cr2O7中的一种，催化剂A的加入量为相对异植物醇的1.5-8摩尔当量； b、环氧化反应：控制温度在-10~10℃之间，将a步骤中的产物植酮与环氧化试剂B混合均匀，再加入干燥过的碱，之后加热到30~60℃反应5~15h，经后处理，得到b步骤中间物，环氧化试剂B为二甲基·亚甲基氧硫鎓、二甲基亚砜叶立德中的一种，环氧化试剂B的加入量为相对b步骤中间物的1-3摩尔当量； c、路易斯酸开环反应：控制温度在-10~10℃之间，将b步骤中间物植酮与路易斯酸C混合，随后升温至15~25℃反应2~10h，经后处理，得到c步骤中间物，路易斯酸C为AlCl3、AlBr3、FeCl3、BF3、BCl3、 BBr3、NbCl5、TiCl4、TiBr4中的一种，路易斯酸C的加入量为相对b步骤的中间产物的1~5摩尔当量； d、磺酰化反应：控制温度在-10~10℃之间，将c步骤中间物与磺酰化试剂D混合，随后升温至15~25℃反应1~5h，经后处理，得到d步骤中间物，磺酰化试剂D为甲基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的任意一种，磺酰化试剂D的加入量为相对c步骤中间物的1-3摩尔当量； e、卤代反应：将d步骤中间物、与卤盐E搅拌混合，加热到40~110℃反应10~20h，经后处理，得到e步骤中间物，卤盐E为氯、溴、碘中的一种盐，卤盐E的加入量为为相对d步骤的中间产物的1-6摩尔当量； f、还原反应：控制温度在-10~10℃之间，将e步骤中间物与还原剂F混合，随后升温至15~25℃反应10~20h，经后处理，得到姥鲛烷，还原剂F为四氢铝锂、硼烷、锌粉、铁粉、DIBAL-H、Red-Al、NaBH4、LiBH4、ZnBH4中的一种，还原剂F的加入量为相对e步骤中间物的1-3摩尔当量；
上述b、c步骤反应在惰性气体保护中进行。
所述b步骤中间物为1,2-环氧基-2,6,10,14-四甲基十五烷；
所述c步骤中间物为1-羟基-2,6,10,14-四甲基十五烷；
所述d步骤中间物为1-取代基M-2,6,10,14-四甲基十五烷，其中取代基M为甲基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种；
所述e步骤中间物为1-卤代-2,6,10,14-四甲基十五烷，其中卤代为氯代、溴代、碘代中的一种。
本发明中，步骤a中催化剂A优选为KMnO4；
步骤b中的碱优选为NaH或NaOH；
步骤b中的环氧化试剂B优选为二甲亚砜碘甲烷鎓盐；
步骤c中的路易斯酸C优选为BF3•Et2O；
步骤d中的磺酰化试剂D优选甲基磺酰氯；
步骤e中的卤盐E优选碘盐，如KI；
步骤f中的还原剂F优选四氢铝锂。
本发明中，所述步骤a、d的后处理为：过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥提纯；
所述步骤b的后处理为：将反应物缓慢加入到冰水中，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥提纯；
所述步骤c的后处理为：将反应物缓慢加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥提纯；
所述步骤e的后处理为：将反应物直接过滤，减压蒸馏回收溶剂S5提纯；
所述步骤f的后处理为：将还原反应产物缓慢倒入冰水中，用盐酸中和至pH为2~3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱，石油醚作为流动相，得到无色液体。
本发明的有益效果在于：
我们通过自有的合成技术得到的姥鲛烷，效果等同于姥鲛鱼提取物，有效地保护了匮乏的自然资源。通过以廉价的异植物醇为起始原料的合成路线，同已报道的用昂贵的醇为起始原料的合成方法相比，原料成本更低，避免了高压反应所带来的生产安全问题；成功解决了已报道合成方法中制约规模化、工艺化生产的因素，即消除反应中的因环化、甲基迁移所形成的异构化产物，导致分离纯化成本高，纯化相当困难，操作更加复杂。本发明方法原料便宜，操作简单，具有可重复性，且不需要购置昂贵的高压设备；所有的溶剂做到了有效的回收利用，适合于工业化生产。已公开的合成产品纯度由于异构化等问题一般在95%左右，而我们设计的合成路线由，从而最终产品纯度达到了98%以上。工艺简单，操作方便，容易规模化生产，成本更低，更安全，更具有市场竞争力。
附图说明
图1、Ticam等人于1969年公开的通过叶绿醇制备姥鲛烷反应方程式；
图2、Koichi等人于2007年公开的以法呢醇为起始原料制备姥鲛烷反应方程式；
图3、本发明制备姥鲛烷反应方程式。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。参见图3：
实施例1
（1）氧化反应，植酮2的合成：
先将300g异植物醇1、3L丙酮、60ml乙酸，依次加入到5L的反应瓶中。缓慢分批、分批加入632g KMnO4。随着反应时间的延长，慢慢有放热现象，稍微用水循环冷却，直到加料完毕，继续反应5h, 然后加热60℃继续反应5h，反应完毕，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到262g植酮2，收率：96%，b.p.：184℃/11mmHg。
植酮2核磁谱图为：
1HNMR（500MHz，CDCl3)：2.43-2.39(2H，t，CH2)，2.13 (3H，s，CH3)，1.54-1.50 (3H，m，CH)，1.26-1.25 (2H，m，CH2)，1.15-1.06 (16H，m，CH2)，0.89-0.84 (12H，m，CH3)。
（2）环氧化反应，化合物3的合成：
将190g 环氧化试剂二甲基•亚甲基氧硫鎓加入到3L 的三口瓶中，充入N2，加入200ml 无水二甲基亚砜（DMSO），搅拌溶解，依次加入200g植酮2和1.5L无水四氢呋喃（THF），搅拌30min，用冰水浴冷却，分批加入38g NaH, 反应体系颜色变化：棕色-绿色-黄色，加料完毕，撤去冰浴，缓慢升温到50℃，继续反应8h，TLC分析，反应完毕，将反应物缓慢加入到冰水中，用石油醚萃取，无水硫酸钠干燥，得到203.25g化合物3， 收率：95%，直接用于下步反应。
（3）、开环反应，化合物4的合成：
将上述化合物3，加入到3L的三口瓶中，冲入N2，加入2L无水THF，冰水浴冷却，缓慢滴加211g BF3•Et2O，滴加完毕，撤去冰浴，自然升温到室温，继续反应4h，TLC分析，反应完毕，将其缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。得到185g无色油状液体化合物4，收率：91%，b.p.：345℃。直接用于下步反应。
（4）、磺酰化反应，化合物5的合成：
将上述化合物4加入到3L的三口瓶中，依次加入90g三乙胺和1.5L二氯甲烷，冰水浴冷却，缓慢滴加97.5g甲基磺酰氯，滴加完毕，撤去冰水浴，室温搅拌3h，TLC分析反应完毕，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，得到232g化合物5。收率：99%。粗产物直接用于下步反应。
（5）、碘代反应，化合物6的合成：
将上述232g化合物5加入到2L的反应瓶中，依次加入1L丙酮和246g碘化钾，搅拌升温到80℃反应10h，反应有大量的固体出现，TLC检测，反应完毕，直接过滤，减压蒸馏回收丙酮得到252g黄色液体化合物6。收率：100%。粗产物直接用于下步反应。
（6）、还原反应，姥鲛烷的合成：
将240g上述化合物6加入到3L三口烧瓶中，加入2L无水THF，冰水浴冷却，分批加入46g四氢铝锂，加料完毕，撤去冰水浴，室温反应10h，TLC检测反应完毕，缓慢倒入冰水浴中，用盐酸中和至pH为2~3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱，石油醚作为流动相，得到162g纯的无色液体姥鲛烷。收率：96%，b.p.：299℃。
姥鲛烷的核磁谱图为：
1HNMR（300M, CDCl3)：1.546-1.481 (2H，m，CH)，
1.366-1.079 (20H，m，CH，CH2)，0.878-0.835 (18H，m，CH3)；
GC：98.45456%； EI-MS：268.1[M]+ 。
实施例2
（1）氧化反应，植酮2的合成：
先将300g异植物醇1、3L丙酮、60ml乙酸，依次加入到5L的反应瓶中。缓慢分批、分批加入545g H2Cr2O7。随着反应时间的延长，慢慢有放热现象，稍微用水循环冷却，直到加料完毕，继续反应6h, 然后加热50℃继续反应8h，其余与实施例1相同，收率：97%。
（2）环氧化反应，化合物3的合成：
将200g 二甲基•亚甲基氧硫鎓加入到3L 的三口瓶中，充入N2，加入220ml 无水DMSO，搅拌溶解，依次加入200g植酮2和1.5L无水THF， 搅拌30min，用冰水浴冷却，分批加入48g NaOH, 反应体系颜色变化：棕色-绿色-黄色，加料完毕，撤去冰浴，缓慢升温到60℃，继续反应5h，其余与实施例1相同，收率：96%。
（3）、开环反应，化合物4的合成：
将上述化合物3，加入到3L的三口瓶中，冲入N2，加入2L无水THF，冰水浴冷却，缓慢滴加266g AlCl3，滴加完毕，撤去冰浴，自然升温到室温，继续反应6h，其余与实施例1相同，收率：94%。
（4）、磺酰化反应，化合物5的合成：
将上述化合物4加入到3L的三口瓶中，依次加入100g三乙胺和2L二氯甲烷，冰水浴冷却，缓慢滴加168.5 g三氟甲磺酰氯，滴加完毕，撤去冰水浴，室温搅拌2h，其余与实施例1相同，收率：97%。
（5）、碘代反应，化合物6的合成：
将上述220g化合物5加入到2L的反应瓶中，依次加入1L丙酮和240g碘化钾，搅拌升温到60℃反应12h，反应有大量的固体出现，其余与实施例1相同，收率：98%。
（6）、还原反应，姥鲛烷的合成：
将230g上述化合物6加入到3L三口烧瓶中，加入2L无水THF，冰水浴冷却，分批加入150g ZnBH4，加料完毕，撤去冰水浴，室温反应15h，其余与实施例1相同，收率：99%。
实施例3
（1）氧化反应，植酮2的合成：
先将300g异植物醇1、3L丙酮、60ml乙酸，依次加入到5L的反应瓶中。缓慢分批、分批加入450g NaIO4。随着反应时间的延长，慢慢有放热现象，稍微用水循环冷却，直到加料完毕，继续反应4h, 然后加热80℃继续反应4h，其余与实施例1相同，收率：93%。
（2）环氧化反应，化合物3的合成：
将180g 二甲基硫叶立德加入到3L 的三口瓶中，充入N2，加入180ml 无水DMSO，搅拌溶解，依次加入180g植酮2和1.5L无水THF， 搅拌30min，用冰水浴冷却，分批加入32gNaH, 反应体系颜色变化：棕色-绿色-黄色，加料完毕，撤去冰浴，缓慢升温到40℃，继续反应12h，其余与实施例1相同，收率：98%。
（3）、开环反应，化合物4的合成：
将上述化合物3，加入到3L的三口瓶中，冲入N2，加入2L无水THF，冰水浴冷却，缓慢滴加300g TiCl4，滴加完毕，撤去冰浴，自然升温到室温，继续反应5h，其余与实施例1相同，收率：92%。
（4）、磺酰化反应，化合物5的合成：
将上述化合物4加入到3L的三口瓶中，依次加入80g三乙胺和1L二氯甲烷，冰水浴冷却，缓慢滴加175g苯磺酰氯，滴加完毕，撤去冰水浴，室温搅拌4h，其余与实施例1相同，收率：97%。
（5）、溴代反应，化合物6的合成：
将上述232g化合物5加入到2L的反应瓶中，依次加入1L丙酮和357g溴化钾，搅拌升温到100℃反应10h，反应有大量的固体出现，其余与实施例1相同，收率：99%。
（6）、还原反应，姥鲛烷的合成：
将220g上述化合物6加入到3L三口烧瓶中，加入2L无水THF，冰水浴冷却，分批加入42g LiBH4，加料完毕，撤去冰水浴，室温反应12h，其余与实施例1相同，收率：94%。GC：98.03621%, b.p.: 300℃。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种姥鲛烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、氧化反应：采用异植物醇（1）为原料，在催化剂A催化下，常温常压下反应2~10h，再加热到40~100℃反应2~10h，经分离提纯，得到产物植酮（2），催化剂A为KMnO4、过氧酸、OsO4、RuO2、NaIO4、HIO4 、Pb(OAc)4、CrO3、 H2Cr2O7中的一种，催化剂A的加入量为相对异植物醇（1）的1.5-8摩尔当量；
b、环氧化反应：控制温度在-10~10℃之间，将a步骤植酮（2）与环氧化试剂B混合均匀，再加入干燥过的碱，之后加热到30~60℃反应5~15h，经后处理，得到化合物（3），环氧化试剂B为二甲基·亚甲基氧硫鎓、二甲基亚砜叶立德中的一种，环氧化试剂B的加入量为相对植酮（2）的1-3摩尔当量；
c、路易斯酸开环反应：控制温度在-10~10℃之间，将b步骤的化合物（3）与路易斯酸C混合，随后升温至15~25℃反应2~10h，经后处理，得到化合物（4），路易斯酸C为AlCl3、AlBr3、FeCl3、BF3、BF3Et2O、BCl3、 BBr3、NbCl5、TiCl4、TiBr4中的一种，路易斯酸C的加入量为相对b步骤化合物（3）的1~5摩尔当量；
d、磺酰化反应：控制温度在-10~10℃之间，将c步骤化合物（4）与磺酰化试剂D混合，随后升温至15~25℃反应1~5h，经后处理，得到化合物（5），磺酰化试剂D为甲基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的任意一种，磺酰化试剂D的加入量为相对c步骤化合物（4）的1-3摩尔当量；
e、卤代反应：将d步骤化合物（5）、与卤盐E搅拌混合，加热到40~110℃反应10~20h，经后处理，得到化合物（6），卤盐E为氯、溴、碘中的一种盐，卤盐E的加入量为相对d步骤化合物（5）的1-6摩尔当量；
f、还原反应：控制温度在-10~10℃之间，将e步骤化合物（6）与还原剂F混合，随后升温至15~25℃反应10~20h，经后处理，得到姥鲛烷，还原剂F为四氢铝锂、硼烷、锌粉、铁粉、DIBAL-H、Red-Al、NaBH4、LiBH4、ZnBH4中的一种，还原剂F的加入量为相对e步骤化合物（6）的1-3摩尔当量； 所述的b、c步骤反应在惰性气体保护中进行； 所述化合物（3）为1,2-环氧基-2,6,10,14-四甲基十五烷； 所述化合物（4）为1-羟基-2,6,10,14-四甲基十五烷； 所述化合物（5）为1-取代基M-2,6,10,14-四甲基十五烷，其中取代基M为甲基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种； 所述化合物（6）为1-卤代-2,6,10,14-四甲基十五烷，其中卤代为氯代、溴代、碘代中的一种。
2.如权利要求1所述的姥鲛烷合成方法，其特征在于，步骤a中催化剂A为KMnO4。
3.如权利要求1所述的姥鲛烷合成方法，其特征在于，步骤b中的碱为NaH或NaOH。
4.如权利要求1所述的姥鲛烷合成方法，其特征在于，步骤c中的路易斯酸C为BF3Et2O。
5.如权利要求1所述的姥鲛烷合成方法，其特征在于，步骤f中的经后处理得到最终产物的过程为：将还原反应产物缓慢倒入冰水中，用盐酸中和至pH为2~3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱，石油醚作为流动相，得到无色液体。
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