CN104922691A - 聚乙二醇化硫辛酸衍生物作为自由基清除剂及酪氨酸酶抑制剂的应用 - Google Patents
聚乙二醇化硫辛酸衍生物作为自由基清除剂及酪氨酸酶抑制剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇化硫辛酸衍生物作为自由基清除剂及酪氨酸酶抑制剂的应用。本发明将维生素E和硫辛酸用聚乙二醇连接,不仅赋予其水溶性也提高其稳定性,同时,利用硫辛酸与维生素E等抗氧化物质具有协同加成的作用来提高其抗氧化活性。本发明制备的维生素E-聚乙二醇-硫辛酸衍生物作为自由基清除剂和酪氨酸酶抑制剂,可用作抑制黑色素生成或美白的化妆品、医药品、皮肤外用剂等,对防治色斑、雀斑等皮肤的色素沉着效果显著。
Description
技术领域
本发明属于抗氧化剂技术领域,特别涉及一种聚乙二醇化硫辛酸衍生物作为自由基清除剂及酪氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
紫外线(UV)照射被认为在皮肤中产生氧自由基系列,这种自由基会带来各种副作用,例如对鸟氨酸脱装酶的影响以及导致过早老化和癌症等。此外,皮肤遭受日晒或者在雌激素水平异常、皮肤损伤等情况下,表皮中的酵素酪氨酸酶会表现活跃,酪氨酸酶是一种含铜的金属氧化酶,广泛分布于生物体内,具有多重生物学功能,可催化L-酪氨酸羟化生成L-多巴,还可催化L-多巴氧化生成多巴醌,兼有单酚酶和二酚酶的活性,多巴醌再进一步氧化可形成黑色素。这原本是皮肤细胞防御系统的自然反应,却导致已形成的黑色素随着表皮的新陈代谢而到达皮肤表面,改变了肤色,留下了色斑,因此,抑制酪氨酸酶的活性,有助于控制生物体黑色素的生成。抗氧化剂及酪氨酸酶抑制剂不仅能作为化妆品中的美白成分以及食品工业中防止果蔬褐变等,还可用于人体色素沉着性疾病药物的研发。
维生素E(Vitamin E)是一种脂溶性维生素,又称生育酚(α-tocopherol,α-toc),是最主要的抗氧化剂之一,其本身具有的化学特性对其稳定性有重要影响。维生素E(α-生育酚)具有抗氧化活性是因为它具有游离酚式羟基,而游离酚式羟基易产生化学反应而很快失效。因此,维生素E虽然是一种很有前途的营养保健品,如果以α-生育酚形式直接用于医药、化妆品、饲料等,则其稳定性较差。但维生素E以酯的形式存在时,因这种化合物侧链上没有双链,也没有游离羟基,所以它对氧化作用是稳定的。另外,维生素E的非水溶性也影响了其在化妆品等日用化工中的应用。
硫辛酸是在人全身细胞中存在的一种脂肪酸,作为辅酶参与三羧酸循环中α-酮酸的氧化脱羧反应,具有清除自由基、抗氧化、解毒预防糖尿病、治疗艾滋病等广泛的药理作用,被称为“万能抗氧剂”。同时,硫辛酸是一种自由基,能在其它抗氧化剂缺乏时为之“代打”(即体内缺乏维生素C或维生素E缺乏时,强烈阻断黑色素在皮肤中的沉着,可以临时接手它们的工作,且还能大大增强维生素的作用),硫辛酸具有400倍维生素C和E的抗氧化作用。(L.Packer,J.Lipid Res.1992,33,385.)。硫辛酸是一个非亲水溶性的抗氧化成分,对于糖尿病及酒精或化学毒性物质所造成的神经病变,具有治疗效果,同时也有助于长期过度受刺激的肝细胞的修复,硫辛酸也被运用在外用的美容保养上,皮肤科临床研究证实,外用硫辛酸具有降低皮肤细纹形成及保护皮肤细胞不受紫外线侵害的作用。然而,其较差的水溶性也影响了其在化妆品等日用化工中的应用。
另外,水溶性分子聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)被广泛的应用于医药、纺织、化妆品工业中作为基质或润滑剂、柔软剂。
发明内容
本发明的目的在于将维生素E和硫辛酸用聚乙二醇(PEG)连接,不仅赋予其水溶性也提高其稳定性,同时,利用硫辛酸与维生素E等抗氧化物质具有协同加成的作用来提高其抗氧化活性。可应用于医药、食品、日用化工领域。
本发明所述的聚乙二醇化硫辛酸衍生物的结构式为:
其中,R1为-H或硫辛酸基团时,无R2基团;R1为-C(O)CH2-时,R2为-OH或生育酚基团;n的取值为1-1000的整数。
所述的聚乙二醇化硫辛酸衍生物的合成方法一:(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-(二甲氨基)吡啶溶于浓度为50-500克/升的硫辛酸的二氯甲烷溶液中,避光搅拌10-60分钟,然后冰浴冷却;(2)将浓度为50-500克/升的聚乙二醇或α-羟基ω-羧基聚乙二醇的二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中,室温下搅拌过夜;(3)反应完全后,用蒸馏水洗涤3-5次以除去副产物;(4)将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中,冷却析出得到淡黄色固体硫辛酸聚乙二醇酯;其中硫辛酸与1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-(二甲氨基)吡啶的摩尔比为(1:1:0.005)-(1:2:0.125);硫辛酸与聚乙二醇或α-羟基ω-羧基聚乙二醇的摩尔比为1:0.5-1:10。
上述制备得到的硫辛酸聚乙二醇酯的结构式为其中R1为-H,无R2基团;或R1为-C(O)CH2-,R2为-OH;n的取值为1-1000的整数。
所述的聚乙二醇分子量为100-50000,α-羟基ω-羧基聚乙二醇的分子量为100-50000。
所述的聚乙二醇化硫辛酸衍生物的合成方法二:(1)将硫辛酸聚乙二醇酯和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-(二甲氨基)吡啶溶于浓度为50-500克/升的生育酚的二氯甲烷溶液中,避光搅拌过夜;(2)将反应液倒入冷乙醚中,冷却析出聚乙二醇化维生素E酯粗产物,用冷乙醚淋洗、真空干燥;(3)将步骤(2)得到的粗产物溶解于二氯甲烷中,用蒸馏水洗涤3-5次;(4)将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中,冷却析出浅黄色固体维生素E-聚乙二醇酯-硫辛酸酯;其中硫辛酸聚乙二醇酯与1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-(二甲氨基)吡啶的摩尔比为(1:1:0.005)-(1:2:0.125);生育酚与硫辛酸聚乙二醇酯的摩尔比为1:0.5-1:10;
所使用的原料硫辛酸聚乙二醇酯的结构式为其中R1为-C(O)CH2-,R2为-OH,n的取值为1-1000的整数。
上述的聚乙二醇化硫辛酸衍生物作为自由基清除剂及酪氨酸酶和黑色素生成抑制剂的应用。
一种用于皮肤美白的组合物,该组合物中包含聚乙二醇化硫辛酸衍生物及其异构体、或药学上可接受的盐。
所述的用于皮肤美白的组合物中的聚乙二醇化硫辛酸衍生物及其异构体、或药学上可接受的盐的含量占所述组合物总质量的0.001-20wt%。
所述的用于皮肤美白的组合物为皮肤外用型组合物。
本发明取得的有益效果:
1.硫辛酸和维生素E均为非亲水溶性的抗氧化剂,且两种氧化剂均不稳定。本发明将维生素E和硫辛酸用水溶性聚乙二醇(PEG)连接,不仅赋予其水溶性而且也提高了稳定性,在水中的溶解度大于100毫克/毫升。
2.由于硫辛酸的抗氧化作用被证实与维生素E等抗氧化物质具有协同加成的作用,因此聚乙二醇化硫辛酸-维生素E衍生物具有更优良的抗氧化活性。
3.将两个有用的药效基团结合起来,希望得到活性更好的药物,聚乙二醇化硫辛酸和维生素E的偶合物同时具有清除DPPH自由基活性和黑色素产生过程中酪氨酸酶的抑制作用。
综上所述,本发明提供的维生素E-聚乙二醇-硫辛酸衍生物作为自由基清除剂和酪氨酸酶抑制剂,可用作抑制黑色素生成或美白的化妆品、医药品、皮肤外用剂等,对防治色斑、雀斑等皮肤的色素沉着效果显著。
附图说明
图1表示聚乙二醇化硫辛酸衍生物对DPPH自由基的清除活性;
图2表示聚乙二醇化硫辛酸衍生物对黑素细胞酪氨酸酶活性的影响;
图3表示聚乙二醇化硫辛酸衍生物对黑素细胞黑素合成的影响。
具体实施方式
通过下列示例性说明,但非限定性的实施例,可以对本发明进行更好的理解。
[实施例1]
聚乙二醇化硫辛酸酯的合成:
将30克聚乙二醇(HO-PEG-OH,Mn=2000)、2克叔丁醇钾、2毫升溴乙酸乙酯溶解于150毫升甲苯中,室温下反应12小时后,过滤除去反应液中沉淀的盐,将滤液倒入冷乙醚中,冷却析出粗产物,将干燥后的粗产物溶于50毫升1摩尔/升的氢氧化钠溶液中,室温搅拌1小时,盐酸酸化后,用100毫升的二氯甲烷萃取3次,将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中,冷却析出白色的α-羟基-ω-羧基聚乙二醇。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)4.12(s,2H),3.65(m,~90H,PEGbackbone).
将0.74克硫辛酸,0.69克1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),0.06克4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)溶于15毫升二氯甲烷中,避光搅拌20分钟后,然后在冰浴冷却下,将15毫升包含6.2克α-羟基-ω-羧基聚乙二醇(HO-PEG-COOH,Mn=2000Da)的二氯甲烷溶液滴加到反应液中,室温下搅拌过夜;反应完全后,用等量的蒸馏水洗涤3次以除去副产物,将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中,冷却析出淡黄色固体硫辛酸聚乙二醇酯。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)4.12(s,2H),3.65(m,~90H,-CH2CH2-)。
[实施例2]
维生素E-聚乙二醇-硫辛酸衍生物的合成:
将实施例1制备的硫辛酸聚乙二醇酯和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)溶于浓度为50克/升的生育酚(维生素E)的二氯甲烷溶液中,避光搅拌过夜;生育酚与硫辛酸聚乙二醇酯、EDC、DMAP的摩尔比为1:1:1.5:0.125;将反应液倒入冷乙醚中,冷却析出维生素E聚乙二醇酯粗产物,用冷乙醚淋洗粗产物,将真空干燥后的粗产物溶于上述等量的二氯甲烷中,用等量的蒸馏水洗涤3-5次,将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中,冷却析出浅黄色固体硫辛酸-维生素E聚乙二醇酯。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)0.86(12H,–CH(CH3)CH3和–CH2CH(CH3)CH2–),1.00-1.80(–CH2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)CH3和–OC(CH3)(CH2)–),1.89–2.09(9H,CH3Ph),2.59(2H,PhCH2CH2–),3.65(~90H,–OCH2CH2O–,-CH2CH2-)。
[对比例]
聚乙二醇化维生素E酯的合成:
将实施例1制备的α-羟基ω-羧基聚乙二醇和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)溶于浓度为50克/升的生育酚(维生素E)的二氯甲烷溶液中避光搅拌过夜,生育酚与α-羟基-ω-羧基聚乙二醇、EDC、DMAP的摩尔比为1:1:1.5:0.125,将反应液倒入冷乙醚中,冷却析出维生素E聚乙二醇酯粗产物,用冷乙醚淋洗粗产物,将真空干燥后的粗产物溶于上述等量的二氯甲烷中,用等量的蒸馏水洗涤3-5次,将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中,冷却析出白色固体维生素E聚乙二醇酯。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)4.21(t,2H,J=5.0Hz),4.19(t,2H,J=4.5Hz),3.65(m,~90H,-CH2CH2-),3.08–3.22(2H,m),2.72(br s,1H,),2.39–2.47(m,1H),2.33(t,2H,J=7.5Hz),1.83–1.90(m,1H),1.57–1.70(m,4H),1.36–1.50(m,2H)。
为了更进一步说明本发明的抗氧化活性及对黑色素的抑制效果,下面通过对实施例1的聚乙二醇化硫辛酸酯、实施例2的维生素E-聚乙二醇-硫辛酸衍生物、对比例的聚乙二醇化维生素E酯进行抗氧化活性、酪氨酸酶抑制活性及小鼠黑色素瘤B16F10细胞系体外增殖抑制活性测定结果来说明。
抗氧化活性测定:
实验用仪器试药:Bio-TEK ELX800酶标仪(美国)、紫外可见分光光度计、N-1100V-WD旋转蒸发仪(EYELA)。1,1-二苯基-2-苦肼基自由基(1,1-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl,DPPH)购自sigma公司,96微孔板,其他试剂均为分析纯。
DPPH自由基清除能力测定原理:DPPH(1,1-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl)在有机溶剂中是一种稳定的以氮为中心自由基,其乙醇溶液呈紫色,并在517nm处有强烈吸收。当存在自由基清除剂时,由于清除剂与DPPH孤对电子配对而使其在517nm处的吸光度减小而褪色,其吸光度的变化与其所接受的电子成定量关系。即吸光度越小,自由基清除剂清除自由基的能力越强,因而可用分光光度法进行定量分析。将硫辛酸-维生素E聚乙二醇酯、硫辛酸聚乙二醇酯、维生素E聚乙二醇酯以及维生素E分别按照不同的浓度溶解于二甲基亚砜中,然后将上述各管充分混匀,室温下放于黑暗处反应30min,517nm处测定各管的吸光度(A)。DPPH清除率计算公式如下:DPPH清除活性(%)=[(A样品-A样参比)/A对照]×100。
图1表示维生素E-聚乙二醇-硫辛酸衍生物(实施例2)、聚乙二醇硫辛酸酯(实施例1)、聚乙二醇化维生素E酯(对比例)以及维生素E对DPPH自由基的清除活性。结果表明,维生素E-聚乙二醇-硫辛酸酯对DPPH自由基的清除能力与浓度呈明显量效关系,且在1.56毫摩尔/升时其清除率达到最高。
对酪氨酸酶的抑制活性测定:
酪氨酸酶活力是基于L-DOPA的酶催化氧化产物多巴色素在475nm波长处有最大吸收。以0.03%L-DOPA为底物。先将0.1毫升蘑菇酪氨酸酶置于比色杯中,加入0.9毫升磷酸盐缓冲溶液(2.0毫摩尔/升),在25℃恒温水浴中恒温5分钟,加入0.1毫升浓度为1.84毫摩尔/升的测试样品(溶于二甲基亚砜中)和0.03%酪氨酸酶水溶液,测定吸光度。体系中用缓冲液代替酶作为空白参照。
结果表明(图2),在1.84毫摩尔/升时,阳性对照物熊果苷的抑制活性为92.3%,而维生素E-聚乙二醇-硫辛酸酯的抑制活性为90.8%。说明维生素E-聚乙二醇-硫辛酸酯对酪氨酸酶的抑制作用与熊果苷相当。
对小鼠B16F10细胞黑色素生成的抑制效应测定:
在37℃的5%CO2氛围下的培养箱内,将培养的B16F10小鼠黑色素瘤细胞在Eagle’s MEM培养基(添加胎牛血清为10%)上培养,培养后,以3×105个/cm2该细胞接种于2个6孔板,24小时后换液,每孔加入0.05毫摩尔每升的测试样品(溶于二甲基亚砜中),对照组以3.67毫摩尔/升的熊果苷代替药物溶液。培养结束后,将细胞洗涤,加入0.2毫升1摩尔/升的氢氧化钠溶液和1毫升的缓冲溶液。选择405nm波长在高通量多功能微板测试系统上测吸光度值。
检测结果显示(图3),维生素E-聚乙二醇-硫辛酸酯对细胞中黑色素合成表现出明显的抑制作用,当效应物浓度为0.05毫摩尔/升时,黑色素含量下降约65%。阳性对照物熊果苷浓度达到3.67毫摩尔/升时的黑色素含量下降约为59%。说明维生素E-聚乙二醇-硫辛酸酯对B16细胞黑色素生成的抑制作用比熊果苷强。
通过下列含有本发明所述化合物的剂型实施例,仅用于说明为目的,对本领域的普通技术人员是显而易见的,从而不会限制本发明的范围。
[剂型实施例1]
化妆水
根据常用方法用表1中所描述的组合物制备化妆水。
表1
[剂型实施例2]
润肤液
根据常用方法用表2中所描述的组合物制备润肤液。
表2
成分 | 含量(wt%) |
聚乙二醇化硫辛酸衍生物(实施例2产物) | 0.6 |
甘油 | 5.1 |
丙二醇 | 1.5 |
三乙醇胺 | 0.5 |
角鲨烷 | 3.1 |
澳洲坚果籽油 | 2.5 |
聚山梨醇酯-60 | 1.6 |
山梨坦倍半油酸酯 | 1.0 |
羟苯丙酯 | 0.5 |
防腐剂/香料/色素 | 适量 |
纯净水 | 剩余 |
[剂型实施例3]
营养霜
根据常用方法用表3中所描述的组合物制备营养霜。
表3
Claims (8)
1.一种聚乙二醇化硫辛酸衍生物,其特征在于,其结构式为:
其中,R1为-H或硫辛酸基团时,无R2基团;R1为-C(O)CH2-时,R2为-OH或生育酚基团;n的取值为1-1000的整数。
2.一种聚乙二醇化硫辛酸衍生物的合成方法,其特征在于,其具体步骤为:(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-(二甲氨基)吡啶溶于浓度为50-500克/升的硫辛酸的二氯甲烷溶液中,避光搅拌10-60分钟,然后冰浴冷却;(2)将浓度为50-500克/升的聚乙二醇或α-羟基ω-羧基聚乙二醇的二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中,室温下搅拌过夜;(3)反应完全后,用蒸馏水洗涤3-5次以除去副产物;(4)将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中,冷却析出得到淡黄色固体硫辛酸聚乙二醇酯;其中硫辛酸与1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-(二甲氨基)吡啶的摩尔比为(1:1:0.005)-(1:2:0.125);硫辛酸与聚乙二醇或α-羟基ω-羧基聚乙二醇的摩尔比为1:0.5-1:10。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述的聚乙二醇分子量为100-50000,α-羟基ω-羧基聚乙二醇的分子量为100-50000。
4.一种聚乙二醇化硫辛酸衍生物的合成方法,其特征在于,其具体步骤为:(1)将硫辛酸聚乙二醇酯和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-(二甲氨基)吡啶溶于浓度为50-500克/升的生育酚的二氯甲烷溶液中避光搅拌过夜;(2)将反应液倒入冷乙醚中,冷却析出聚乙二醇化维生素E酯粗产物,用冷乙醚淋洗、真空干燥;(3)将步骤(2)得到的粗产物溶解于二氯甲烷中,用蒸馏水洗涤3-5次;(4)将有机层用无水硫酸镁干燥后倒入冷乙醚中,冷却析出浅黄色固体维生素E-聚乙二醇酯-硫辛酸酯;其中硫辛酸聚乙二醇酯与1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-(二甲氨基)吡啶的摩尔比为(1:1:0.005)-(1:2:0.125);生育酚与硫辛酸聚乙二醇酯的摩尔比为1:0.5-1:10;
所述的硫辛酸聚乙二醇酯的结构式为其中R1为-C(O)CH2-,R2为-OH,n的取值为1-1000的整数。
5.根据权利要求1所述的聚乙二醇化硫辛酸衍生物作为自由基清除剂及酪氨酸酶和黑色素生成抑制剂的应用。
6.根据权利要求1所述的一种用于皮肤美白的组合物,其特征在于,该组合物中包含聚乙二醇化硫辛酸衍生物及其异构体、或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的用于皮肤美白的组合物,其特征在于,所述组合物中的聚乙二醇化硫辛酸衍生物及其异构体、或药学上可接受的盐的含量占所述组合物总质量的0.001-20wt%。
8.根据权利要求6所述的用于皮肤美白的组合物,其特征在于,所述组合物为皮肤外用型组合物。
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