CN109331035B - 纳米级ws2-peg在制备治疗皮肤成纤维细胞增生性疾病药物中的应用 - Google Patents

纳米级ws2-peg在制备治疗皮肤成纤维细胞增生性疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了纳米级WS2‑PEG在制备治疗皮肤成纤维细胞增生性疾病药物中的应用，所述纳米级WS2‑PEG是通过硫辛酸修饰的聚乙二醇乳化纳米级WS2得到的产物。所述皮肤成纤维细胞增生性疾病特别是针对瘢痕疙瘩、增生性瘢痕。纳米级WS2‑PEG对皮肤细胞具有选择性毒作用，其能抑制成纤维细胞的生长，促进成纤维细胞凋亡，但对角质形成细胞的增殖及凋亡无明显作用。

Description

纳米级WS2-PEG在制备治疗皮肤成纤维细胞增生性疾病药物中 的应用
技术领域
本发明属于治疗皮肤病的药物领域，具体涉及治疗皮肤成纤维细胞增生性疾病的药物。
背景技术
瘢痕疙瘩是以皮肤真皮层成纤维细胞异常增生为主的光滑隆起性深色结节，边界与周围正常皮肤组织不清，呈匍匐型向周围正常皮肤发展。形成原因与有瘢痕体质的人受外伤(微小创伤)有关，通常在外伤后3个月出现，甚至数年，部分为自发生成。真皮层富含成纤维细胞，成纤维细胞分泌胶原及细胞外基质，对维持皮肤微环境的稳定有至关重要的作用。外界机械作用损伤的情况下，正常皮肤成纤维细胞有自我修复能力，分泌一定量的胶原及细胞外基质以达到修复损伤的目的。而对于瘢痕体质的人，成纤维细胞受外界刺激后异常大量分泌胶原及细胞外基质，造成修复过度，皮肤张力明显增加，导致超过原损伤区域的瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩可以不断生长，不仅严重影响外观，关节处疤痕疙瘩还可能导致关节活动受限。另外部分瘢痕疙瘩患者具有瘙痒、疼痛的感觉。慢性瘢痕疙瘩还具有感染、恶变的风险。因此瘢痕疙瘩给患者的社交、生活及工作带来极大的不利影响。
目前瘢痕疙瘩的治疗方案分为以下几种：1.药物治疗：以维甲酸类、粘多糖类、复合类(复方肝素钠尿囊素凝胶)等为主的外用药物；以积雪苷片、曲尼司特为主的口服药物；以低浓度的5-Fu与糖皮质激素为主的注射治疗。外用药物疗效差，口服药常具有无法避免的副作用，注射治疗的技术技巧要求及对治疗终点的把控都限制了当前药物的使用及其治疗效果，且巨大型、多发型、菜花状及瘢痕疙瘩伴感染均不适合药物注射治疗。2.手术治疗：手术不是瘢痕疙瘩的常规治疗方法，主要针对瘢痕疙瘩伴感染或暴露部位的瘢痕疙瘩。手术方式有皮瓣转移、植皮、直接切缝、核切、扩张术等。但手术本身的创伤也可诱导瘢痕的形成，且具有加重瘢痕形成的风险。3.放射治疗：放射治疗通常与手术治疗联合。瘢痕术后24～48小时内进行放疗是有效的。但放疗的复发率较高及对儿童、特殊部位照射剂量的把控限制了其应用。因此迫切需要寻找治疗方式便利、疗效突出、副作用少的新型治疗方式。
单层和多层的过渡金属二硫属元素(TMD)的纳米片由于其半导体特性，天然的带隙，大的比表面积以及在传感、催化和能量存储中的应用引起了极大的关注。纳米级二硫化钨(WS2)是TMD中的重要成员，其在工业、载体构建(药物载体)等多方面具有特殊的性能及独特的优势。如纳米级WS2是强效抗氧化剂，将纳米级WS2分散添加到润滑油中，可增强润滑油的润滑性和抗磨性。纳米级WS2作为二维平面结构材料，其大的比表面积、对核酸分子良好的选择吸附能力和荧光猝灭的能力，可用来构建荧光生物传感器用于生物分子的检测。纳米级WS2具有良好的生物相容性,因而可作为优良的抗肿瘤药物的载体，在肿瘤的治疗上发挥了很大作用。目前WS2主要用于航空、航天、军事等领域。近年来研究发现纳米级WS2还可做为药物载体在医学运用方面起作用。但纳米级WS2本身对细胞生物学功能影响的研究很少。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是研究一种治疗皮肤成纤维细胞增生性疾病的新药，特别是治疗瘢痕疙瘩、增生性瘢痕的新药。
本发明公开了纳米级WS2-PEG在制备治疗皮肤成纤维细胞增生性疾病药物中的应用，所述纳米级WS2-PEG是通过硫辛酸修饰的聚乙二醇乳化纳米级WS2得到的产物。
所述皮肤成纤维细胞增生性疾病优选包括瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、掌部纤维瘤病、非典型性纤维组织细胞瘤。
所述皮肤成纤维细胞增生性疾病进一步优选为瘢痕疙瘩、增生性瘢痕。
所述纳米级WS2-PEG的制备方法包括以下步骤：先采用色氨酸诱导的二硫化钨液相剥离的方法获取纳米级WS2，然后用硫辛酸修饰的聚乙二醇乳化纳米级 WS2得到纳米级WS2-PEG。
所述纳米级WS2-PEG的制备方法优选包括以下步骤：
(1)首先将0.1g色氨酸加10-30mL水，超声30-50min，然后加入50-60mgWS2搅拌24-36小时；再加10-30mL水，超声破碎12-24h，离心取沉淀，最后加10-30mL 水，超声5-10h，离心取上清液，得纳米级WS2；
(2)在10-30mg硫辛酸修饰的聚乙二醇(LA-PEG)中加入1mg所述纳米级WS2和2-5mL去离子水溶解，超声20-40min，搅拌24-36小时；然后透析24-36h 除去未结合的PEG分子，得到纳米级WS2-PEG。
所述纳米级WS2-PEG的制备方法进一步优选包括以下步骤：
(1)首先将0.1g色氨酸加10mL水，超声30min，然后加入50mgWS2搅拌 24小时；再加10mL水，超声破碎12h，离心取沉淀，最后加10mL水，超声5h，离心取上清液，得纳米级WS2；
(2)在10mg硫辛酸修饰的聚乙二醇(LA-PEG)中加入1mg所述纳米级 WS2和2mL去离子水溶解，超声20min，搅拌24小时；然后透析24-36h除去未结合的PEG分子，得到纳米级WS2-PEG。
本发明的实验结果发现：
1.纳米级WS2-PEG经PEG乳化后血液循环中存留的时间更长，具有更好的生物相容性。
2.纳米级WS2-PEG对皮肤细胞具有选择性毒作用：其能抑制成纤维细胞的生长，促进成纤维细胞凋亡，但对角质形成细胞的增殖及凋亡无明显作用。
3.纳米级WS2-PEG可以用于制备治疗瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、掌部纤维瘤病、非典型性(假肉瘤性)纤维组织细胞瘤等皮肤成纤维细胞增生性疾病的药物。
附图说明
图1是纳米级WS2-PEG制备及性能参数图谱。(A)纳米级WS2-PEG制备过程图；(B)纳米级WS2-PEG性能参数图；由试验结果可知：粒径测试，未修饰WS2(平均值)：194.0nm，PEG修饰的WS2(平均值)：196.1nm，粒径变化不明显；Zata电位测试，未修饰WS2(平均值)：-30.37mv，PEG修饰的WS2 (平均值)：-0.1876mv，Zata电位变化明显。(C)修饰前与修饰后的纳米级WS2 的对比图；肉眼观察未修饰WS2及PEG修饰的WS2的水溶性，发现未修饰WS2 的易沉淀，而PEG修饰的WS2水溶性良好，不易沉淀。
图2是纳米级WS2-PEG对皮肤成纤维细胞(BJ，图2(A))、角质形成细胞(Hacat，图2(B))生长及生存状态影响情况的实验图谱。显微镜观察不同浓度纳米级WS2-PEG对皮肤成纤维细胞(BJ)、角质形成细胞(Hacat)生长及生存状态的影响。
图3是纳米级WS2-PEG对皮肤成纤维细胞(BJ，图3(A))、角质形成细胞(Hacat，图3(B))增殖作用的实验统计图谱。MTT法检测不同浓度纳米级 WS2-PEG分别对BJ、Hacat细胞增殖的影响。
图4是纳米级WS2-PEG对皮肤成纤维细胞(BJ，图4(A))、角质形成细胞(Hacat，图4(B))凋亡作用的实验统计图谱。流式细胞仪检测不同浓度纳米级WS2-PEG分别对BJ、Hacat细胞凋亡的影响。
图5是纳米级WS2凝胶能抑制兔耳增生性瘢痕实验结果图。(A)增生性瘢痕模型构建成功后，分别使用空白凝胶、WS2凝胶及舒疤坦凝胶封包处理兔耳瘢痕，并设立空白模型组。药物干预后1周、2周、3周和4周后观察瘢痕变化情况。(B)温哥华评估量表(VSS)分别评估每组瘢痕得分。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步的说明
实验方法：
1.主要材料
纳米级WS2-PEG(采用色氨酸诱导的二硫化钨液相剥离的方法获取纳米级 WS2，并用硫辛酸修饰的聚乙二醇(LA-PEG)乳化纳米级WS2。材料制作方法具有高产量、大规模、低花费和操作简单的优点。)由湖南大学化学化工学院刘松教授所在湖南大学化学生物学与纳米医学研究所带领的团队提供。
2.细胞培养
在37℃、5％CO2条件下，永生化成纤维细胞(BJ细胞)、永生化人角质形成细胞(Hacat细胞)培养于10％胎牛血清及1％双抗(Gibco)的DMEM
(Hyclone)培养基中。
3.药物处理及显微镜观察
胰酶分别消化BJ、Hacat细胞，用含10％胎牛血清的DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔20000个细胞分别接种于3个6孔培养板中，每孔体积2ml，细胞贴壁后，不同浓度纳米级WS2-PEG(0、20ug/ml、40ug/ml、
200ug/ml、400ug/ml、1000ug/ml)分别处理2种细胞。于0小时、48小时分别在荧光倒置显微镜(OLYMPUS)普通白光4×下拍照。
4.细胞活性检测(MTT assay)
胰酶分别消化BJ、Hacat细胞，用含10％胎牛血清的DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔2000个细胞分别接种于2个96孔培养板中，每孔体积100ul，细胞贴壁后，不同浓度纳米级WS2-PEG(0、20ug/ml、40ug/ml、 200ug/ml、400ug/ml)分别处理2种细胞48h。每孔加入10ulMTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，37℃孵箱中继续培养4h，终止培养，用移液器小心将孔内上清液移走。每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上震荡15min，使结晶物充分溶解。使用酶联免疫检测仪(PerkinEimer EnVision xcite，UK)在OD490nm 处测量吸光度值。
5.细胞凋亡的检测
不同浓度纳米级WS2-PEG(0、20ug/ml、40ug/ml、200ug/ml、400ug/ml)分别处理2种细胞48h后收集细胞。用流式细胞仪检测细胞凋亡。操作按照细胞凋亡检测试剂盒(AnnexinV-FITC/PI staining kit，Mbchem)说明书执行。
6.统计学分析
以SPSS 19.0统计学软件对实验数据进行统计学分析。实验重复三次，数据用Mean±SD表示，组间差异比较采用方差分析或T检验分析，当P<0.05 时，认为差异具有统计学意义(****P<0.0001，***P<0.001，**P<0.01， *P<0.05)。
细胞实验结果：
1.实验药物纳米级WS2-PEG的制备及特点
本实验材料纳米级WS2由0.1g色氨酸加10mL水，超声30min。加50mgWS2搅拌过夜。加10mL水，超声破碎12h。离心取沉淀，加10mL水，超声5h，离心取上清液。10mg硫辛酸修饰的聚乙二醇(LA-PEG)加1mgWS2和2mL去离子水溶解，超声20min，搅拌过夜。透析24h除去未结合的PEG分子，4℃保存待用(图1A和图1C)。紫外对比和粒径测试及Zeta电位测试均显示PEG修饰成功(图1B)。Zeta电位测试PEG修饰的WS2负电位减小，证明其在PBS中不沉聚，在血液循环中存留的时间更长，具有更好的生物相容性。该材料的制备使用水做剥离溶剂，绿色无污染。
2.纳米级WS2-PEG能抑制成纤维细胞(BJ细胞)的增殖，但对角质形成细胞 (Hacat细胞)的增殖无抑制作用
显微镜拍摄的不同浓度纳米级WS2-PEG对BJ、Hacat细胞生长及生存状态的的影响(图2)。显微镜拍摄的图像显示处理细胞48h后，随着浓度的升高，纳米级WS2-PEG对BJ细胞的抑制作用愈强，当浓度达1000ug/ml时，在细胞外的药物残留较多。但纳米级WS2-PEG对Hacat细胞的生长未见抑制作用。MTT 法检测不同浓度纳米级WS2-PEG分别对BJ、Hacat细胞增殖能力的影响(图3)，检测发现纳米级WS2能显著抑制BJ细胞的增殖，但对Hacat细胞的增殖无明显作用。
3.纳米级WS2-PEG能促进成纤维细胞(BJ细胞)的凋亡，但对角质形成细胞 (Hacat细胞)的凋亡无明显作用。
纳米级WS2-PEG处理流式BJ及Hacat细胞48h后细胞仪检测细胞凋亡，结果发现纳米级WS2-PEG能显著促进BJ细胞的凋亡，但对Hacat细胞的凋亡无明显作用(图4)。
结论：1)纳米级WS2-PEG经PEG化后在血液循环中存留的时间更长，具有更好的生物相容性。
2)纳米级WS2-PEG对皮肤细胞具有选择性毒作用：其能抑制成纤维细胞的生长，促进成纤维细胞凋亡，但对角质形成细胞的增殖及凋亡无明显作用。
3)纳米级WS2-PEG可以用于制备治疗瘢痕疙瘩、掌部纤维瘤病、非典型性(假肉瘤性)纤维组织细胞瘤等皮肤成纤维细胞增生性疾病的药物。
动物实验结果：
1、动物来源
实验动物为健康雌性新西兰大白兔，体重2.5～3.5kg，由中南大学湘雅三医院动物实验中心提供，由该动物实验中心负责饲养，自由进食，自由饮水。
2、实验方法
兔耳增生性瘢痕模型的建立：
耳缘静脉注射0.5％戊巴比妥钠行全身麻醉，固定于动物实验台上，使用动物剃毛器剃净兔耳腹侧毛，消毒后在兔耳腹侧面做边长5mm的类正方形创面，每只兔耳各6个创面，创面位置选择时尽可能避开可见血管，去除表皮、真皮，直至软骨膜，每个创面间距1cm以上。术后予以消毒、纱布包扎，待其自然愈合。用药方法：术后4周，根据组别给予相应药物处理，每组药物处理时间相同，给药剂量相等。舒疤坦凝胶组予以商品级舒疤坦凝胶(恒邦医疗)0.1g涂抹，2 次/天；空白凝胶组予以空白凝胶0.1g涂抹，2次/天；WS2凝胶组予以含纳米级 WS2-PEG凝胶0.1g涂抹，2次/天。空白模型组不给予药物涂抹。干预4周后从耳缘静脉注入空气处死新西兰大白兔。
3、结果
纳米级WS2凝胶能抑制兔耳增生性瘢痕。
分别使用空白凝胶、WS2凝胶及舒疤坦凝胶封包处理兔耳增生性瘢痕，分别比较处理1周、2周、3周和4周后兔耳瘢痕的变化情况。结果发现相对于空白模型组及空白凝胶组，WS2凝胶组及舒疤坦凝胶组瘢痕消退明显，具体表现为瘢痕突起高度降低，颜色变暗，充血消退，质地变软(图5A)。根据温哥华评估量表(VSS)分别评估每组瘢痕得分，结果显示相对于空白模型组及空白凝胶组， WS2凝胶组及舒疤坦凝胶组治疗后VSS评分分值明显下降，且WS2凝胶组及舒疤坦凝胶组两组VSS评分值接近(图5B)。上述结果提示含纳米级WS2的凝胶能明显抑制增生性瘢痕，且效果类似于商品级舒疤坦凝胶。
4、结论：纳米级WS2凝胶能明显抑制增生性瘢痕，是潜在的可用于制备治疗增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等皮肤成纤维细胞增生性疾病的药物。

Claims (3)

1.纳米级WS2-PEG在制备治疗皮肤成纤维细胞增生性疾病药物中的应用，所述纳米级WS2-PEG是通过硫辛酸修饰的聚乙二醇乳化纳米级WS2得到的产物，所述皮肤成纤维细胞增生性疾病为瘢痕疙瘩；所述纳米级WS2-PEG的制备方法包括以下步骤：先采用色氨酸诱导的二硫化钨液相剥离的方法获取纳米级WS2，然后用硫辛酸修饰的聚乙二醇乳化纳米级WS2得到纳米级WS2-PEG。
2.根据权利要求1所述应用，其特征是，所述纳米级WS2-PEG的制备方法包括以下步骤：
（1）首先将0.1g色氨酸加10-30mL水，超声30-50min，然后加入50-60mgWS2搅拌24-36小时；再加10-30mL水，超声破碎12-24h，离心取沉淀，最后加10-30mL水，超声5-10h，离心取上清液，得纳米级WS2；
（2）在10-30mg硫辛酸修饰的聚乙二醇（LA-PEG）中加入1mg所述纳米级WS2和2-5mL去离子水溶解，超声20-40min，搅拌24-36小时；然后透析24-36h除去未结合的PEG分子，得到纳米级WS2-PEG。
3.根据权利要求2所述应用，其特征是，所述纳米级WS2-PEG的制备方法包括以下步骤：
（1）首先将0.1g色氨酸加10mL水，超声30min，然后加入50mgWS2搅拌24小时；再加10mL水，超声破碎12h，离心取沉淀，最后加10mL水，超声5h，离心取上清液，得纳米级WS2；
（2）在10mg硫辛酸修饰的聚乙二醇（LA-PEG）中加入1mg所述纳米级WS2和2mL去离子水溶解，超声20min，搅拌24小时；然后透析24-36h除去未结合的PEG分子，得到纳米级WS2-PEG。
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