CN109223773B - N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的应用及药物 - Google Patents

N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的应用及药物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N‑[2‑溴‑4‑(苯基磺酰基)‑3‑噻吩基]‑2‑氯苯甲酰胺的应用及药物，属于医药领域。具体保护了该N‑[2‑溴‑4‑(苯基磺酰基)‑3‑噻吩基]‑2‑氯苯甲酰胺在制备骨关节炎药物中的应用，通过有效改善软骨细胞外基质的合成代谢，延缓骨关节炎进程，进而达到有效治疗骨关节炎疾病的目的。该N‑[2‑溴‑4‑(苯基磺酰基)‑3‑噻吩基]‑2‑氯苯甲酰胺的化学结构式如下所示：
Figure DDA0001739749900000011

Description

N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的应用 及药物
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的应用及药物。
背景技术
骨关节炎(Osteoarthritis，简称OA)是一种常见的慢性、退行性关节病变，临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等，严重干扰患者的日常生活。所以，有必要对骨关节炎进行及时有效的治疗。
治疗骨关节炎的现有技术主要包括非药物治疗和药物治疗两种方式，一般来说，非药物治疗方式包括减少负重、适度锻炼、理疗及手术治疗，理疗周期长且见效慢，手术治疗可选择关节镜下关节清理术、截骨术及人工关节置换等，但该类治疗方式普遍存在包括手术风险及人工关节使用寿命在内的多种局限性；而药物治疗中所使用的治疗骨关节炎的药物主要包括软骨润滑剂、糖皮质激素、以及解热镇痛剂和非甾体类抗炎药物等。
发明人发现现现有技术至少存在以下技术问题：
现有技术提供的治疗骨关节炎药物均局限于对疼痛等症状的缓解，不可逆转早期骨关节炎疾病进程，且存在胃肠道反应、肾脏毒性等多种副作用，可能对患者造成其他潜在伤害。
发明内容
为解决现有的技术问题，本发明实施例提供了N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺在制备骨关节炎药物中的应用及骨关节炎药物。具体技术方案如下：
第一方面，本发明实施例提供了N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺在制备骨关节炎药物中的应用；
所述N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的化学结构式如下所示：
Figure BDA0001739749880000021
第二方面，本发明实施例提供了一种骨关节炎药物，所述药物包括治疗有效量的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺；
所述N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的化学结构式如下所示：
Figure BDA0001739749880000022
在一种可能的实现方式中，所述骨关节炎为软骨组织损伤和/或滑膜组织损伤所致的骨关节炎。
在一种可能的实现方式中，所述药物还包括与所述N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺相配伍的其他药类，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
在一种可能的实现方式中，所述药物的剂型为溶液剂、悬液剂、干粉剂或乳剂。
在一种可能的实现方式中，所述药物的给药方式为体内关节腔注射。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：
研究发现，本发明实施例提供的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺可用于骨关节炎疾病的缓解及治疗，N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺可有效改善软骨细胞外基质的合成代谢，延缓骨关节炎进程，进而达到有效治疗骨关节炎疾病的目的。此外，N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺为小分子类化合物，经检测对软骨组织无毒副作用，更加安全可靠。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的，经IL-1β预处理的大鼠原代软骨细胞中各细胞外基质相关基因的表达水平示意图；
图2是本发明实施例提供的经BNTA预处理的大鼠原代软骨细胞中各细胞外基质相关基因的表达水平示意图；
图3是本发明实施例提供的经BNTA处理后的骨关节炎患者的软骨细胞中各细胞外基质相关基因的表达水平示意图；
图4是本发明实施例提供的针对各组大鼠的关节软骨组织切片的番红O-固绿染色结果示意图；
图5是本发明实施例提供的针对各组大鼠的软骨组织切片的病理学评分结构示意图。
其中，图1、图2、图3、图4及图5中，用于示意BNTA浓度的单位nMol/L简写为nM，而μMol/L简写为μM。其中，*＜0.05，**＜0.01，***＜0.001。
具体实施方式
除非另有定义，本发明实施例所用的所有技术术语均具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式做进一步的详细描述。
本领域技术人员可以理解的是，N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺为本领域已公开的化合物产品，其可以通过商购而得到，举例来说，其可以由上海陶素生化技术有限公司销售的，英文名称为N-[2-bromo-4-(phenyl sulfonyl)-3-thienyl]-2-chlorobenzamide(简称BNTA)的化合物产品。
研究发现，N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺可用于骨关节炎疾病的缓解及治疗，N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺可有效改善软骨细胞外基质的合成代谢，延缓骨关节炎进程，进而达到有效治疗骨关节炎疾病的目的。此外，N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺为小分子类化合物，经检测对软骨组织无毒副作用，更加安全可靠。
基于上述可知，一方面，本发明实施例提供了N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺在制备骨关节炎药物中的应用，其中，该N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的化学结构式如下所示：
Figure BDA0001739749880000041
另一方面，本发明实施例提供了一种用于骨关节炎的药物，该药物包括治疗有效量的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺，其中，该N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的化学结构式如下所示：
Figure BDA0001739749880000042
可以理解的是，上述的“治疗有效量”是指对人或动物体产生功能或活性，且可被人或动物所接受的量。
本发明实施例中所述的骨关节炎不仅可以为软骨组织和/或滑膜组织损伤所致的骨关节炎。可以理解的是，上述骨关节炎可以为软骨受损后所导致的骨关节炎、滑膜受损后所导致的骨关节炎、软骨和滑膜共同受损所导致的骨关节炎。当然，软骨、滑膜及关节腔内其他组织，例如半月板、软骨下骨等共同损伤所致的骨关节炎也在本发明的保护范围内。
可选地，在本发明实施例中，该N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺可被进一步修饰，且修饰后的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺保持原有活性。为了保持N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺在体内或者体外操作时的稳定性，可以对其进行进一步修饰，但是，修饰后的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺保持原有活性，即修饰后的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺在提高其稳定性的基础上，其仍然能够缓解并治疗骨关节炎。
上述用于治疗骨关节炎的药物还包括与N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺相配伍的其他药类以及药学上可接受的载体和/或辅料。
当N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺用于缓解或治疗骨关节炎时，其可以单独使用，也可以与其他可配伍的药类以及药学上可接受的载体和/或辅料配合使用。其中，“药学上可接受的载体和/或辅料”指的是适用于人或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的载体和/或辅料。举例来说，该载体可以为纳米颗粒、脂质体、胆固醇、壳聚糖等。
在使用过程中，为了便于储存及应用，该药物的剂型可以为溶液剂、悬液剂、干粉剂或乳剂。为了保证N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺能够发挥最佳效果，优选其给药方式为体内关节腔注射。
以上关于N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺可有效治疗骨关节炎疾病的结论，可通过体内和体外实验进行证实，具体可参见以下实验实例：
在以下具体实例中，所涉及的操作未注明条件者，均按照常规条件或者制造商建议的条件进行。所用原料未注明生产厂商及规格者均为可以通过市购获得的常规产品。
首先，本发明实施例明确了N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺对软骨细胞中细胞外基质相关基因的影响。具体地，本实施例分别将经白细胞介素(IL-1β)预处理6小时后的大鼠原代软骨细胞、经N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺预处理6小时后的大鼠原代软骨细胞、以及骨关节炎患者的软骨细胞作为模型，对以上模型采用N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺进行处理，来确定细胞外基质相关基因的改变，其中，细胞外基质相关基因包括：蛋白多糖(ACAN)，II型胶原(COL2AL)，以及蛋白聚糖4(PRG4)。
(1)将不同加入浓度的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺(简称BNTA)加入经白细胞介素(IL-1β)预处理后的大鼠原代软骨细胞培养上清液中处理6个小时，然后利用试剂盒采集细胞沉淀，随后实用实时荧光定量PCR测试仪监测细胞中骨关节炎相关基因的表达。
其中，如附图1所示，BNTA的加入浓度分别为100nMol/L、1μMol/L，以及10μMol/L。
图1示出了经IL-1β预处理的大鼠原代软骨细胞中各细胞外基质相关基因的表达水平，结果显示，与未经处理的大鼠原代软骨细胞相比，经IL-1β刺激后，大鼠原代软骨细胞中的细胞外基质相关基因ACAN和COL2AL的表达均有一定程度的下调。但是，当N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺加入后，显著逆转了由IL-1β引起的以上基因水平的变化。
(2)将相同量的IL-1β加入经不同浓度的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺预处理6小时后的大鼠原代软骨细胞培养上清液中处理6个小时，然后利用试剂盒采集细胞沉淀，随后实用实时荧光定量PCR测试仪监测细胞中骨关节炎相关基因的表达。
其中，如附图2所示，上述大鼠原代软骨细胞模型中，BNTA的加入浓度分别为100nMol/L、1μMol/L，以及10μMol/L。
图2示出了经BNTA预处理的大鼠原代软骨细胞中各细胞外基质相关基因的表达水平，结果显示，经过BNTA的预处理，显著逆转了由IL-1β引起的以上各基因水平的变化。
(3)将不同加入浓度的N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺(简称BNTA)加入骨关节炎患者的软骨细胞的培养上清液中处理6个小时，然后利用试剂盒采集细胞沉淀，随后实用实时荧光定量PCR测试仪监测细胞中骨关节炎相关基因的表达。
其中，如附图3所示，BNTA的加入浓度分别为10nMol/L、100nMol/L、1μMol/L，以及10μMol/L。
图3示出了BNTA处理后的骨关节炎患者的软骨细胞中各细胞外基质相关基因的表达水平，结果显示，当BNTA加入后，显著提高了软骨细胞中蛋白多糖(ACAN)，II型胶原(COL2AL)，以及蛋白聚糖4(PRG4)的表达。
进一步地，还提供了另一实施例，以明确向大鼠关节腔内注射N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺，可以缓解创伤性骨关节炎的病理过程，具体操作步骤如下所示：
将15只体重100g左右的雄性SD大鼠随机分为三组，每组5只，分别向各组大鼠右后肢膝关节腔内注射空载(等渗盐水)、BNTA(100nMol/L，1μMol/L)。每周两次，持续注射一个月后，处死大鼠。同时，还提供仅切开皮肤皮下组织的大鼠作为假手术组。
针对上述假手术组、空载组、BNTA(100nMol/L)组、以及BNTA(1μMol/L)组，取出各组大鼠关节软骨，随后分别置于质量浓度为4％的多聚甲醛中固定48小时，再置于脱钙液中48小时进行脱钙，再依次进行脱水、石蜡包埋及软骨组织切片。其中，软骨组织切片进行番红O-固绿染色，以用来比较各组软骨磨损情况及蛋白多糖的含量差异。图4示出了持续注射一个月后，各组大鼠的关节软骨组织切片的番红O-固绿染色结果，结果显示，BNTA组的大鼠关节软骨中蛋白多糖(ACAN)含量相较于空载组的大鼠有显著提高。
依据染色结果按照国际骨关节炎研究学会(Osteoarthritis Research SocietyInternational，简称OARSI)制订标准对各组的软骨组织切片进行病理学评分。
如图5所示，BNTA组的大鼠关节软骨OARSI评分比空载组的大鼠有显著降低。
综上可知，本发明实施例通过体内实验和体外实验证实了N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺可有效治疗骨关节炎疾病，即，N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺在制备骨关节炎药物中的应用，以及一种包含N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的骨关节炎药物被有效保护。
以上所述仅为本发明的说明性实施例，并不用以限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺在制备骨关节炎药物中的应用；
所述N-[2-溴-4-(苯基磺酰基)-3-噻吩基]-2-氯苯甲酰胺的化学结构式如下所示：
Figure FDA0002491686030000011
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