CN104922135A

CN104922135A - 一种曲安奈德-硝酸益康唑贴剂

Info

Publication number: CN104922135A
Application number: CN201510396343.9A
Authority: CN
Inventors: 熊维政; 熊伟; 程剑军; 武惠斌; 汪晴; 李磊; 卢玉斌; 江开勇; 李晓辉; 丁雪
Original assignee: HENAN LINGRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HENAN LINGRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-07-08
Filing date: 2015-07-08
Publication date: 2015-09-23
Anticipated expiration: 2035-07-08
Also published as: CN104922135B

Abstract

本发明涉及曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，可有效解决现有技术曲安奈德硝酸益康唑的经皮渗透与乳膏一致性差，加入溶剂对压敏胶黏附性的影响问题，其解决的技术方案是，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；本发明使曲安奈德硝酸益康唑的经皮渗透达到与乳膏一致性，同时避免加入溶剂对压敏胶黏附性的影响，是治疗皮炎药物的基质型长效皮肤给药贴剂上的创新。

Description

一种曲安奈德 - 硝酸益康唑贴剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种曲安奈德-硝酸益康唑贴剂。

背景技术

皮炎湿疹类皮肤病是皮肤科的常见病、多发病。临床上，凡是具备了瘙痒、红斑、丘疹、水疱、脱屑、肥厚等特点，有渗出及融合倾向的皮疹，难以做出明确诊断者均可先拟诊为此病。皮炎湿疹类疾病都属复发性、瘙痒性皮肤病，其发病原因复杂，发病机理目前尚未完全明确。一般认为是由多种内在因素与外在因素综合作用引起的一种具有明显渗出倾向的皮肤炎症反应性皮肤病。

近年大量关于湿疹皮炎类皮肤病的病因学研究发现，机体的免疫功能紊乱是发病的基础，而某些微生物定植是诱发或加重免疫功能紊乱的重要原因之一,此类病患者皮肤经搔抓等刺激破坏了皮肤屏障，增加了微生物特别是部分细菌、真菌、病毒的感染机会。皮炎湿疹和特应性皮炎在发病机制上有共同之处，而临床上特应性皮炎常表现为湿疹样皮炎。特应性皮炎是一种慢性炎症皮肤失调病。这种变态反应性皮肤病通常具有遗传倾向，并且反复发作，症状时轻时重，是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。它的触发因素主要有遗传因素、免疫因素、环境因素以及感染因素。

皮炎湿疹和特应性皮炎的治疗，一般临床上采用局部治疗、光疗和系统治疗，其中局部使用糖皮质激素来治疗特应性皮炎是最常用的治疗方案，不仅能有效消炎止痒，还可以避免白内障和青光眼等不良反应。加入抗感染剂，可以消除细菌、真菌感染的特应性皮炎。临床上常有的给药剂型有乳膏、搽剂以及封包治疗。

曲安奈德和硝酸益康唑目前主要用于治疗感染性的皮炎湿疹，对特应性皮炎也有很好的疗效。其中曲安奈德是一种中强性的氟化糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、快速止痒的作用。硝酸益康唑是咪唑衍生物，有广谱抗菌作用，能抑制或杀灭皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等，同时有较好的抗革兰阳性细菌的作用，可以起到明显的止痒效果。两药联用能够使治疗效果更理想。目前市售的硝酸益康唑曲安奈德复方制剂（1%硝酸益康唑，0.1%的曲安奈德）均为乳膏剂或凝胶剂等半固体制剂，广泛应用于皮炎湿疹类疾病及浅部真菌病的治疗中，文献报道中其对于皮炎湿疹类患者的治疗有效率在75%~100%；对于浅部真菌病患者的治疗有效率为82%~100%, 真菌学清除率为85%~100%，不仅疗效好, 而且安全, 是临床治疗皮炎湿疹类皮肤病及浅部真菌病的理想药物。

对于液体或半固体的皮肤用制剂，临床上常使用封包疗法提高药物作用。封包是指用无渗透性薄膜或其他材料直接或间接覆盖于皮肤表面。皮肤封包可增加角质层水合作用，水含量提高使角质形成细胞膨胀，细胞间脂质组成发生改变，亲脂性增加使封包诱导的吸收有明显增加的趋势。此外，涂敷药物的患处通过封包可形成相对封闭的水合微系统，防止药物挥发，增加药物持续作用时间，因而提高药物效能；封包亦可防止药物被意外拭去或洗脱或挥发性化合物的蒸发，使皮肤维持较高药物实用量。有报道称使用复方益康唑乳膏治疗鳞屑角化型手足癣，改用封包治疗时其临床疗效及真菌清除率均显著提高，疗效更加，疗程明显缩短。

但封包治疗在实际应用时操作较为繁琐，对材料和手法有一定的要求，患者使用不便。将硝酸益康唑和曲安奈德制备为贴剂，患处皮肤表面同样被薄膜材料覆盖，增加皮肤的水合作用，防止药物被意外擦去，提高药物的使用效率和改善疗效，具有与半固体制剂的封包治疗相似的特点，且同时具有使用方便，应用简单，轻便美观的特点。

但至今为止，未见硝酸益康唑和曲安奈德皮肤贴剂的公开报道，硝酸益康唑和曲安奈德其他给药形式的制剂包括；专利申请号20081000840.0和专利申请号201410137071.6公开了曲安奈德硝酸益康唑乳膏的组成和制法；专利申请号201310091549.1和专利申请号200510096394.6公开了曲安奈德益康唑凝胶的组成和制法；专利申请号200510028077.0公开了一种复方硝酸益康唑成膜凝胶组合物。贴剂在治疗效率和使用性上优于半固体制剂，由于目前剂型的诸多不便，因此开发一种可在一定的时间内持续给药，用于治疗特应性皮炎湿疹类疾病及浅部真菌病的硝酸益康唑曲安奈德贴剂是可行且十分有意义的。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，可有效解决现有技术曲安奈德硝酸益康唑的经皮渗透与乳膏一致性差，加入溶剂对压敏胶黏附性的影响问题。

本发明解决的技术方案是，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510或DURO-TAK®2287（压敏胶）57.39-78.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 10-20%、硬脂酸乙酯10-20%、苯甲酸0.1-1.5%和丁基羟基茴香醚0.01%制成，首先将聚乙二醇400、硬脂酸乙酯、苯甲酸和丁基羟基茴香醚加入体积浓度为95%的乙醇中，乙醇用量为所有组分重量的10%，得混合液，再将曲安奈德、硝酸益康唑溶于混合液中，然后与Duro-tak®2510或DURO-TAK®2287 搅拌混合，得载药基质，用常规的压敏胶涂膏技术，将载药基质涂在PET离型膜上，干燥后，压覆背衬，即得。

本发明在实施过程中，本发明使曲安奈德硝酸益康唑的经皮渗透达到与乳膏一致性，同时避免加入溶剂对压敏胶黏附性的影响，是治疗皮炎药物的基质型长效皮肤给药贴剂上的创新。

附图说明

图1为本发明不同贴片与市售乳膏中曲安奈德经裸鼠皮体外透过行为的比较（曲安奈德含量0.1%wt，n=3）。

图2为本发明不同贴片与市售乳膏中硝酸益康唑经裸鼠皮体外透过行为的比较（硝酸益康唑含量1.0%wt，n=3）。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

实施例1

本发明在具体实施时，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510 78.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 10%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸0.1%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

实施例2

本发明在具体实施时，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510 68.09%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 15%、硬脂酸乙酯15%、苯甲酸0.8%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

实施例3

本发明在具体实施时，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510 57.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 20%、硬脂酸乙酯20%、苯甲酸1.5%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

实施例4

本发明在具体实施时，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510 72.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 10%、硬脂酸乙酯15%、苯甲酸1.5%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

实施例5

本发明在具体实施时，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：DURO-TAK®2287 68.09%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 20%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸0.8%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

实施例6

本发明在具体实施时，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：DURO-TAK®2287 68.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 10%、硬脂酸乙酯20%、苯甲酸0.1%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

实施例7

本发明在具体实施时，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：DURO-TAK®2287 72.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 15%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸1.5%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

本发明渗透性好，给药方便，抑菌时间长，不易污染衣物，有效应用于治疗特应性皮炎湿疹类疾病及浅部真菌病，并经试验取得了满意的技术效果，试验资料如下：

1 、取实施例1～7的曲安奈德硝酸益康唑贴剂进行大鼠皮肤黏附性能试验。

将14只大鼠随机分成2组，每组7只，剪掉大鼠背部的毛并用剃须刀出去背部的细毛，用酒精消毒，干燥后，将以上7种曲安奈德硝酸益康唑贴剂贴在已经处理好的大鼠皮肤处，分别观察贴敷性能、贴敷现象及贴敷时间（贴剂四角均翘起)，结果见表1：

表1：曲安奈德硝酸益康唑贴片贴敷性能、贴敷现象及贴敷时间观察

样品	贴敷性能	贴敷现象	贴敷时间h
				实施例1	平整、黏附性好	8小时后出现1角翘边，翘边处无残留	约10
实施例2	平整、黏附性好	9小时后出现1角翘边，翘边处无残留	约10
				实施例3	平整、黏附性好	8小时后出现1角翘边，翘边处无残留	约10
实施例4	平整、黏附性好	10小时后出现1角翘边，翘边处无残留	约11
				实施例5	平整、黏附性好	8小时后出现1角翘边，翘边处无残留	约10
实施例6	平整、黏附性好	9小时后出现1角翘边，翘边处无残留	约10
				实施例7	平整、黏附性好	9小时后出现1角翘边，翘边处无残留	约11

试验结果显示，实施例1～7的曲安奈德硝酸益康唑贴剂贴敷平整，实施例1、3、5曲安奈德硝酸益康唑贴剂在贴敷8小时出现了一角翘边，实施例2、6、7曲安奈德硝酸益康唑贴剂在贴敷9小时后出现了一角翘边，实施例4曲安奈德硝酸益康唑贴剂在贴敷10小时后出现了一角翘边。实施例1、2、3、5、6曲安奈德硝酸益康唑贴剂贴敷时间可以达到1约10小时，实施例4和7曲安奈德硝酸益康唑贴剂贴敷时间可以达到11小时。

2 、观察实施例 1 ～ 7 的曲安奈德硝酸益康唑贴剂和对照样品派瑞松乳膏（西安杨森制药有限公司生产，批号 120313714 ）对豚鼠皮肤单次和多次给药后的局部刺激反应。

方法：取豚鼠14只，平均分成两组，分别为单次给药组和多次给药组，预先将豚鼠背部的毛修剪干净，用酒精消毒后，在豚鼠预先标记出的两个区域分别贴敷实施例曲安奈德硝酸益康唑贴剂和派瑞松乳膏，单次给药组贴剂为1贴/鼠/天，派瑞松乳膏为0.4g/鼠/天。多次给药组贴剂为1贴/鼠/天，派瑞松乳膏为0.4g/鼠/天，连续给药3天，分别在末次给药后24h，观察给药部位是否有红肿，充血，渗出局部刺激反应。

试验结果显示：本发明实施例1～7曲安奈德硝酸益康唑贴剂对豚鼠单次和多次给药组的用药部位未见有红肿、充血、渗出等局部刺激反应。试验组和对照组之间无显著性差异，安全性好。

3 、采用体外抑菌试验方法来验证曲安奈德硝酸益康唑贴剂能够有效的释放药物，抑制真菌繁殖的能力。

将实施例1和5的贴剂胶体和市售对照曲安奈德益康唑乳膏（商品名派瑞松，西安杨森制药有限公司生产）分别涂在接种了白色念珠菌的培养皿中（3个重复）进行比较，测量每个重复样的抑制半径（毫米），将3个重复样抑制半径相加，即为各样品总分数，试验结果见表2：

表2 本发明贴剂与市售曲安奈德益康唑乳膏抑菌效果比较

样品	实施例1	实施例5	对照
				分数	59	58	52

试验结果显示，与市售曲安奈德益康唑乳膏相比，实施例1、实施例5曲安奈德硝酸益康唑贴剂的抑菌率优于市售曲安奈德益康唑乳膏。

本发明采用体外透过速率对贴片组方进行优化，使药物的经皮渗透速率达到与乳膏一致（见图1、图2）。测定方法：采用的体外透皮吸收装置为横式扩散池，有效扩散面积为0.627cm²，所使用皮肤为裸鼠皮肤，实验过程中将贴片贴于皮肤的角质层一侧，真皮层一侧则朝向接受池，接受池体积为5.0ml，透过过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为600-800rpm，使用外周循环水池维持接受池的温度为37℃。

本发明取得了相对于现有技术而言更好的技术效果：具体是通过调节处方中各组分的比例，使曲安奈德和硝酸益康的经皮渗透速率达到与乳膏一致性（见图1、图2），24小时内经鼠皮的累积透过量，曲安奈德为约5.0μg/cm²，硝酸益康唑为约3.0μg/cm²，提供了一种治疗皮肤皮炎药物的基质型长效经皮给药贴剂，使基质对药物的经皮渗透速率达到与乳膏一致，延长药物作用时间，有效的治疗皮肤皮炎性疾。

以上所有试验除上述实施例1-7外，本发明其他实施例经试验，均取得了和上述相同或相近似的技术效果，这里不再一一详述，防止累述。

本发明将硝酸益康唑和曲安奈德制备为贴剂，患处皮肤表面同样被薄膜材料覆盖，增加皮肤的水合作用，防止药物被意外擦去，提高药物的使用效率和改善疗效，具有与半固体制剂的封包治疗相似的特点，且同时具有使用方便，应用简单，轻便美观的特点，渗透性好，给药方便，抑菌时间长，不易污染衣物，有效用于治疗特应性皮炎、湿疹类疾病及皮肤浅部真菌病，是治疗皮炎药物的基质型长效皮肤给药贴剂上的创新，具有良好的经济和社会效益。

Claims

1.一种曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，其特征在于，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510或DURO-TAK®2287 57.39-78.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 10-20%、硬脂酸乙酯10-20%、苯甲酸0.1-1.5%和丁基羟基茴香醚0.01%制成，首先将聚乙二醇400、硬脂酸乙酯、苯甲酸和丁基羟基茴香醚加入体积浓度为95%的乙醇中，乙醇用量为所有组分重量的10%，得混合液，再将曲安奈德、硝酸益康唑溶于混合液中，然后与Duro-tak®2510或DURO-TAK®2287 搅拌混合，得载药基质，用常规的压敏胶涂膏技术，将载药基质涂在PET离型膜上，干燥后，压覆背衬，即得。

2.根据权利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，其特征在于，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510 78.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 10%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸0.1%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

3.根据权利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，其特征在于，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510 68.09%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 15%、硬脂酸乙酯15%、苯甲酸0.8%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

4.根据权利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，其特征在于，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510 57.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 20%、硬脂酸乙酯20%、苯甲酸1.5%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

5.根据权利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，其特征在于，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：Duro-tak®2510 72.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 10%、硬脂酸乙酯15%、苯甲酸1.5%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

6.根据权利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，其特征在于，本发明在具体实施时，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：DURO-TAK®2287 68.09%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 20%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸0.8%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

7.根据权利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，其特征在于，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：DURO-TAK®2287 68.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 10%、硬脂酸乙酯20%、苯甲酸0.1%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。

8.根据权利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑贴剂，其特征在于，由背衬材料制成的背衬层、含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层和PET离型膜制成的防粘层构成；所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的载药压敏胶层由以下重量百分比计的组分：DURO-TAK®2287 72.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400 15%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸1.5%和丁基羟基茴香醚0.01%制成。