CN104888113B - 一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏及其制备方法，该按摩软膏由芸香浸膏、颠茄流浸膏、乳香、没药、乌药、川芎、郁金、水杨酸甲酯、薄荷油、肉桂油、丁香油、樟脑十二味中药制备而成，且制备方法主要包括：(1)制备中药浸提液、(2)制备油相、(3)制备水相、(4)合相等步骤。本发明按摩软膏具有乳液粒径较小，粒径分布均匀，透皮吸收率较高，药效发挥更充分的特点。本发明按摩软膏制备方法具有工艺可操作性强，产品重现性好，成品率高的特点。

Description

一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏及其制备方法。

背景技术

乳膏剂是将药物加入适宜基质中，制成易于涂布于皮肤创面的外用半固体制剂。软膏剂常用基质有：油脂性基质、乳剂型基质和水溶性基质三类。采用乳剂型基质制成的软膏剂称为乳膏剂。乳剂基质系指油相与水相借乳化剂的作用而形成的半固体乳剂基质，可分为油包水型(W/O)和水包油型(O/W)。《中华人民共和国药典》2010年版第一增补本记载了一种按摩软膏(按摩乳)，该按摩软膏是一种水包油型(O/W)乳膏，具有活血化瘀、和络止痛之功效，临床上用于运动劳损，肌肉酸痛，跌打扭伤，无名肿痛等。该按摩软膏的主要原料包括芸香浸膏1.0g、颠茄流浸膏1.0g、乳香0.51g、没药0.51g、乌药0.51g、川芎0.51g、郁金0.51g、水杨酸甲酯100g、薄荷油107g、肉桂油2g、丁香油2g、樟脑5g。该软膏的制备方法为：以上十二味，乳香、没药、乌药、川芎、郁金加70％乙醇，浸渍提取两次，每次7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，过滤，滤液调整相对密度为0.83～0.87(20℃)；其余薄荷油等五味与硬脂酸30g、单硬脂酸甘油酯60g、十八醇40g、甘油30g、十二烷基硫酸钠12g、三乙醇胺1g混匀，加至滤液中，加水至1000g，加热，搅拌，乳化，即得。

该药典方法的特点是原辅料混合后加入中药浸提液，加水，加热，搅拌，乳化，该方法的缺陷是工艺可操作性差，产品重现性不好，乳化后易出现耐寒性和耐热性油水分离现象，且离心试验分层现象，产品的成品率有待提高。另外，采用该法制备的乳膏粒径较大，且粒径分布均匀性较差，影响药物的透皮吸收，按摩软膏不能充分发挥药效。因此，如何提高该按摩软膏的成品率、质量稳定性，及增加产品药效是生产中亟需解决的问题。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种质量稳定、成品率高且疗效更好的按摩软膏。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏，它是由下列重量份的原辅料制成的：芸香浸膏0.5～5份、颠茄流浸膏0.5～5份、乳香0.1～2份、没药0.1～2份、乌药0.1～2份、川芎0.1～2份、郁金0.1～2份、水杨酸甲酯50～200份、薄荷油50～200份、肉桂油1～10份、丁香油1～10份、樟脑1～10份、硬脂酸10～100份、单硬脂酸甘油酯10～100份、十八醇10～100份、甘油10～100份、十二烷基硫酸钠5～30份、三乙醇胺0.5～5份、水400～1000份；其特征在于所述按摩软膏的制备方法包括：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金加药材总量1～10倍量的50～100％乙醇，浸渍提取1～5次，每次1～10天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.8～0.9备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持70～90℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持70～90℃备用；(4)合相：搅拌条件下使水相加入油相，加入过程中温度保持在70～90℃，加入完毕后温度缓慢降至55～65℃时，加入中药浸提液，继续搅拌至乳化完全。

作为进一步的优选方案：本发明按摩软膏是由下列重量份的原辅料制成的：芸香浸膏0.5～2份、颠茄流浸膏0.5～2份、乳香0.1～1份、没药0.1～1份、乌药0.1～1份、川芎0.1～1份、郁金0.1～1份、水杨酸甲酯50～150份、薄荷油50～150份、肉桂油1～5份、丁香油、1～5份、樟脑1～8份、硬脂酸10～50份、单硬脂酸甘油酯30～80份、十八醇10～50、甘油10～50份、十二烷基硫酸钠10～20份、三乙醇胺0.5～2份、水500～900份。

作为进一步优选的方案：所述按摩软膏是由下列重量份的原辅料制成的：芸香浸膏1份、颠茄流浸膏1份、乳香0.51份、没药0.51份、乌药0.51份、川芎0.51份、郁金0.51份、水杨酸甲酯100份、薄荷油107份、桂油2份、丁香油2.0份、樟脑5份、硬脂酸30份、单硬脂酸甘油酯60份、十八醇40份、甘油30份、十二烷基硫酸钠12份、三乙醇胺1份、水600份。

作为进一步优选的方案：本发明按摩软膏，在所述的(1)制备中药浸提液过程中，优选用药材总量1～6倍量的70％乙醇浸提。

作为进一步优选的方案：本发明按摩软膏，在所述的(1)制备中药浸提液过程中，优选浸渍提取2次，每次7天。

作为进一步优选的方案：本发明按摩软膏，在所述的(2)制备油相过程中，其油相优选保持85℃备用。

作为进一步优选的方案：本发明按摩软膏，在所述的(3)制备水相过程中，其水相优选保持85℃备用。

作为进一步优选的方案：本发明按摩软膏，在所述的(4)合相过程中，水相加入油相过程中温度优选保持在80～85℃。

作为进一步优选的方案：本发明按摩软膏，在所述的(4)合相过程中，优选温度降至60℃时，加入中药浸提液。

本发明的另一个目的是提供一种质量稳定、成品率高且疗效更好的按摩软膏的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏制备方法，该按摩软膏是由下列重量份的原辅料制成的：芸香浸膏0.5～5份、颠茄流浸膏0.5～5份、乳香0.1～2份、没药0.1～2份、乌药0.1～2份、川芎0.1～2份、郁金0.1～2份、水杨酸甲酯50～200份、薄荷油50～200份、肉桂油1～10份、丁香油1～10份、樟脑1～10份、硬脂酸10～100份、单硬脂酸甘油酯10～100份、十八醇10～100份、甘油10～100份、十二烷基硫酸钠5～30份、三乙醇胺0.5～5份、水400～1000份，该方法包括如下步骤：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金加药材总量1～6倍量的70％乙醇，浸渍提取2次，每次7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.8～0.9备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持85℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持85℃备用；(4)合相：搅拌条件下使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至60℃时，加入中药浸提液，继续搅拌至乳化完全。

作为进一步的优选方案：一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏制备方法，该按摩软膏是由下列重量份的原辅料制成的：芸香浸膏0.5～2份、颠茄流浸膏0.5～2份、乳香0.1～1份、没药0.1～1份、乌药0.1～1份、川芎0.1～1份、郁金0.1～1份、水杨酸甲酯50～150份、薄荷油50～150份、肉桂油1～5份、丁香油1～5份、樟脑1～8份、硬脂酸10～50份、单硬脂酸甘油酯30～80份、十八醇10～50份、甘油10～50份、十二烷基硫酸钠10～20份、三乙醇胺0.5～2份、水500～900份，该方法包括如下步骤：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金加药材总量1～6倍量的70％乙醇，浸渍提取2次，每次7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.8～0.9备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持85℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持85℃备用；(4)合相：搅拌条件下使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至60℃时，加入中药浸提液，继续搅拌至乳化完全。

作为一种更优选方案：一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏制备方法，该按摩软膏是由下列重量份的原辅料制成的：芸香浸膏1份、颠茄流浸膏1份、乳香0.51份、没药0.51份、乌药0.51份、川芎0.51份、郁金0.51份、水杨酸甲酯100份、薄荷油107份、桂油2.0香油2.0份、樟脑5份、硬脂酸30份、单硬脂酸甘油酯60份、十八醇40份、甘油30份、十二烷基硫酸钠12份、三乙醇胺1份、水600份，该方法包括如下步骤：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金加药材总量1～6倍量的70％乙醇，浸渍提取2次，每次7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.8～0.9备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持85℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持85℃备用；(4)合相：搅拌条件下使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至60℃时，加入中药浸提液，继续搅拌至乳化完全。

与《中华人民共和国药典》2010年版第一增补本记载的按摩软膏(按摩乳)相比，本发明按摩软膏及其制备方法具有如下优点：

(1)本发明按摩软膏具有乳液粒径较小，粒径分布均匀，透皮吸收率较高，药效发挥的更充分的特点。

(2)本发明按摩软膏具有质量更稳定的特点，在耐热、耐寒及离心实验中不会出现油水分离现象。

(3)本发明按摩软膏制备方法具有工艺可操作性强，产品重现性好，成品率高的特点。

具体实施方案

下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例和实验例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。

第一部分：本发明按摩软膏及其制备方法

实施例1

按摩软膏的制备方法包括：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量5倍量的50％乙醇，浸渍提取5次，每次10天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.80备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持70℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持70℃备用；(4)合相：搅拌条件下(速度为100～140r/min)使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后进行冷却，温度缓慢降至65℃时，加入中药浸提液，继续搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。

检查：

(1)耐热实验

取按上述方法制备的样品10ml，于40℃保持24小时，未发现油水分离现象。

(2)耐寒

取按上述方法制备的样品10ml，于-5℃保持24小时，恢复室温后，未发现油水分离现象。

(3)离心试验

取按上述方法制备的样品10ml，置离心管中，于40℃±1℃恒温箱内放置1小时，取出，置离心机中，离心30分钟(2000转/分钟)，未发现油水分离现象。

(4)粒度及粒度分布

取按上述方法制备的样品适量，按《药典》2010版第二部附录ⅸE《粒度和粒度分布测定法》检查，乳液粒径≤15μm，粒径分布均匀。

实施例2

按摩软膏的制备方法包括：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量2倍量80％乙醇，浸渍提取2次，每次5天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.83备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持80℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持80℃备用；(4)合相：搅拌条件下(速度为100～140r/min)使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至60℃时，加入中药浸提液，继续搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。

检查：

(1)耐热实验

取按上述方法制备的样品10ml，于40℃保持24小时，未发现油水分离现象。

(2)耐寒

取按上述方法制备的样品10ml，于-5℃保持24小时，恢复室温后，未发现油水分离现象。

(3)离心试验

取按上述方法制备的样品10ml，置离心管中，于40℃±1℃恒温箱内放置1小时，取出，置离心机中，离心30分钟(2000转/分钟)，未发现油水分离现象。

(4)粒度及粒度分布

取按上述方法制备的样品适量，按《药典》2010版第二部附录ⅸE《粒度和粒度分布测定法》检查，乳液粒径≤17μm，粒径分布均匀。

实施例3

按摩软膏的制备方法包括：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量1倍量90％乙醇，浸渍提取3次，每次3天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.87备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持90℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持90℃备用；(4)合相：搅拌条件下(速度为100～140r/min)使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至65℃时，加入中药浸提液，继续搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。

检查：

(1)耐热实验

取按上述方法制备的样品10ml，于40℃保持24小时，未发现油水分离现象。

(2)耐寒

取按上述方法制备的样品10ml，于-5℃保持24小时，恢复室温后，未发现油水分离现象。

(3)离心试验

取按上述方法制备的样品10ml，置离心管中，于40℃±1℃恒温箱内放置1小时，取出，置离心机中，离心30分钟(2000转/分钟)，未发现油水分离现象。

(4)粒度及粒度分布

取按上述方法制备的样品适量，按《药典》2010版第二部附录ⅸE《粒度和粒度分布测定法》检查，乳液粒径≤16μm，粒径分布均匀。

实施例4

按摩软膏的制备方法包括：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量6倍量70％乙醇，浸渍提取4次，每次7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.9备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持85℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持85℃备用；(4)合相：搅拌条件下(速度为100～140r/min)使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至60℃时，加入中药浸提液，继续搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。

检查：

(1)耐热实验

取按上述方法制备的样品10ml，于40℃保持24小时，未发现油水分离现象。

(2)耐寒

取按上述方法制备的样品10ml，于-5℃保持24小时，恢复室温后，未发现油水分离现象。

(3)离心试验

取按上述方法制备的样品10ml，置离心管中，于40℃±1℃恒温箱内放置1小时，取出，置离心机中，离心30分钟(2000转/分钟)，未发现油水分离现象。

(4)粒度及粒度分布

取按上述方法制备的样品适量，按《药典》2010版第二部附录ⅸE《粒度和粒度分布测定法》检查，乳液粒径≤13μm，粒径分布均匀。

实施例5

按摩软膏的制备方法包括：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量10倍量100％乙醇，浸渍提取1次，浸渍1天，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.87备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持85℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持85℃备用；(4)合相：搅拌条件下(速度为100～140r/min)使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至55℃时，加入中药浸提液，继续搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。

检查：

(1)耐热实验

取按上述方法制备的样品10ml，于40℃保持24小时，未发现油水分离现象。

(2)耐寒

取按上述方法制备的样品10ml，于-5℃保持24小时，恢复室温后，未发现油水分离现象。

(3)离心试验

取按上述方法制备的样品10ml，置离心管中，于40℃±1℃恒温箱内放置1小时，取出，置离心机中，离心30分钟(2000转/分钟)，未发现油水分离现象。

(4)粒度及粒度分布

取按上述方法制备的样品适量，按《药典》2010版第二部附录ⅸE《粒度和粒度分布测定法》检查，乳液粒径≤16μm，粒径分布均匀。

实施例6

按摩软膏的制备方法包括：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量2倍量70％乙醇，浸渍提取2次，浸渍7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.85备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持85℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持85℃备用；(4)合相：搅拌条件下(速度为100～140r/min)使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至60℃时，加入中药浸提液，继续搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。

检查：

(1)耐热实验

取按上述方法制备的样品10ml，于40℃保持24小时，未发现油水分离现象。

(2)耐寒

取按上述方法制备的样品10ml，于-5℃保持24小时，恢复室温后，未发现油水分离现象。

(3)离心试验

取按上述方法制备的样品10ml，置离心管中，于40℃±1℃恒温箱内放置1小时，取出，置离心机中，离心30分钟(2000转/分钟)，未发现油水分离现象。

(4)粒度及粒度分布

取按上述方法制备的样品适量，按《药典》2010版第二部附录ⅸE《粒度和粒度分布测定法》检查，乳液粒径≤14μm，粒径分布均匀。

实施例7

按摩软膏的制备方法包括：(1)制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量2倍量70％乙醇，浸渍提取2次，浸渍7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.85备用；(2)制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持85℃备用；(3)制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持85℃备用；(4)合相：搅拌条件下(速度为2800～3400r/min)使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至60℃时，加入中药浸提液，继续搅拌(速度为2800～3400r/min)至乳化完全。

检查：

(1)耐热实验

取按上述方法制备的样品10ml，于40℃保持24小时，未发现油水分离现象。

(2)耐寒

取按上述方法制备的样品10ml，于-5℃保持24小时，恢复室温后，未发现油水分离现象。

(3)离心试验

取按上述方法制备的样品10ml，置离心管中，于40℃±1℃恒温箱内放置1小时，取出，置离心机中，离心30分钟(2000转/分钟)，未发现油水分离现象。

(4)粒度及粒度分布

取按上述方法制备的样品适量，按《药典》2010版第二部附录ⅸE《粒度和粒度分布测定法》检查，乳液粒径≤14μm，粒径分布均匀。

第二部分 中药浸提液加入方法的筛选实验

本发明按摩软膏为中药复方按摩乳，其中药复方分为两部分，即由水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油五味药组成的脂溶性药物和由乳香、没药、乌药、川芎、郁金、芸香浸膏、颠茄流浸膏七味药制备而成的“中药浸提液”。发明人在制备按摩软膏过程中将水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油五味脂溶性成分加入油相中，而对“中药浸提液”的加入方法进行了系统的考察。

发明人对“中药浸提液”的加入方法曾经考察过若干个方案，具体为：1.“中药浸提液”浓缩干燥成浸膏粉，加入油相中，再在搅拌条件下使水相加入油相制备成乳膏；2.在搅拌条件下使水相加入油相制备成乳膏，“中药浸提液”浓缩干燥成浸膏粉，加入乳膏中，搅拌至冷凝；3.在搅拌条件下使水相加入油相制备成乳膏，“中药浸提液”浓缩干燥成浸膏粉，用乙醇研成糊状，加入乳膏中，搅拌至冷凝；4.在搅拌条件下使水相加入油相制备成乳膏，“中药浸提液”浓缩为流浸膏(流浸膏：调整浓度浓缩至每1ml相当于原药材1g的制剂)，加入乳膏中，搅拌至冷凝。在搅拌速度、搅拌时间等参数条件一致的情况下，上述方案制备的按摩软膏与药典方法制备的按摩软膏相比，在离心实验、耐温实验及耐寒实验中乳膏的稳定性得到都不同程度改善。

经分析，上述结果与上述方案均采用了“转相乳化法”相关。“转相乳化法”是将连续相加入到分散相中，在混合的过程中引起乳剂的转型，从而产生更为细小的分散相粒子。例如，在本发明中，水相在搅拌下加到油相中，开始时水相的浓度低于油相，形成W/O型乳剂，当更多水加入时，乳剂粘度继续增加，直至W/O乳剂水相的体积扩大到最大限度，超过此限度，乳剂粘度降低，发生转型而成O/W型乳剂，使得内相(油相)得以更细地分散，从而提高了乳液体系的稳定性。

虽然上述技术方案可以改善按摩软膏的质量稳定性，但是，上述技术方案均对“中药浸提液”进行了浓缩干燥处理或浓缩到流浸膏状态，增加了工艺操作步骤，且增加了能源消耗，不利于省时节能，方便生产。再考虑到，本发明“中药浸提液”在本发明按摩软膏中的重量比很小，大概仅在1％～5％左右，“中药浸提液”浓缩与否对按摩软膏的整体稠度影响不大。因此，发明人仅对“中药浸提液”的密度进行控制，不进行浓缩处理，重点对不进行浓缩处理的“中药浸提液”的加入方式进行探索。

发明人经过大量的实验发现，在水相与油相混合乳化后，“中药浸提液”加入温度的选择对于本发明按摩软膏的质量具有关键性的作用，如，在合相、乳化的温度下直接加入中药浸提液，容易导致水相和油相平衡打破，使乳膏剂导致破乳，离心试验出现分层现象，耐寒性、耐热性油水分离。

本发明以实施例1、实施例2所述按摩软膏处方及制备方法制备了“中药浸提液”、“水相”、“油相”，并分别按实施1、实施例2所述方法合相，只是在合相时分别在80℃、75℃、70℃、65℃、60℃、55℃、50℃、45℃的条件下加入“中药浸提液”，分别考察各温度条件下加入“中药浸提液”制备而成的按摩乳的质量稳定性及乳液粒径及分布情况。

质量稳定性考察实验条件：

(1)耐热实验

取按上述方法制备的样品10ml，于40℃保持24小时，观察是否有油水分离现象。

(2)耐寒

取按上述方法制备的样品10ml，于-5℃保持24小时，恢复室温后，观察是否有油水分离现象。

(3)离心试验

取按上述方法制备的样品10ml，置离心管中，于40℃±1℃恒温箱内放置1小时，取出，置离心机中，离心30分钟(2000转/分钟)，观察是否有油水分离现象。

(4)粒度

按《药典》2010版第二部附录ⅸE《粒度和粒度分布测定法》考察了每个批次产品的粒径及分布情况。

实施例1实验结果见表1，实施例2实验结果见表2。

表1 实施例1“中药浸提液”加入温度考察实验结果明细

注：“－”无变化，“±”边缘模糊，“+”分层，“++”水层占总体积1/10

表2 实施例2“中药浸提液”加入温度考察实验结果明细

注：“－”无变化，“±”边缘模糊，“+”分层，“++”水层占总体积1/10

结论：由表1及表2可知，水油合相后，在温度降至65～55℃时加入“中药浸提液”可以得到质量稳定、粒径小且粒径分布比较均匀的按摩软膏。

第三部分 本发明按摩软膏与药典方法制备的按摩软膏对比试验

对比例1

对比例1按摩软膏的制备方法包括：(1)取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量5倍量的50％乙醇，浸渍提取5次，每次10天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.80备用；(2)其余水杨酸甲酯、薄荷油、肉桂油、丁香油、樟脑、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺混匀，加至滤液中，加水，加热至85℃，搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。(参考中国药典方法)

对比例2

对比例2按摩软膏的制备方法包括：(1)取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量2倍量80％乙醇，浸渍提取2次，每次5天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.83备用；(2)其余水杨酸甲酯、薄荷油、肉桂油、丁香油、樟脑、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺混匀，加至滤液中，加水，加热至85℃，搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。(参考中国药典方法)

对比例3

对比例3按摩软膏的制备方法包括：(1)取乳香、没药、乌药、川芎、郁金饮片，加饮片药量2倍量70％乙醇，浸渍提取2次，浸渍7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.85备用；(2)其余水杨酸甲酯、薄荷油、肉桂油、丁香油、樟脑、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺混匀，加至滤液中，加水，加热至85℃，搅拌(速度为100～140r/min)至乳化完全。(参考中国药典方法)

一、工艺可重复性对比试验及粒度对比试验

为了获得采用药典方法(此处指“《中华人民共和国药典》2010年版第一增补本记载的按摩软膏(按摩乳)”的制备方法，以下同)制备按摩软膏与本发明方法制备按摩乳膏的工艺可重复性的对比数据，发明人进行了大量的实验。其中，按对比例1、2、3与实施例1、2、6的方法分别制备20个批次的产品(其中对比例1与实施例1处方相同制备方法不同、对比例2与实施例2处方相同制备方法不同、对比例3与实施例6的处方相同制备方法不同，对比例1、对比例2及对比例3的制备方法基本参考药典方法，只是在如浸提溶液乙醇用量、搅拌速度等药典没有明确给出的实验参数才参考本发明方法)，分别对每个批次产品质量稳定性进行了考察，以在耐热性实验、耐寒性实验及离心实验中均无水油分离现象的产品为合格产品，计算产品成品率，其中：

产品成品率＝合格产品批次数/总批次数。

质量稳定性考察实验方法同“第二部分中药浸提液加入方法的筛选实验”部分相关内容。具体实验结果见表3。

表3 对比例与本发明实施例按摩乳20批次产品对比数据

由上述实验可知，对于同种处方的按摩软膏采用药典方法制备的产品成品率较低，三个处方的成品率分别为55％(对比例1)、70％(对比例2)、75％(对比例3)；而采用本发明方法制备的按摩软膏的成品率，三个处方的成品率分别为100％(实施例1)、98％(实施例2)及100％(实施例6)。可见，本发明方法可操作性远高于药典方法。

乳膏粒度是评价乳剂优劣的重要指标，乳膏微粒越小，膏体越稳定。平均粒径较小、粒径分布均匀，是乳膏成品质量和储存稳定性的重要保证，因此可以借助微粒大小客观的反应乳膏的内在质量。因此，发明人也对药典方法和本发明方法制备的按摩软膏的粒径及均匀度进行了大量的对比试验。其中按对比例1、2、3与实施例1、2、6的方法分别制备20个批次的产品，采用同“第二部分中药浸提液加入方法的筛选实验”部分相关内容相同方法检测乳膏粒径及分布情况。具体明细见表4：

表4 对比例与本发明实施例按摩软膏20批次产品粒径及分布

由表4可知，对于同种处方的按摩软膏采用药典方法制备的产品批次间平均粒径较大，粒径分布不均的批次较多；而采用本发明方法制备的按摩软膏平均粒径较小，每个批次产品的粒径分布较均匀或均匀。另外，上述研究结果也与药典方法产品和本发明产品每个批次产品的膏体细腻度及光泽度相对应。

二、体外透皮试验的对比性研究

本发明采用改良Franz体外扩散池，通过控制实验条件，模拟体内环境，计算药物透过率，以评价本发明按摩软膏及药典方法按摩软膏的药物疗效。本发明及药典方法按摩软膏含量较大的活性成分包括樟脑、薄荷脑、水杨酸甲酯、桂皮醛及丁香酚等，因此本试验仅以樟脑、薄荷脑、水杨酸甲酯、桂皮醛及丁香酚五种成分的透皮吸收率为指标，考察本发明按摩软膏及药典方法制备的按摩乳膏的透皮吸收情况。樟脑、薄荷脑、水杨酸甲酯、桂皮醛及丁香酚五种成份的含量检测方法按《中华人民共和国药典》2010年版第一增补本记载的“按摩软膏(按摩乳)”相应的内容进行检测。

离体皮肤制备：取雄性大鼠(体重200±20g)，大鼠尾静脉注射空气针处死，剃除腹部绒毛，取腹部皮肤，将取下的腹部皮肤平铺于干净的玻璃板上，角质层朝下。小心剔除皮下的脂肪组织及粘连物，用生理盐水反复冲洗干净，置于-20℃冰箱中保存备用。实验时取出，室温下自然解冻。每次实验前目视检查皮肤的完整性，不能有任何破损。

实验装置：采用改良Franz扩散池，该扩散池由上下两只筒状玻璃管对合而成，夹于其间的贴片将上下分为两室。上室为扩散室，下室为接收室，在接收室的右部连一取样管，供进样、取样及排除气泡用。

体外经皮渗透实验方法：采用改良Franz装置(接收室体积为17.0mL，接收室有效接触面积为1.54cm2)，固定装置，在接收室中加入预温32℃的20％乙醇生理盐水。于冰箱中取出离体鼠皮，以生理盐水洗净，用滤纸吸干表面水分，将对比例1、2、3与实施例1、2、6按摩乳膏各1g涂于皮肤角质层面，然后将其夹在接收室与扩散室之间，涂药面朝向扩散室，另一面朝向接收室。然后置于温度32℃±0.5℃恒温水浴中，电磁恒速搅拌，搅拌速度300r·min^-1。鉴于通常外用制剂习惯和方便的用法为早晚各一次，相隔时间大约为12小时，所以设定样品取样时间为12小时。

表5 对比例与本发明实施例按摩软膏活性成分透过率

结论：由表5可知，本发明按摩软膏的活性成分透过率普遍高于药典方法按摩软膏。由于乳化制剂中粒径大小是影响药物透皮吸收的主要因素，乳液的粒径越小，生物利用度越好，因此估计本发明按摩软膏的活性成分透过率较高与其乳液粒径较小有关。

三、药效学试验

1、本发明按摩软膏对小鼠二甲苯致炎的影响

选取雄性健康小鼠72只，随机分为6组，分别为对比例1组、对比例2组、对比例3组、实施例1组、实施例2组、实施例6组，每组12只，各实验组小鼠每日在右耳涂按摩软膏给药1次，连续3次，末次给药后1h，除去按摩软膏，右耳涂二甲苯0.05mL/只，左耳作对照，15min后处死小鼠，用直径7mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，分别称重，计算右耳肿胀度。结果显示，与对照组相比，采用药典方法制备按摩软膏组(对比例1组、对比例2组、对比例3组)和本发明方法制备按摩软膏组(实施例1组、实施例2组、实施例6组)这两种给药组均能显著抑制小鼠耳廓肿胀，且两种给药组与对照组的差异有显著性意义，同时，两种给药组之间的抗炎镇痛作用的差异有显著性意义，与药典方法制备按摩软膏组相比，本发明按摩软膏组的抗炎作用更强，具体如表6所示。

表6 对小鼠二甲苯致炎耳廓重量的影响

注：与对照组比较：*p＜0.05；与对比例组比较：#p＜0.05(实施例1与对比例1作对比；实施例2与对比例2作对比；实施例6与对比例3作对比)。

2、本发明按摩软膏对醋酸致小鼠扭体的影响

选取雄性健康小鼠84只，随机分为7组，分别为对照组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、实施例1组、实施例2组、实施例6组，每组12只，实验前剃去小鼠腹部毛，腹部给药，1h后分别重复给药一次，然后立即腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mL/10g，观察小鼠的扭体反应，以典型的后肢伸展，腹部扭曲，腹肌收缩为标准，记录15min内各组动物的扭体次数。结果显示，与对照组相比，采用药典方法制备按摩软膏组(对比例1组、对比例2组、对比例3组)和本发明方法制备按摩软膏组(实施例1组、实施例2组、实施例6组)这两种给药组均能显著抑制醋酸致小鼠扭体次数，且两种给药组与对照组的差异有显著性意义，同时，两种给药组之间的差异有显著性意义，其中本发明按摩软膏镇痛作用更强，具体如表7所示。

表7 对小鼠醋酸致痛扭体次数的影响

注：与对照组比较：*p＜0.05；与对比例组比较：#p＜0.05(实施例1与对比例1作对比；实施例2与对比例2作对比；实施例6与对比例3作对比)。

结论：采用本发明按摩软膏与药典法制备按摩软膏均有明显的抗炎镇痛作用，但本发明按摩软膏抗炎镇痛作用明显强于药典法制备按摩软膏的抗炎镇痛作用。

Claims (10)

1. 一种活血化瘀、和络止痛的按摩软膏，它是由下列重量份的原辅料制成的：

芸香浸膏 0.5～5份 颠茄流浸膏 0.5～5份

乳香 0.1～2份 没药 0.1～2份

乌药 0.1～2份 川芎 0.1～2份

郁金 0.1～2份 水杨酸甲酯 50～200份

薄荷油 50～200份 肉桂油 1～10份

丁香油 1～10份 樟脑 1～10份

硬脂酸 10～100份 单硬脂酸甘油酯 10～100份

十八醇 10～100份 甘油 10～100份

十二烷基硫酸钠 5～30份 三乙醇胺 0.5～5份

水 400～1000份

其特征在于所述按摩软膏的制备方法包括：（1）制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金加药材总量1～10倍量的50～100%乙醇，浸渍提取1～5次，每次1～10天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.8～0.9备用；（2）制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持70～90℃备用；（3）制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持70～90℃备用；（4）合相：搅拌条件下使水相加入油相，加入过程中温度保持在70～90℃，加入完毕后温度缓慢降至55～65℃时，加入中药浸提液，继续搅拌至乳化完全。

2.如权利要求1所述的按摩软膏，其特征在于它是由下列重量份的原辅料制成的：

芸香浸膏 0.5～2份 颠茄流浸膏 0.5～2份

乳香 0.1～1份 没药 0.1～1份

乌药 0.1～1份 川芎 0.1～1份

郁金 0.1～1份 水杨酸甲酯 50～150份

薄荷油 50～150份 肉桂油 1～5份

丁香油 1～5份 樟脑 1～8份

硬脂酸 10～50份 单硬脂酸甘油酯 30～80份

十八醇 10～50份 甘油 10～50份

十二烷基硫酸钠 10～20份 三乙醇胺 0.5～2份

水 500～900份。

3.如权利要求2所述的按摩软膏，其特征在于它是由下列重量份的原辅料制成的：

芸香浸膏 1份 颠茄流浸膏 1份

乳香 0.51份 没药 0.51份

乌药 0.51份 川芎 0.51份

郁金 0.51份 水杨酸甲酯 100份

薄荷油 107份 肉桂油 2份

丁香油 2.0份 樟脑 5份

硬脂酸 30 份 单硬脂酸甘油酯 60份

十八醇 40份 甘油 30份

十二烷基硫酸钠 12份 三乙醇胺 1份

水 600份。

4.如权利要求1、2或3所述的按摩软膏，其特征在于所述的(1) 制备中药浸提液过程中，优选用药材总量1～6倍量的70%乙醇浸提。

5.如权利要求1、2或3所述的按摩软膏，其特征在于所述的(1) 制备中药浸提液过程中，优选浸渍提取2次，每次7天。

6.如权利要求1、2或3所述的按摩软膏，其特征在于所述的(2) 制备油相，其油相优选保持85℃备用。

7. 如权利要求1、2或3所述的按摩软膏，其特征在于所述的(3) 制备水相，其水相优选保持85℃备用。

8.如权利要求1、2或3所述的按摩软膏，其特征在于所述的(4) 合相，水相加入油相过程中温度优选保持在80～85℃。

9. 如权利要求1、2或3所述的按摩软膏，其特征在于所述的(4) 合相，优选温度降至60℃时，加入中药浸提液。

10.一种如权利要求1、2或3所述的按摩软膏的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

（1）制备中药浸提液：取乳香、没药、乌药、川芎、郁金加药材总量1～6倍量的70%乙醇，浸渍提取2次，每次7天，合并浸提液，加入芸香浸膏、颠茄流浸膏，搅匀，滤过，滤液调整至20℃时相对密度为0.8～0.9备用；（2）制备油相：将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑、肉桂油、丁香油加热混匀，保持85℃备用；（3）制备水相：将水、甘油、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺加热混匀，保持85℃备用；（4）合相：搅拌条件下使水相加入油相，加入过程中温度保持在80～85℃，加入完毕后温度缓慢降至60℃时，加入中药浸提液，继续搅拌至乳化完全。