CN104876994A - 一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，包括步骤：将酶催化反应所得反应液用滤膜进行微滤和纳滤，收集浓缩液备用；然后将浓缩后的滤液加入酸调节浓缩液pH，用反相色谱柱为固定相，以缓冲盐溶液为A相、乙醇为B相，进行梯度洗脱纯化；将纯化所得的溶液用滤膜纳滤浓缩，然后用真空冷冻干燥机冻干。本发明使用反相高效液相色谱纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，使得氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸纯度高、收益好，达到产业化要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种纯化辅酶的方法，尤其涉及一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法。
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸Nicotinamide adenine dinucleotide 缩写NAD，也称二磷酸吡啶核苷酸（缩写DPN），或辅脱氢酶（codehydrogenase）Ⅰ或辅酶Ⅰ。NAD通过各种脱氢酶，从底物中接受一个氢原子和一个电子，变成还原型，吡啶环被还原，这个反应也能可逆地进行。因此NAD+可作为各种脱氢酶的一种共同底物，在两种脱氢酶之间进行作用，微量的存在就能催化二种底物间的氧化还原反应（电子传递）。NAD可以广泛用于化学合成的原料，市场需求量大。
目前主流的纯化工艺多采用离子交换树脂纯化和重结晶等手段，但生产过程不易控制，生产效率低，产品纯度只有95%左右，收率只有60%，不能满足市场的需求。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，旨在解决现有纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的工艺存在纯度低、收率低及产能受到限制的问题。
为了达到上述目的，本发明采取了以下技术方案：
一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，包括步骤：
a、对酶催化反应所得反应液先后进行微滤和纳滤，收集浓缩液备用；
b、然后在浓缩液中加入磷酸或盐酸调节pH至3-5，用反相色谱柱为固定相，以缓冲盐溶液为A相、乙醇为B相，进行梯度洗脱纯化；
c、对步骤b所得的滤液进行纳滤，最后用真空冷冻干燥机冻干。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤a中纳滤采用的纳滤膜为截留分子量200的中空纤维膜。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤a中浓缩液的浓度为30-50g/L。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤b中反相色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤b中缓冲盐溶液为甲酸和氢氧化钠配成的浓度为20mM的缓冲盐溶液。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤b中缓冲盐溶液的pH为3-5。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤b中A相和B相的体积比大于3：97，小于1。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤b中梯度洗脱时间为40min。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤b中检测波长为260 nm。
所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，所述步骤c纳滤浓缩后的溶液浓度为100~150g/L。
有益效果：本发明提供的一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，本发明采用反相高效液相色谱法纯化氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，获得的产品纯度高达99%，收率高达90%以上，生产效率也比其他工艺提高了1倍以上，大大降低了生产成本，符合市场对产量和价格的需求，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，该方法是采用反相高效液相色谱法对氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸进行纯化，从而使得纯化后的氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸纯度高、收率高，达到产业化要求。
一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其中，包括步骤：
a、对酶催化反应所得反应液先后进行微滤和纳滤，收集浓缩液备用；
b、然后在浓缩液中加入磷酸或盐酸调节pH至3-5，用反相色谱柱为固定相，以缓冲盐溶液为A相、乙醇为B相，进行梯度洗脱纯化；
c、对步骤b所得的滤液进行纳滤，最后用真空冷冻干燥机冻干。
本发明中，所述步骤a将酶催化反应所得反应液先进行微滤，所述微滤用0.35μm的微滤膜过滤，其操作压力为0.1Mpa，所述微滤用于除掉微生物，这是由于微滤膜允许大分子和溶解性无机盐通过，而截留微生物、细菌及悬浮物等物质；然后再对微滤后所得滤液用纳滤膜进行纳滤，所述纳滤膜为中空纤维膜，优选地，所述纳滤膜为截留分子量200的中空纤维膜，采用此材料的纳滤膜能去除部分溶解性盐和分子量200以下的有机物，从而可进一步地提高产品纯度和产品收益。
本发明中，所述步骤a中浓缩液的浓度为30-50g/L。本发明在样品溶液进样前，采用微滤和纳滤对样品溶液进行处理，可去除颗粒物、微生物、有机物和部分溶解的无机盐等，以缩短后续色谱洗脱时间，且还能避免颗粒物堵塞柱子，从而延长柱子的使用寿命。本发明步骤a中经微滤和纳滤浓缩后的浓缩液的浓度为30-50g/L，将样品溶液浓缩至该浓度下有利于缩短步骤b中样品洗脱时间，且还能提高分离效率。
本发明中，所述步骤b中反相色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶，采用该非极性的十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相，可高效快速分离样品溶液，获得的氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸纯度高和收益高。
进一步，本发明所述步骤b中还采用HCl回流法对十八烷基硅烷键合硅胶进行预处理，用HCl活化十八烷基硅烷键合硅胶柱，可使Si-O-Si键断裂，形成游离的Si-OH，提高硅胶表面的硅羟基含量，更有利于键合反应的进行，色谱分离效果更佳。
本发明所述步骤b中，缓冲盐溶液为甲酸和氢氧化钠配成的浓度为20mM的缓冲盐溶液。缓冲盐溶液的浓度高低直接影响目标组分的峰形，从而影响色谱柱的分离效果。缓冲盐溶液浓度较低会导致色谱峰拖尾和色谱峰变宽，缓冲盐溶液浓度较高时会损伤色谱柱，缩短色谱柱的寿命，本发明中在缓冲盐溶液浓度为20mM时，得到的色谱峰峰形较好，色谱分离效果更佳。
进一步，本发明所述步骤b中缓冲盐溶液pH为3-5。选择正确的缓冲盐溶液pH值对可离解的化合物十分关键，恰当的缓冲盐溶液pH值可保证可离解的化合物以一种形式存在，从而有助于获得好的和尖锐的峰，使得分离效果更好；而在不恰当的pH值时可能导致宽峰、不对称峰和分裂峰。在本发明缓冲盐溶液pH为3-5时，得到的目的峰峰形较好。优选地，缓冲盐溶液pH为4时，目的峰峰形最好，分离的效果最佳。
进一步，本发明所述步骤b中A相和B相的体积比大于3：97，小于1。优选地，A相和B相的体积比大于20：80，小于40：60。在该配比内，氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸能得到良好分离。
进一步，本发明所述步骤b中梯度为3%～15% B%，流动相在该比例内能达到对氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸快速分离及较好分离效果的目的。
进一步，本发明步骤b中选择检测波长为260 nm，这是因为氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在该波长处具有最大吸收，从而使得色谱峰峰形较好，灵敏度更高。
本发明所述步骤b中梯度洗脱时间为40min，这是由于浓缩液中成分复杂，如果采用等梯度洗脱，洗脱时间较长，且分离的效率较差，灵敏度不高。本发明采用梯度洗脱来纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，不仅具有较好的分离度和较短的分离时间，且灵敏度高，分离效果佳。在梯度洗脱时间为40min时，就能很好地完成对样品的分离。
本发明步骤c中，对转盐后的产品滤液用截留分子量200的中空纤维膜纳滤浓缩至100~150g/L，然后用真空冷冻干燥机冻干即可得到高纯度的和高收益的冻干产品。
本发明中，流动相流速：50-3000 mL/min，优选地，流动相流速为50-80 mL/min、400-500 mL/min或2500-3000 mL/min。本发明色谱柱，在增加流动相流速时，氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸能快速分离，并具有较好分离效果。
本发明中，柱子直径和长度为：5cm×30cm、15cm×30cm或30cm×30cm。
下面结合实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
1. 样品处理：对酶催化反应所得反应液先后进行微滤和纳滤，微滤采用0.35μm的微滤膜过滤，其操作压力为0.1Mpa，微滤用于除掉微生物，纳滤采用截留分子量200的中空纤维膜将滤液浓缩至30-50g/L，收集浓缩液备用。
2. 纯化：
纯化条件：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，柱子直径和长度为：5cm×30cm。流动相：A相：用甲酸和氢氧化钠配成20mM pH为3的缓冲盐溶液；B相：乙醇。流速：50-80 mL/min。检测波长：260 nm。梯度：B%：3%～15%（洗脱时间40 min）。进样量为10-15g。
纯化过程：将浓缩后的样品滤液加入磷酸或盐酸调节pH至3-5，将色谱柱用30%以上的乙醇冲洗干净后平衡上样，上样量为10-15g样品滤液。线性梯度洗脱40min，收集目的峰。
3 浓缩及冻干：将纯化后的滤液用纳滤膜（截留分子量200的中空纤维膜）纳滤浓缩至100~150g/L，然后用真空冷冻干燥机冻干即可得到纯度大于99%的冻干产品，总收率可以达到90.3%。
实施例2：
1. 样品处理：对酶催化反应所得反应液先后进行微滤和纳滤，微滤采用0.35μm的微孔滤膜过滤，其操作压力为0.1Mpa，微滤用于除掉微生物，纳滤采用截留分子量200的中空纤维膜将滤液浓缩至30-50g/L，收集浓缩液备用。
2. 纯化：
纯化条件：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，柱子直径和长度为：15cm×30cm。流动相：A相：用甲酸和氢氧化钠配成20mM pH为4的缓冲盐溶液；B相：乙醇。流速：400-500 mL/min。检测波长：260 nm。梯度：B%：3%～15%（洗脱时间40 min）。进样量为80-100g。
纯化过程：在浓缩液中加入磷酸或盐酸调节pH至3-5，将色谱柱用30%以上的乙醇冲洗干净后平衡上样，上样量为80-100g样品滤液。线性梯度洗脱40min，收集目的峰。
3．浓缩及冻干：将纯化后的滤液用纳滤膜（截留分子量200的中空纤维膜）纳滤浓缩至100~150g/L，然后用真空冷冻干燥机冻干即可得到纯度大于99%的冻干产品，总收率可以达到91.5%。
实施例3：
1. 样品处理：对酶催化反应所得反应液先后进行微滤和纳滤，微滤采用0.35μm的微孔滤膜过滤，其操作压力为0.1Mpa，微滤用于除掉微生物，微滤除掉微生物，纳滤采用截留分子量200的中空纤维膜将滤液浓缩至30-50g/L，收集浓缩液备用。
2. 纯化：
纯化条件：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，柱子直径和长度为：30cm×30cm。流动相：A相：用甲酸和氢氧化钠配成20mM pH为5的缓冲盐溶液；B相：乙醇。流速：2500-3000 mL/min。检测波长：260 nm。梯度：B%：3%～15%（洗脱时间40 min）。进样量为400-500g。
纯化过程：在浓缩液中加入20mM的四甲基氢氧化铵，将色谱柱用30%以上的乙醇冲洗干净后平衡上样，上样量为400-500g样品滤液。线性梯度洗脱40min，收集目的峰。
3．浓缩及冻干：将纯化后的溶液用纳滤膜（截留分子量200的中空纤维膜）纳滤浓缩至100~150g/L，然后用真空冷冻干燥机冻干即可得到纯度大于99%的冻干产品，总收率可以达到91.2%。
通过上述实施例可知，采用反相高效液相色谱法纯化氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，获得的产品纯度高达99%，收率高达90%以上，生产效率也比其他工艺提高了1倍以上，大大降低了生产成本，符合市场对产量和价格的需求，具有广泛的应用前景。
可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，包括步骤：
a、对酶催化反应所得反应液先后进行微滤和纳滤，收集浓缩液备用；
b、然后在浓缩液中加入磷酸或盐酸调节pH至3-5，用反相色谱柱为固定相，以缓冲盐溶液为A相、乙醇为B相，进行梯度洗脱纯化；
c、对步骤b所得的滤液进行纳滤，最后用真空冷冻干燥机冻干。
2.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤a中纳滤采用的纳滤膜为截留分子量200的中空纤维膜。
3.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤a中浓缩液的浓度为30-50g/L。
4.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤b中反相色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶。
5.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤b中缓冲盐溶液为甲酸和氢氧化钠配成的浓度为20mM的缓冲盐溶液。
6.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤b中缓冲盐溶液的pH为3-5。
7.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤b中A相和B相的体积比大于3：97，小于1。
8.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤b中梯度洗脱时间为40min。
9.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤b中检测波长为260 nm。
10.根据权利要求1所述的纯化氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的方法，其特征在于，所述步骤c纳滤浓缩后的溶液浓度为100~150g/L。
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| 于世林: "《高效液相色谱方法及应用》", 30 June 2005 * |
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