CN104873496A - 双唑泰阴道泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双唑泰阴道泡腾片，是由以下原料制成的：甲硝唑200g，克霉唑160g，醋酸氯己定8g，淀粉50～53g，枸橼酸125g，碳酸氢钠109.6g，乳糖102～106g，十二烷基硫酸钠8～12g，硬脂酸镁8g，微粉硅胶14g，10％(质量百分数)淀粉浆25g，4％(质量百分数)HPMC溶液25g。本发明的双唑泰阴道泡腾片，采用枸橼酸和碳酸氢钠作泡腾剂，加适量十二烷基硫酸钠作发泡剂，并选用在崩解性能良好、经济、易得的淀粉和适量乳糖作填充剂，使制成的片剂在外观、发泡量、pH值等各方面能够达到所制定的临床用药标准及《中国药典》2010版二部片剂项下的通则要求。

Description

双唑泰阴道泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种双唑泰阴道泡腾片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

细菌性阴道病是一种混合性细菌感染，是育龄妇女最常见的下生殖道感染性疾病。在健康妇女的阴道中寄生着各种细菌，组成了正常阴道菌群，其中以乳酸杆菌占优势，检出率达69％，细菌性阴道病主要是由阴道内乳酸杆菌大量减少而其他细菌大量繁殖，主要有加德纳尔菌、类杆菌属、变形菌属及支原体引起的混合感染。

双唑泰阴道泡腾片即是针对细菌性阴道病而研制，由陕西金方药业有限公司首先研制开发并上市，批准文号为：(94)卫药准字X-117号，2002年已转正为局颁国家药品标准。该药为复方制剂，其主要成分甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定，已收载于中、美、英、法、日、德等多国药典，上述三种药品疗效确定，使用安全，价格便宜，在世界上大多数国家均有销售，临床上广泛应用，深受患者与医务工作者的欢迎。

为了更好的发挥甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定的疗效，双唑泰阴道泡腾片将这三种药物研制成复合阴道泡腾剂，无油腻感，易崩解发泡，对皮肤及粘膜耦合效果极佳，可均匀分散于阴道粘膜表面，药物立即释出，发挥抑杀滴虫、霉菌、细菌的作用，为目前临床上应用最多的剂型，双唑泰阴道泡腾片比单一的各药物更能满足临床应用的要求。国内外对双唑泰阴道泡腾片中的各主成分早已应用于临床，其中甲硝唑为治疗阴道滴虫、原虫的首选药物，疗效高、毒性小，口服、外用均可；克霉唑为人工合成的广谱抗真菌药，对念珠菌、曲菌、着色霉菌、隐球菌等均有抑制作用，对深部霉菌病的效能比制霉菌素为佳，对阴道滴虫和某些革兰氏阳性细菌亦有效，克霉唑口服吸收不规则，且毒性大，临床上主要供外用；醋酸氯己定为双胍类高效、广谱杀菌剂，通过改变细菌胞浆膜通透性而起到杀菌作用，对绿脓杆菌、真菌亦有效，无耐药性，即使在血液或血清存在下仍有效，很少有局部刺激性及过敏反应。该药将三种药物研制成复方制剂，能更好地满足患者和医生的临床需要。

现有技术中存在多种双唑泰阴道泡腾片，但在发泡量、pH值等各方面尚有改进的余地。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种双唑泰阴道泡腾片及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种双唑泰阴道泡腾片，是由以下原料制成的：

优选的，所述双唑泰阴道泡腾片，是由以下原料制成的：

所述双唑泰阴道泡腾片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、淀粉、乳糖、枸橼酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠分别粉碎，过80目筛；

(2)分别称取甲硝唑、克霉唑、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和淀粉，并混合均匀，以10％(质量百分数)淀粉浆和4％(质量百分数)HPMC溶液作粘合剂制软材，20^#尼龙筛制粒；

(3)称取枸橼酸、醋酸氯己定和乳糖，并混合均匀，以10％淀粉浆和4％HPMC溶液作粘合剂制软材，20^#尼龙筛制粒；

(4)60±5℃条件下将上述两种湿颗粒分别烘干，混合，干颗粒中加入微分硅胶、硬脂酸镁，14^#尼龙筛整粒，混合均匀；

(5)颗粒进行水分、含量测定后以15mm冲模压片，成品检验合格后包装，入库。

本处方工艺操作简便，因用乙醇制粒，泡腾剂稀释性差，易于大生产。照本处方工艺放量制备注射剂各三批，并经加速试验(温度40±2℃、RH75％±5％)6个月，长期稳定性试验(温度25±2℃、RH60％±10％)12个月，考察性状、pH值、发泡量、有关物质、含量等项目，并与0天结果比较均无明显变化，进一步说明该工艺合理可行。

本发明的双唑泰阴道泡腾片，采用枸橼酸和碳酸氢钠作泡腾剂，加适量十二烷基硫酸钠作发泡剂，并选用在崩解性能良好、经济、易得的淀粉和适量乳糖作填充剂，使制成的片剂在外观、发泡量、pH值等各方面能够达到所制定的临床用药标准及《中国药典》2010版二部片剂项下的通则要求。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。本发明中未详尽描述的原料、制备方法等，均为现有技术中已有的原料、制备方法，不再赘述。

实施例1 处方筛选

1.申请人对处方进行设计，处方工艺筛选实验见表1。

表1 各处方的组成(每片用量)

原辅料名称	处方1	处方2	处方3	处方4
					甲硝唑	200mg	200mg	200mg	200mg
克霉唑	160mg	160mg	160mg	160mg
					醋酸氯己定	8mg	8mg	8mg	8mg
淀粉	57.2mg	54.4mg	50.8mg	52mg
					乳糖	119.6mg	110.8mg	102.4mg	105.2mg
枸橼酸	105mg	125mg	125mg	125mg
					碳酸氢钠	126mg	109.6mg	109.6mg	109.6mg
十二烷基硫酸钠	/	/	12mg	8mg
					4％HPMC溶液	25mg	25mg	25mg	25mg
10％淀粉浆	25mg	25mg	25mg	25mg
					微粉硅胶	/	14mg	14mg	14mg
硬脂酸镁	14mg	8mg	8mg	8mg

制备方法为：

(1)将甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、淀粉、乳糖、枸橼酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠分别粉碎，过80目筛；

(2)分别称取甲硝唑、克霉唑、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和淀粉，并混合均匀，以10％(质量百分数)淀粉浆和4％(质量百分数)HPMC溶液作粘合剂制软材，20^#尼龙筛制粒；

(3)称取枸橼酸、醋酸氯己定和乳糖，并混合均匀，以10％淀粉浆和4％HPMC溶液作粘合剂制软材，20^#尼龙筛制粒；

(4)60±5℃条件下将上述两种湿颗粒分别烘干，混合，干颗粒中加入微分硅胶、硬脂酸镁，14^#尼龙筛整粒，混合均匀；

(5)颗粒进行水分、含量测定后以15mm冲模压片，成品检验合格后包装，入库。

2.各处方分析

根据甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定的理化性质，在处方和工艺设计时以融变时限、发泡量、片剂成型良好为主要目的进行筛选，从筛选情况看：

处方1所制得片剂虽外观洁白均匀，硬度适中，但干颗粒流动性差，经测定发泡量和酸度均不符合规定，弃用。

处方2中调整了润滑剂，因微粉硅胶的加入，所制成的颗粒流动性较好，易于压片，硬度、外观较好。经测定，虽酸度符合规定，但发泡量不合格，弃用。

处方3主要针对处方2的缺点，辅料中加入适量发泡剂十二烷基硫酸钠，经测定，片子各项指标均符合规定。

处方4主要考察十二烷基硫酸钠的用量，在减少用量的情况下，片子各项指标仍能达到要求。但在室温条件下放置5天，进行酸度和发泡量的测定，比较处方3、4，处方4发泡量下降较大，但酸度都基本稳定。

经多方综合比较，最终选择处方3，由于处方3采用枸橼酸和碳酸氢钠作泡腾剂，加适量十二烷基硫酸钠作发泡剂，并选用崩解性能良好、经济、易得的淀粉和适量乳糖作填充剂，使制成的片剂在外观、发泡量、pH值等各方面能够达到所制定的临床用药标准及《中国药典》2010版二部片剂项下的通则要求。

3.处方依据

(1)规格：

双唑泰阴道泡腾片的规格参照市售双唑泰阴道泡腾片的规格(片重800mg)，每片含甲硝唑200mg，克霉唑160mg，醋酸氯己定8mg而定。

(2)影响因素试验

光照试验：

取本品(处方3)，置光照强度4500LX照射10天，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表2。

表2 双唑泰阴道泡腾片光照试验结果

试验结果表明，本品光照10天，各项指标与0时间比较，均无明显变化。

高温试验：

取本品(处方3)，置60℃温度下放置10天，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表3。

表3 双唑泰阴道泡腾片高温试验结果

试验结果表明，本品在60℃放置10天，各项指标与0时间比较，均无明显变化。

高湿度试验：

取本品(处方3)，置恒温密闭器皿中，在25℃、相对湿度92.5％及40℃、相对湿度75％条件下放置10天，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表4。

表4 双唑泰阴道泡腾片高湿试验结果

结果：本品在相对湿度92.5％和75％放置5天均膨胀碎裂，吸湿增重分别为7.82％和5.69％。因此，本品需严密防潮，密闭保存。

(3)加速试验

试验样品批号：120909、120911、120913三批(均按处方3制备)。

在市售包装条件(双铝包装)下，将本品置于60±5％恒湿容器中，于30±2℃条件下放置6个月，按0、1、2、3、6月取样，测定各项指标，结果见表5。

表5 双唑泰阴道泡腾片加速试验结果

试验结果表明，本品加速试验6个月，三批样品的各项指标与0时间比较，均无明显变化。

(4)长期稳定性考察

试验样品批号：120909、120911、120913三批(均按处方3制备)。

取本品按上市包装在温度25±2℃，相对湿度60±10％条件下放置，按0、3、6、9、12月取样，测定各项指标，结果见表6。

表6 双唑泰阴道泡腾片长期试验结果

试验结果表明，本品长期试验12个月，三批样品的各项指标与0时间比较，均无明显变化。

4.原辅料的名称、来源及质量标准见表7。

5.处方中各成分的作用

在选定的处方3中，其中甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定为主药；乳糖、淀粉作为常用的片剂辅料在该处方中起填充、稀释及崩解作用；枸橼酸、碳酸氢钠为泡腾剂，十二烷基硫酸钠为发泡剂，10％淀粉浆和4％HPMC作为粘合剂使用，使软材适宜便于制粒和压片；微粉硅胶、硬脂酸镁为片剂常用的润滑剂，起到助流、润滑作用。

表7 原辅料来源及质量标准

原辅料名称	来源	标准
			甲硝唑	湖北宜都东阳光制药有限公司	《中国药典》2010版
克霉唑	山东博山制药厂	《中国药典》2010版
			醋酸氯己定	锦州九泰药业有限公司	《中国药典》2010版
淀粉	廊坊市淀粉厂	《中国药典》2010版
			乳糖	上海运宏化工有限公司	《中国药典》2010版
羟丙甲纤维素	泰安瑞泰纤维素有限公司	《中国药典》2010版
			枸橼酸	湖南华日制药有限公司	《中国药典》2010版
碳酸氢钠	河北海骅制药厂	《中国药典》2010版
			十二烷基硫酸钠	上海化学试剂一厂	《中国药典》2010版
微粉硅胶	湖州展望化学药业有限公司	食品标准
			硬脂酸镁	湖州展望化学药业有限公司	《中国药典》2010版

Claims (3)

1.一种双唑泰阴道泡腾片，其特征在于：是由以下原料制成的：

2.根据权利要求1所述的双唑泰阴道泡腾片，其特征在于：是由以下原料制成的：

3.权利要求1或2所述的双唑泰阴道泡腾片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定、淀粉、乳糖、枸橼酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠分别粉碎，过80目筛；

(2)分别称取甲硝唑、克霉唑、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和淀粉，并混合均匀，以 10％(质量百分数)淀粉浆和4％(质量百分数)HPMC溶液作粘合剂制软材，20^#尼龙筛制粒；

(3)称取枸橼酸、醋酸氯己定和乳糖，并混合均匀，以10％(质量百分数)淀粉浆和4％(质量百分数)HPMC溶液作粘合剂制软材，20^#尼龙筛制粒；；

(4)60±5℃条件下将上述两种湿颗粒分别烘干，混合，干颗粒中加入微分硅胶、硬脂酸镁，14^#尼龙筛整粒，混合均匀；

(5)颗粒进行水分、含量测定后以15mm冲模压片，成品检验合格后包装，入库。