CN104860844A - 一种农药中间体2-氯-4-甲酰基戊腈的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机化工的技术领域，涉及一种吡虫啉农药中间体的前体2-氯-4-甲酰基戊腈的合成方法，更具体地，涉及一种以丙醛和氯气为起始原料，取代制备了2-氯丙醛，再与丙烯腈催化加成反应，合成了2-氯-4-甲酰基戊腈，总收率稳定在70%以上。本发明先后经过氯取代、加成两步反应，即可得到2-氯-4-甲酰基戊腈，具有工艺流程简单、生产成本低、设备投资少和原料回收套用容易等特点，适合于工业化生产。

Description

一种农药中间体2-氯-4-甲酰基戊腈的合成方法

技术领域

本发明属于有机化工的技术领域，涉及一种吡虫啉农药中间体的前体2-氯-4-甲酰基戊腈的合成方法，更具体地，涉及一种以丙醛和氯气为起始原料，取代制备了2-氯丙醛，再与丙烯腈催化加成反应，合成了2-氯-4-甲酰基戊腈，总收率稳定在70%以上。本发明先后经过氯取代、加成两步反应，即可得到2-氯-4-甲酰基戊腈，具有工艺流程简单、生产成本低、设备投资少和原料回收套用容易等特点，适合于工业化生产。

背景技术

2-氯-5-甲基吡啶（简称CMP）是合成新烟碱类杀虫剂的重要中间体，是生产高效杀虫剂吡虫啉、啶虫脒等一系列农药新品种的关键中间体，市场前景广阔。同时也是医药工业生产的重要原料。目前，含卤吡啶类化合物的合成方法主要有闭环法和吡啶类化合物氯代法。吡啶类化合物氯代法具有步骤简单、有较高的转化率，但是选择性一般较低，具多种氯化副产，原料成本较高，并且由于使用氯气氯化操作，存在设备投资高、副产分离繁琐、环境污染大等问题，增加了工业化难度。因此，闭环法成为国外内重点研究的合成方法，可以避免使用氯气有毒性气体，减少对环境的危害。

EP0393453、EP0512436专利中以3-甲基吡啶为原料，经过N-氧化，氯化而得。该法具有操作简单、投资费用低、生产成本相对较低等优点，但这种方法伴有异构体2-氯-3-甲基吡啶的产生，给产品的纯化分离带来较大困难。

JP07149726专利中以特定催化剂氯化钯作用下，将氯气直接通入3-甲基吡啶溶液中，一步直接合成2-氯-5-甲基吡啶。该法具有步骤少，反应条件温和、原料消耗少等优点，但存在催化剂成本高，回收困难，不能循环使用等缺点。

US4612377、US4645829专利中以吗啉、丙醛为原料，经过环化、脱氢、氯化等反应合成。该法具有反应步骤较长、原料繁多、产率较低、成本较高等缺点。

EP0569947专利中以烟酸为原料，经氯化、还原等反应合成。该路线具有反应步骤较多、原料短缺、生产成本较高等缺点，不适合于工业化生产。

CN102285913专利中以苄胺、丙醛为原料，经过加成、酰化，再在固体光气的作用下环合得到目标产物。该法具有工艺路线较长，原料成本高，使用固光，存在环境污染大等缺点。

US05229519专利中以环戊二烯、丙烯醛为原料，经过Diels-Alder反应，Michael加成等反应合成。该法具有不需使用剧毒氯气氯化，避免副产，直接环合，制备目标产物等优点，但操作过程复杂，存在大量的三废问题，而且有一定的安全隐患等缺点。

EP0546418、US5304651专利中以苄胺、丙醛为原料，经过环化，三氯氧磷氯化等反应合成。该法具有工艺流程长，原料生产成本高，存在产物与副产物氯苄及溶剂分离困难等缺点。

以上为合成2-氯-5-甲基吡啶的主要方法。然而，EP0162464专利以吗啉、丙醛为原料，合成了1-吗啉基丙烯，其与2-氯丙烯腈反应后，水解得到前体2-氯-4-甲酰基戊腈，然后，以DMF为溶剂和催化剂，氯化氢气体为引发剂，成功合成了2-氯-5-甲基吡啶，但是，1-吗啉基丙烯和2-氯丙烯腈的制备工艺比较复杂，并且对质量要求高，此外，2-氯丙烯腈为剧毒物质，对环境和操作人员伤害很大。

为此，本发明专利提出了制备前体2-氯-4-甲酰基戊腈的简便的工艺路线，具体如下所示：

发明内容

本发明属于有机化工的技术领域，涉及一种吡虫啉农药中间体的前体2-氯-4-甲酰基戊腈的合成方法，更具体地，涉及一种以丙醛和氯气为起始原料，取代制备了2-氯丙醛，再与丙烯腈催化加成反应，合成了2-氯-4-甲酰基戊腈，总收率稳定在70%以上。本发明先后经过氯取代、加成两步反应，即可得到2-氯-4-甲酰基戊腈，具有工艺流程简单、生产成本低、设备投资少和原料回收套用容易等特点，适合于工业化生产。

一种以丙醛、氯气、丙烯腈为原料，合成2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，包括如下步骤：

（1）将有机介质Ⅰ、催化剂Ⅰ投入反应体系中，用氮气置换体系，在一定的温度下，通入氯气的同时，滴加适量丙醛，滴加毕，继续保温。

（2）保温毕，进行脱溶，回收溶剂套用，釜余进行负压蒸馏，收集2-氯丙醛。

（3）将有机介质Ⅱ、2-氯丙醛、丙烯腈、催化剂Ⅱ、配体投入高压釜中，搅拌，升温至预设反应温度，保温反应。

（4）保温毕，回收有机介质Ⅱ后，即可得到2-氯-4-甲酰基戊腈。

上述步骤（1）中，所述有机介质Ⅰ为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和已二腈中的一种或多种的混合物，用量为丙醛重量的1～6倍。

上述步骤（1）中，所述催化剂Ⅰ为四乙基氯化铵、三乙胺盐酸盐、四甲基氯化铵、N,N-二甲基甲酰胺、苄基三甲基氯化铵中的一种或多种混合物，用量为丙醛重量的0.1%～10%。

上述步骤（1）中，所述反应温度为5～50℃，滴加时间为0.5～3h，保温时间为0.5～6h。

上述步骤（1）中，所述氯气的用量为丙醛摩尔数的0.8～1.5倍。

上述步骤（3）中，所述有机介质Ⅱ为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂中的一种或多种的混合物，用量为2-氯丙醛重量的1～6倍。

上述步骤（3）中所述原料丙烯腈的用量为2-氯丙醛的摩尔数的1～3倍。

上述步骤（3）中所述催化剂Ⅱ为氯化亚铜、铜粉、氯化铜中的一种或多种的混合物，用量为2-氯丙醛摩尔数的0.02～0.5倍。

上述步骤（3）中所述配体为N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺（PMDETA）、2-吡啶甲醛缩正丙胺、三(2-二甲氨基乙基)胺、四甲基乙二胺、环己二胺、联二吡啶、三联吡啶、双（二甲基氨基乙基）醚、三苯基膦、1,10-菲罗啉、2-酮基环己烷基甲酸乙酯、乌洛托品、卟啉等多齿配体中的一种或多种的混合物，用量为2-氯丙醛的摩尔数的0.02～0.5倍。

上述步骤（3）中所述反应温度为60～150℃，所述保温时间为2～24h。

上述步骤（4）中所回收的有机介质Ⅱ，不经过任何处理，可以直接套用至步骤（3）。

本发明的目的是克服现有合成方法中所存在的缺点，采用一种操作简便、原料易得、环境污染少的2-氯-4-甲酰基戊腈的合成方法，该方法所采用的丙醛、丙烯腈、氯气等原料，价格便宜并且易得；中间体2-氯丙醛、2-氯-4-甲酰基戊腈制备工艺条件温和、产品质量高；以高活性的氯化亚铜／配体PMDETA为催化剂，2-氯丙醛与丙烯腈一步法合成2-氯-4-甲酰基戊腈，收率稳定，并且溶剂能进行回收套用；在DMF和氯化氢作用下，2-氯-4-甲酰基戊腈环化合成2-氯-5-甲基吡啶。该路线尚未见详细报道，此路线具有生产成本低、设备投资少、原料易得、溶剂可回收套用等优点，具有显著的社会效益和经济效益，适合于工业化生产。

具体实施方式

下面的实施例对本发明进行更详细的阐述，而不是对本发明的进一步限定。除非另有说明，其中的“％”均为“质量％”。

实施例1

在500ml四口圆底反应瓶中，加入100g二氯甲烷，0.5g DMF，用氮气吹扫体系，水浴控温，10℃条件下，滴加58g丙醛（1mol），同时向反应体系中以16～17L/hr的流量通入氯气，滴加时间2hr，滴加毕，继续通氯气，保温反应2hr，通氯毕，用40mL/min流量氮气赶系统氯气1.0hr，将反应完全的氯化液在常压下，精馏回收二氯甲烷，当液温到达80℃时，停止收料。在-0.055MPa真空条件下，釜余物进行简单蒸馏，收集气温64～66℃的馏分81.8g。

气谱分析产品含量为99.0%，外观为无色透明，2-氯丙醛收率为87.5%。

实施例2-4

在实施例1基础上，用四乙基氯化铵、三乙胺盐酸盐、四甲基氯化铵分别做催化剂，其它条件不变。所得结果如表1所示。

表1不同催化剂对2-氯丙醛收率的影响

实施例5-7

套用实施例1中回收的二氯甲烷，其它条件同实施例1。所得结果如表2所示。

表2套用回收二氯甲烷对2-氯丙醛的影响

实施例8

在高压釜中，加入上述2-氯丙醛46.3g（0.5mol）、92.6g乙腈为溶剂、活化后的氯化亚铜9.9g(0.1mol)、配体PMDETA17.5g(0.1mol)、26.5g(0.5mol)丙烯腈，搅拌，氮气置换三次后，缓慢升温至120℃，保温反应5h，保温毕，降温。负压蒸馏，回收溶剂乙腈，得釜料60.2ｇ，外观浅褐色，气谱分析含量为99.2%，2-氯-4-甲酰基戊腈（对应于2-氯丙醛）收率为82.1%。

实施例9

在实施例8基础上，用市售的氯化亚铜做催化剂，其它条件不变。得到釜料56.8ｇ，外观浅褐色，气谱分析含量为99.0%，2-氯-4-甲酰基戊腈（对应于2-氯丙醛）收率为77.3%。

实施例10-13

在实施例8基础上，用氯化铜、铜粉、氧化铜、溴化亚铜分别做催化剂，其它条件不变。所得结果如表3所示。

表3不同催化剂对2-氯丙醛收率的影响

实施例14-16

采用实施例8回收的溶剂乙腈，进行反应，其它反应条件同实施例8。所得实验结果如表4所示。

表4套用回收乙腈对2-氯-4-甲酰基戊腈的影响

实施例17

将实施例8所得2-氯-4-甲酰基戊腈14.6ｇ（0.1mol）投入反应瓶中，加入DMF50ｇ，通入氯化氢的同时，缓慢加热，80℃反应1h，100℃反应7h，反应结束后，加入稀氢氧化钠溶液，中和体系pH=10，用氯化苯萃取三次后，合并油层，进行负压蒸馏，回收完氯化苯后，提高真空度至25mmHg，收集50℃馏分，得2-氯-5-甲基吡啶11.6ｇ，气谱分析含量为99.6%，所得产品对2-氯-4-甲酰基戊腈收率为90.6%。

Claims (10)

1.一种制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将有机介质Ⅰ、催化剂Ⅰ加入反应釜中并通入氮气，然后在一定的温度下，通入氯气的同时滴加丙醛，滴加完毕后继续保温。

（2）保温完毕后脱除溶剂，回收的溶剂用于套用，釜余物负压蒸馏得到2-氯丙醛。

（3）将有机介质Ⅱ、2-氯丙醛、丙烯腈、催化剂Ⅱ、配体投入反应釜中，搅拌升温至反应温度进行反应。

（4）反应完毕回收有机介质Ⅱ，得到2-氯-4-甲酰基戊腈。

2.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机介质Ⅰ为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和已二腈中的一种或多种的混合物，用量为丙醛重量的1～6倍。

3.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（1）中催化剂Ⅰ为四乙基氯化铵、三乙胺盐酸盐、四甲基氯化铵、N,N-二甲基甲酰胺、苄基三甲基氯化铵中的一种或多种混合物，用量为丙醛重量的0.1%～10%。

4.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（1）反应温度为5～50℃，滴加时间为0.5～3h，保温时间为0.5～6h。

5.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，氯气的用量为丙醛摩尔数的0.8～1.5倍。

6.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（3）中有机介质Ⅱ为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种的混合物，用量为2-氯丙醛重量的1～6倍。

7.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（3）中所述原料丙烯腈的用量为2-氯丙醛的摩尔数的1～3倍。

8.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（3）中催化剂Ⅱ为氯化亚铜、铜粉、氯化铜中的一种或多种的混合物，用量为2-氯丙醛摩尔数的0.02～0.5倍。

9.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（3）中配体为N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺（PMDETA）、2-吡啶甲醛缩正丙胺、三(2-二甲氨基乙基)胺、四甲基乙二胺、环己二胺、联二吡啶、三联吡啶、双（二甲基氨基乙基）醚、三苯基膦、1,10-菲罗啉、2-酮基环己烷基甲酸乙酯、乌洛托品、卟啉中的一种或多种的混合物，用量为2-氯丙醛的摩尔数的0.02～0.5倍。

10.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-甲酰基戊腈的方法，其特征在于，所述步骤（3）中所述反应温度为60～150℃，反应时间为2～24h，所述步骤（4）中所回收的有机介质Ⅱ，不经过任何处理，可以直接套用至步骤（3）。