CN104857533A - 一种超声诊断造影剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种超声诊断造影剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明采用卵磷脂、三价金的邻菲咯啉配合物、高密度胆固醇、维生素D、维生素E、维生素C、果糖、中药载体制成微泡型超声诊断造影剂。本发明不仅具有预防和诊断常规肠胃状况的作用，还对预防和诊断肿瘤具有作用，同时具有特异靶向治疗作用。

Description

一种超声诊断造影剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及中药制剂领域，具体是一种超声诊断造影剂及其制备方法。

背景技术

超声图像诊断是医学中重要诊断方法之一。超声波对物质有三大作用：一是机械作用，由于超声波能量巨大，往往使物质粒子作高频率机械振动，因而产生击碎、凝聚、搅拌效应；二是温热作用，超声波作用于物质时，其能量为物质所吸收，因而使物质温度升高现象；三是空化作用，超声波作用在液体上时，在液体内应力薄弱的区域(如有微观气泡等)由于声压巨大变化而变得稀疏，这时在周围液体分子拉力作用下，形成一个小的空腔，即为空化作用，这种空腔停留时间并不长，在巨大声压作用下又崩溃，由于空腔形成与消失，产生大量气泡将影响超声诊断效果。

超声医学不但在传统的诊断领域发展迅速，而且逐渐延伸到治疗领域。微泡超声造影剂在作为诊断工具的同时也可以作为一种新型的药物的载体，不仅可以增强超声显像，还可作为靶向给药的载体。微泡超声造影剂，是一种用外壳固定气体的微泡，它大大增强超声的背向散射，从而增强血流的同波信号和血流在血管中的多普勒信号，超声造影剂已经普遍应用于超声诊断。构成微泡超声造影剂膜材料是药物的良好载体，可将药物吸附、整合或包裹。经静脉注射后，携带药物的微泡到达特定器官，在超声辐照下微泡破裂，使周围靶细胞间隙增宽，微泡空化产生的冲击波可提高细胞的渗透性；利于微泡所携带药物进入靶组织，增加靶组织药物浓度，可降低药物的毒副作用，达到提高治疗效果的目的。

发明专利CN102935242B提供了一种超声图像诊断中药辅助显像制剂，其中，所述中药中包括以下原料药材：延胡索、香附、当归、三七、苍术、栀子、神曲、陈皮、绿萼梅、八月扎、代代花、半夏、厚朴、茯苓、煅瓦楞子、煅鸡蛋壳、藿香和紫苏梗；发明专利CN103041410B公开了一种用于胃肠道超声诊断的造影粉剂，原料组成为：甘草、丹参、法半夏、石决明、白术、厚朴、滑石粉、薏苡仁、神曲、贝母、乌贼骨、鹿角霜、柴胡、稳定剂、助泻剂、碘化物。上述发明专利均为中药配方型制剂，对肠胃损伤和一般不良反应有治疗效果，但靶向性差，抗肿瘤效果差。发明专利CN104043139A公开了一种丝裂霉素C超声微泡造影剂的制备方法，该专利治疗范围狭窄，对一般肠胃损伤和一般不良反应无治疗效果。

三价金配合物具有潜在的抗肿瘤活性，是目前金属药物领域的研究热点。已有报道的较稳定的三价金配合物其金属中心一般为四配位，且大多由含N和C原子的双吃齿或多齿配体来稳定，也有少数配体含O、S、P、Se、Te等原子。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述缺陷，提供一种超声诊断造影剂及其制备方法，该超声造影剂不仅具有预防和诊断常规肠胃状况的作用，还对预防和诊断肿瘤具有作用，同时具有特异靶向治疗作用。

为了达到上述目的，本发明采用以下的技术方案予以实现：

一种超声诊断造影剂，由脂质体和包裹于所述的脂质体内的微泡组成，所述脂质体由如下重量份的组分制成：卵磷脂10－25份、三价金的邻菲咯啉配合物2－3份、高密度胆固醇5－10份、维生素D0－5份、维生素E0.5－5份、维生素C0.5－5份、果糖10－20份、中药载体50－75份；所述中药载体的组成成分按自身重量份计包括：黄芪15－25份、葛根15－25份、甘草10－20份、合欢皮10－20份、白头翁10－20份、五味子10－20份、补骨脂10－20份、肉豆蔻10－20份、白术15－20份。

优选的，所述的脂质体由如下重量份的组分制成：卵磷脂20份、三价金的邻菲咯啉配合物2.5份、高密度胆固醇7.5份、维生素D2.5份、维生素E2.5份、维生素C3份、果糖15份、中药载体65份。

优选的，所述中药载体的组成成分按自身重量份计包括：黄芪20份、葛根20份、甘草15份、合欢皮15份、白头翁15份、五味子15份、补骨脂15份、肉豆蔻15份、白术20份。

所述三价金的邻菲咯啉配合物是AuCl₄ ^－和邻菲咯啉反应后，得到的双齿配位配合物，得到的配合物具有非常强的体外细胞毒性，可抑制多种肿瘤细胞的生长。

所述微泡中填充的气体为体积比4－8:1的氧气和二氧化碳组成的混合气体。

所述的超声诊断造影剂的制备方法，包括以下步骤：

⑴按重量份取黄芪、葛根、甘草、合欢皮、白头翁、五味子、补骨脂、肉豆蔻、白术，粉碎，过40－80目筛，加入混合中药粉质量4－8倍的蒸馏水，煎煮1－2h，过滤，得到水提液滤液，水提液减压浓缩得水提浓缩液，残渣中加入其质量3－4倍的95％乙醇，加热回流2－3h，提取2－3次，合并提取液，过滤，获得醇提液，醇提液减压浓缩，回收至无醇味，与前面获得的水提浓缩液混合，进一步减压浓缩，除去溶剂，干燥，获得干膏，干膏放置在超微粉碎机中粉碎，过筛，获得800－1000目的超微细粉；

⑵将三价金的邻菲咯啉配合物与卵磷脂、高密度胆固醇、维生素D、维生素E、维生素C、果糖、加入到无水乙醇中，于37－42℃下搅拌溶解，得到的溶液中加入步骤⑴得到的中药材超微细粉，旋转蒸发挥干溶剂得到前体脂质体；

⑶在无菌条件下，取出⑵得到的前体脂质体分装于西林瓶中，然后注入氧气和二氧化碳组成的混合气体以置换西林瓶头部的空气，密封即得。

本发明的有益效果：本发明不仅具有预防和诊断常规肠胃状况的作用，还对预防和诊断肿瘤具有作用，同时具有特异靶向治疗作用。

具体实施方式

下面实施例用于进一步说明本发明，但并不以任何形式限制本发明涉及的内容。

本发明的超声诊断造影剂中涉及中药材黄芪、葛根、甘草、合欢皮、白头翁、五味子、补骨脂、肉豆蔻、白术，上述各种原料药材的药理如下：

黄芪：性甘味微温；归肺、脾、肝、肾经；有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。

葛根：性甘、辛，味凉；归肺、胃经，有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻之功；常用于表证发热，项背强痛，麻疹不透，热病口渴，阴虚消渴，热泻热痢，脾虚泄泻。

甘草：味甘，气平，性缓；入脾、胃经；能补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。

合欢皮：性味甘、平；有解郁、和血、宁心、消痈肿之功；有治心神不安、忧郁、失眠、肺痈、痈肿、瘰疠、筋骨折伤之效。

白头翁：苦，寒；具有清热解毒，凉血止痢之功效，常用于热毒血痢，阴痒带下；抗氧化、抗炎、杀虫抑菌。

五味子：味酸、甘，性温；归肺、心、肾经；具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心之功效；常用于久嗽虚喘，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗盗汗，津伤口渴，内热消渴，心悸失眠。

补骨脂：苦、辛、温；归肾、脾经；有补肾壮阳、补脾健胃之功能。

肉豆蔻：味辛，性温；归脾、胃、大肠经；具有温中行气，涩肠止泻之功效；常用于脾胃虚寒，久泻不止，脘腹胀痛，食少呕吐。

白术：味苦，甘，性温；归脾、胃经；具有健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎的功效，用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。

实施例1

一种超声诊断造影剂，由脂质体和包裹于所述的脂质体内的微泡组成，所述脂质体由如下重量份的组分制成：卵磷脂10份、三价金的邻菲咯啉配合物2份、高密度胆固醇5份、维生素D1份、维生素E1份、维生素C1份、果糖10份、中药载体50份；所述中药载体的组成成分按自身重量份计包括：黄芪15份、葛根15份、甘草10份、合欢皮10份、白头翁10份、五味子10份、补骨脂10份、肉豆蔻10份、白术15份；所述微泡中填充的气体为体积比4:1的氧气和二氧化碳组成的混合气体。

所述的超声诊断造影剂的制备方法，包括以下步骤：

⑴按重量份取黄芪、葛根、甘草、合欢皮、白头翁、五味子、补骨脂、肉豆蔻、白术，粉碎，过40目筛，加入混合中药粉质量4倍的蒸馏水，煎煮1h，过滤，得到水提液滤液，水提液减压浓缩得水提浓缩液，残渣中加入其质量3倍的95％乙醇，加热回流2h，提取2次，合并提取液，过滤，获得醇提液，醇提液减压浓缩，回收至无醇味，与前面获得的水提浓缩液混合，进一步减压浓缩，除去溶剂，干燥，获得干膏，干膏放置在超微粉碎机中粉碎，过筛，获得800目的超微细粉；

⑵将三价金的邻菲咯啉配合物与卵磷脂、高密度胆固醇、维生素D、维生素E、维生素C、果糖、加入到无水乙醇中，于37℃下搅拌溶解，得到的溶液中加入步骤⑴得到的中药材超微细粉，旋转蒸发挥干溶剂得到前体脂质体；

⑶在无菌条件下，取出⑵得到的前体脂质体分装于西林瓶中，然后注入氧气和二氧化碳组成的混合气体以置换西林瓶头部的空气，密封即得。

实施例2

一种超声诊断造影剂，由脂质体和包裹于所述的脂质体内的微泡组成，所述脂质体由如下重量份的组分制成：卵磷脂25份、三价金的邻菲咯啉配合物3份、高密度胆固醇10份、维生素D5份、维生素E5份、维生素C5份、果糖20份、中药载体75份；所述中药载体的组成成分按自身重量份计包括：黄芪25份、葛根25份、甘草20份、合欢皮20份、白头翁20份、五味子20份、补骨脂20份、肉豆蔻20份、白术20份；所述微泡中填充的气体为体积比8:1的氧气和二氧化碳组成的混合气体。

所述的超声诊断造影剂的制备方法，包括以下步骤：

⑴按重量份取黄芪、葛根、甘草、合欢皮、白头翁、五味子、补骨脂、肉豆蔻、白术，粉碎，过80目筛，加入混合中药粉质量8倍的蒸馏水，煎煮2h，过滤，得到水提液滤液，水提液减压浓缩得水提浓缩液，残渣中加入其质量4倍的95％乙醇，加热回流3h，提取3次，合并提取液，过滤，获得醇提液，醇提液减压浓缩，回收至无醇味，与前面获得的水提浓缩液混合，进一步减压浓缩，除去溶剂，干燥，获得干膏，干膏放置在超微粉碎机中粉碎，过筛，获得1000目的超微细粉；

⑵将三价金的邻菲咯啉配合物与卵磷脂、高密度胆固醇、维生素D、维生素E、维生素C、果糖、加入到无水乙醇中，于42℃下搅拌溶解，得到的溶液中加入步骤⑴得到的中药材超微细粉，旋转蒸发挥干溶剂得到前体脂质体；

⑶在无菌条件下，取出⑵得到的前体脂质体分装于西林瓶中，然后注入氧气和二氧化碳组成的混合气体以置换西林瓶头部的空气，密封即得。

实施例3

一种超声诊断造影剂，由脂质体和包裹于所述的脂质体内的微泡组成，所述脂质体由如下重量份的组分制成：卵磷脂20份、三价金的邻菲咯啉配合物2.5份、高密度胆固醇7.5份、维生素D2.5份、维生素E2.5份、维生素C3份、果糖15份、中药载体65份；所述中药载体的组成成分按自身重量份计包括：黄芪20份、葛根20份、甘草15份、合欢皮15份、白头翁15份、五味子15份、补骨脂15份、肉豆蔻15份、白术20份；所述微泡中填充的气体为体积比6:1的氧气和二氧化碳组成的混合气体。

所述的超声诊断造影剂的制备方法，包括以下步骤：

⑴按重量份取黄芪、葛根、甘草、合欢皮、白头翁、五味子、补骨脂、肉豆蔻、白术，粉碎，过60目筛，加入混合中药粉质量6倍的蒸馏水，煎煮1.5h，过滤，得到水提液滤液，水提液减压浓缩得水提浓缩液，残渣中加入其质量3.5倍的95％乙醇，加热回流3h，提取3次，合并提取液，过滤，获得醇提液，醇提液减压浓缩，回收至无醇味，与前面获得的水提浓缩液混合，进一步减压浓缩，除去溶剂，干燥，获得干膏，干膏放置在超微粉碎机中粉碎，过筛，获得1000目的超微细粉；

⑵将三价金的邻菲咯啉配合物与卵磷脂、高密度胆固醇、维生素D、维生素E、维生素C、果糖、加入到无水乙醇中，于38.5℃下搅拌溶解，得到的溶液中加入步骤⑴得到的中药材超微细粉，旋转蒸发挥干溶剂得到前体脂质体；

⑶在无菌条件下，取出⑵得到的前体脂质体分装于西林瓶中，然后注入氧气和二氧化碳组成的混合气体以置换西林瓶头部的空气，密封即得。

以上所述的实施例并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (6)

1.一种超声诊断造影剂，由脂质体和包裹于所述的脂质体内的微泡组成，其特征在于：所述脂质体由如下重量份的组分制成：卵磷脂10－25份、三价金的邻菲咯啉配合物2－3份、高密度胆固醇5－10份、维生素D 0－5份、维生素E 0.5－5份、维生素C 0.5－5份、果糖10－20份、中药载体50－75份；所述中药载体的组成成分按自身重量份计包括：黄芪15－25份、葛根15－25份、甘草10－20份、合欢皮10－20份、白头翁10－20份、五味子10－20份、补骨脂10－20份、肉豆蔻10－20份、白术15－20份。

2.根据权利要求1所述的一种超声诊断造影剂，其特征在于：所述的脂质体由如下重量份的组分制成：卵磷脂20份、三价金的邻菲咯啉配合物2.5份、高密度胆固醇7.5份、维生素D 2.5份、维生素E 2.5份、维生素C 3份、果糖15份、中药载体65份。

3.根据权利要求1所述的一种超声诊断造影剂，其特征在于：所述中药载体的组成成分按自身重量份计包括：黄芪20份、葛根20份、甘草15份、合欢皮15份、白头翁15份、五味子15份、补骨脂15份、肉豆蔻15份、白术20份。

4.根据权利要求1所述的一种超声诊断造影剂，其特征在于：所述三价金的邻菲咯啉配合物是AuCl₄ ^－和邻菲咯啉反应后，得到的双齿配位配合物，得到的配合物具有非常强的体外细胞毒性，可抑制多种肿瘤细胞的生长。

5.根据权利要求1所述的一种超声诊断造影剂，其特征在于：所述微泡中填充的气体为体积比4－8:1的氧气和二氧化碳组成的混合气体。

6.根据权利要求1所述的一种超声诊断造影剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

⑴按重量份取黄芪、葛根、甘草、合欢皮、白头翁、五味子、补骨脂、肉豆蔻、白术，粉碎，过40－80目筛，加入混合中药粉质量4－8倍的蒸馏水，煎煮1－2h，过滤，得到水提液滤液，水提液减压浓缩得水提浓缩液，残渣中加入其质量3－4倍的95％乙醇，加热回流2－3h，提取2－3次，合并提取液，过滤，获得醇提液，醇提液减压浓缩，回收至无醇味，与前面获得的水提浓缩液混合，进一步减压浓缩，除去溶剂，干燥，获得干膏，干膏放置在超微粉碎机中粉碎，过筛，获得800－1000目的超微细粉；

⑵将三价金的邻菲咯啉配合物与卵磷脂、高密度胆固醇、维生素D、维生素E、维生素C、果糖、加入到无水乙醇中，于37－42℃下搅拌溶解，得到的溶液中加入步骤⑴得到的中药材超微细粉，旋转蒸发挥干溶剂得到前体脂质体；

⑶在无菌条件下，取出⑵得到的前体脂质体分装于西林瓶中，然后注入氧气和二氧化碳组成的混合气体以置换西林瓶头部的空气，密封即得。