CN104857485A - 一种中药组合物的制备方法及其制备的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种中药组合物的制备方法及其制备的中药组合物。所述中药组合物的原料药组成为：柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣，所述制备方法包括：超临界流体萃取法提取柴胡挥发油，用β－环糊精包合；柴胡药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加水回流提取得水提液；姜半夏、生姜利用中高浓度乙醇渗漉法得渗漉液；合并水提液与渗漉液，浓缩，喷雾干燥得喷干粉，加入药学上可以接受的辅料及挥发油包合物，混合均匀，即得。本发明制备方法对处方进行了充分的提取，制备得到的中药组合物的药效显著提高。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种中药组合物的制备方法及其制备的中药组合物。
背景技术
小柴胡颗粒，处方来源于《国家食品药品监督管理局标准(试行)》，由柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣共七味中药材组成，具有解表散热，疏肝和胃的功效，用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜呕、口苦咽干。
柴胡作为处方君药，其主要有效成分包含柴胡皂苷与挥发油。现有针对小柴胡颗粒的制备方法主要是：以上七味中药，除姜半夏、生姜外，其它柴胡等五味，加水煎煮二次，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量；姜半夏、生姜用乙醇浸渍，收集渗漉液，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至清膏，喷雾干燥，浸膏粉加辅料，混匀，制粒。该工艺对处方中的七味中药中的五味用水进行提取，没有考虑到君药柴胡所含挥发油也是药效的主要成分。
提取挥发油成分，最常用的提取方式为水蒸气蒸馏，但经试验发现，针对小柴胡颗粒，水蒸气蒸馏并不能对柴胡挥发油成分进行充分提取，并且水蒸气蒸馏提取时间长，挥发油提取率较低，长时间的高温加热提取也可能对柴胡中的皂苷类成分造成破坏。
超临界流体萃取是一种高效洁净分离技术，使用最广泛的超临界流体是超临界二氧化碳(SC-CO2).二氧化碳具有临界温度温和、无毒、无味、不易燃、化学惰性和价廉等特点，在天然产物的萃取与分离方面具有独特的优势。经过初步研究发现，柴胡在提取皂苷类成分前，先用超临界CO2萃取法提取柴胡中的挥发油，不仅提取时间较快，并且对柴胡挥发油成分可以进行充分提取，效率高，通过本发明制备方法制备得到的中药组合物，药效也整体显著提高。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种中药组合物的制备方法以及由该制备方法制备得到的中药组合物，从而提高其疗效。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种中药组合物的制备方法，以重量份计，所述中药组合物的原料药组成为：
柴胡240、姜半夏90、黄芩90、党参90、甘草90、
生姜90、大枣90，
所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照所述重量份准备原料药；
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中萃取，柴胡药渣备用，挥发油用β－环糊精进行包合，得到挥发油包合物；
(3)步骤(2)得到的柴胡药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加水回流提取，合并提取液，滤过，滤液浓缩至适量，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用中高浓度乙醇作溶剂，浸渍，收集浸出液，回收乙醇，得渗漉液；
(5)将步骤(3)和步骤(4)得到的水提取物和渗漉液合并，浓缩，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到的喷干粉，加入药学上可以接受的辅料及步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，即得。
优选的，
所述步骤(2)中，萃取压力为15MPa-35MPa，温度25℃-45℃，解析釜I压力为10MPa-14MPa，温度50℃-75℃；解析釜Ⅱ压力为4MPa-8MPa，温度为30℃-50℃，萃取时间2-4小时；进一步优选，萃取压力为30MPa，温度40℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间3小时；
还优选的，步骤(2)中，所述挥发油加无水乙醇溶解，再用β－环糊精水溶液进行包合；
更优选的，所述β－环糊精水溶液，其中β－环糊精的重量是挥发油重量的7-14倍，水的重量是β－环糊精重量的10-15倍；进一步优选，β－环糊精的重量是挥发油重量的10倍，水的重量是β－环糊精重量的10倍。
所述步骤(2)的优选技术方案为：
取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中，萃取压力为15MPa-30MPa，温度25℃-45℃，解析釜I压力为10MPa-14MPa，温度50℃-75℃；解析釜Ⅱ压力为4MPa-8MPa，温度为30℃-50℃，萃取时间2-4小时，药渣备用；挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液，称取重量为挥发油重量7-14倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10-15倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入后继续搅拌0.5-1.5小时，冷藏，过滤，将滤得物低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
所述步骤(2)更优选的技术方案为：
取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中，萃取压力为30MPa，温度65℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间3小时，药渣备用；挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液，称取重量为挥发油重量10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入后继续搅拌0.5-1.5小时，冷藏，过滤，将滤得物低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
还优选的，所述步骤(3)中，将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量8-15倍量的水，加热至60℃-80℃回流提取1-2次，每次1-1.5小时；进一步优选的，水的重量是药材重量的10倍，加热至70℃-80℃回流提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时；
还优选的，所述步骤(3)中，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30，进一步优选的，滤液浓缩至相对密度为1.15。
所述步骤(3)的优选技术方案为：
将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量8-15倍量的水，加热至60℃-80℃回流提取1-2次，每次1-1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10-1.25，得水提取液；
所述步骤(3)更优选的技术方案为：
将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量10倍量的水，加热至70℃-80℃回流提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15，得水提取液；
还优选的，所述步骤(4)中，姜半夏、生姜用50％-90％的乙醇进行渗漉，浸渍12-24小时；进一步优选的，乙醇浓度为70％，浸渍24小时；
所述步骤(4)的优选技术方案为：
取姜半夏、生姜，用50％-90％乙醇作溶剂，浸渍12-24小时后，收集浸出液，回收乙醇，得渗漉液。
所述步骤(4)的更优选技术方案为：
取姜半夏、生姜，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1ml-3ml的速度缓缓渗漉，收集浸出液，回收乙醇，得渗漉液。
还优选的，所述步骤(5)中，将合并的提取液浓缩至相对密度为1.10-1.25的清膏，进一步优选的，浓缩至相对密度为1.15。
所述制备方法优选的技术方案为：
(1)按照所述重量份准备原料药；
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中，萃取压力为15MPa-30MPa，温度25℃-45℃，解析釜I压力为10MPa-14MPa，温度50℃-75℃；解析釜Ⅱ压力为4MPa-8MPa，温度为30℃-50℃，萃取时间2-4小时，药渣备用；挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液，称取重量为挥发油重量7-14倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10-15倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入后继续搅拌0.5-1.5小时，冷藏，过滤，将滤得物低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量8-15倍量的水，加热至60℃-80℃回流提取1-2次，每次1-1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05-1.30，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用50％-90％乙醇作溶剂，浸渍12-24小时后，收集浸出液，回收乙醇，得渗漉液；
(5)将步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液与渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.25的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到的喷干粉，加入药学上可以接受的辅料及步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，即得。
所述制备方法更优选的技术方案为：
(1)按照所述重量份准备原料药；
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中，萃取压力为30MPa，温度40℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间3小时；药渣备用，挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液；称取重量为挥发油重量10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量10倍量的水，加热至70℃-80℃回流提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，收集浸出液，回收乙醇，得渗漉液；
(5)将步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液与渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.15的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到的喷干粉，加入药学上可以接受的辅料及步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，即得。
本发明还有一个发明目的在于提供前述的中药组合物在制备用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜呕、口苦咽干的药物中的应用。
本发明所述药学上可以接受的辅料，包括(1)稀释剂，例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等；(2)崩解剂，例如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等；(3)润滑剂，例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等。(4)矫味剂，如蔗糖、甜菊素等。
本发明的有益技术效果在于：本发明所述制备方法，改进了药材的提取方法，针对君药柴胡，有效提取了挥发油成分，且在尽量减少破坏柴胡皂苷的前提下使各类有效成分能够更完全地被提取出来；药理实验证明，利用本发明所述制备方法制备得到的中药组合物，在降低肺炎链球菌感染模型动物死亡的发生率及内毒素(LPS)致发热模型动物各时间段体温的升高水平方面的作用显著提高。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 一种中药组合物
原料药处方为：
柴胡240g、姜半夏90g、黄芩90g、党参90g、甘草90g、
生姜90g、大枣90g，
通过如下方法制备：
(1)按照处方准备各味药材。
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中。萃取条件：萃取压力为30MPa，温度40℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间3小时，挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液；称取重量为挥发油重量10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)步骤(2)得到的柴胡药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量10倍量的水，加热至75℃回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集浸出液约900ml，回收乙醇，得渗漉液；
(5)将步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液和渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.15的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到喷干粉，加入适量糊精，混匀，干法制成颗粒，加入步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，得到390g，装袋，每袋5g，共制78袋。
实施例2 一种中药组合物
原料药处方：
柴胡240g、姜半夏90g、黄芩90g、党参90g、甘草90g、
生姜90g、大枣90g，
通过如下方法制备：
(1)按照处方准备各味药材。
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中。萃取条件：萃取压力为25MPa，温度45℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间3小时，挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液；称取重量为挥发油重量10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)步骤(2)得到的柴胡药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量8倍量的水，加热至75℃回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.3，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用80％乙醇作溶剂，浸渍12小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集浸出液约900ml，回收乙醇，得渗漉液；
(5)步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液和渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.25的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到喷干粉，加入适量糊精，混匀，干法制成颗粒，加入步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，得到390g，装袋，每袋5g，共制78袋。
实施例3 一种中药组合物
原料药处方：
柴胡240g、姜半夏90g、黄芩90g、党参90g、甘草90g、
生姜90g、大枣90g，
通过如下方法制备：
(1)按照处方准备各味药材。
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投人萃取釜中。萃取条件：萃取压力为15MPa，温度30℃，解析釜I压力为10MPa，温度70℃；解析釜Ⅱ压力为4MPa，温度为30℃，萃取时间3小时，挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液；称取重量为挥发油重量12倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量12倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)步骤(2)得到的柴胡药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量14倍量的水，加热至60℃回流提取1小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用60％乙醇作溶剂，浸渍12小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集浸出液约900ml，回收乙醇，得渗漉液；
(5)步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液和渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.10的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到喷干粉，加入适量糊精，混匀，干法制成颗粒，加入步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，得到390g，装袋，每袋5g，共制78袋。
实施例4 一种中药组合物
原料药处方：
柴胡240g、姜半夏90g、黄芩90g、党参90g、甘草90g、
生姜90g、大枣90g，
通过如下方法制备：
(1)按照处方准备各味药材。
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投人萃取釜中。萃取条件：萃取压力为35MPa，温度25℃，解析釜I压力为14MPa，温度50℃；解析釜Ⅱ压力为8MPa，温度为50℃，萃取时间4小时，挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液；称取重量为挥发油重量7倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)步骤(2)得到的柴胡药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量10倍量的水，加热至80℃回流提取1小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用80％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集浸出液约900ml，回收乙醇，得渗漉液；
(5)步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液和渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.15的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到喷干粉，加入适量糊精，混匀，干法制成颗粒，加入步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，得到390g，装袋，每袋5g，共制78袋。
实施例5 一种中药组合物
原料药处方：
柴胡240g、姜半夏90g、黄芩90g、党参90g、甘草90g、
生姜90g、大枣90g，
通过如下方法制备：
(1)按照处方准备各味药材。
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投人萃取釜中。萃取条件：萃取压力为20MPa，温度35℃，解析釜I压力为10MPa，温度75℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间2小时，挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液；称取重量为挥发油重量14倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量15倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)步骤(2)得到的柴胡药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量15倍量的水，加热至75℃回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.25，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集浸出液约900ml，回收乙醇，得渗漉液；
(5)步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液和渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.15的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到喷干粉，加入适量糊精，混匀，干法制成颗粒，加入步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，得到390g，装袋，每袋5g，共制78袋。
对比例1 一种中药组合物
原料药处方：
柴胡240g、姜半夏90g、黄芩90g、党参90g、甘草90g、
生姜90g、大枣90g，
以上七味，除姜半夏、生姜外，其它柴胡等五味，加药材重量12倍量的水，煎煮二次(80-100℃)，每次1.5小时，合并滤液，滤过，滤液浓缩至适量；姜半夏、生姜用70％的乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.20的清膏，喷雾干燥，浸膏粉加糊精，混匀，干法制粒，共制成颗粒390g，装袋，封口，即得。
对比例2 一种中药组合物
柴胡240g、姜半夏90g、黄芩90g、党参90g、甘草90g、
生姜90g、大枣90g，
以上七味，柴胡用药材重量8倍量的水，水蒸气蒸馏提取挥发油，药渣备用，挥发油用β-环糊精包合，得挥发油包合物；除姜半夏、生姜外，药渣同其四味药，加药材重量12倍量的水，煎煮二次(80-100℃)，回流提取4小时，提取合并滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.20，得水提取液；姜半夏、生姜用70％的乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集浸出液约900ml，回收乙醇，与上述水提取液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.20的清膏，喷雾干燥，加入适量糊精，混匀，干法制成颗粒，加入挥发油包合物，混合均匀，得到390g，装袋，封口，即得。
实验例1 挥发油含量测定
按《中国药典》附录ⅩD甲法的测定方法对实施例1-5及对比例1和对比例2制备的样品进行挥发油含量的测定。
具体方法如下：
取供试品150g，称定重量(精确至0.01g)，置烧瓶中，加水400ml与玻璃珠数粒，振摇混合后，连接挥发油测定器与回流冷凝管。自冷凝管上端加水使充满挥发油测定器的刻度部分，并溢流入烧瓶时为止。置电热套中缓缓加热至沸，并保持微沸约5小时，至测定器中油量不再增加，停止加热，放置片刻，开启测定器下端的活塞，将水缓缓放出，至油层上端到达刻度0线上面5mm处为止。放置1小时以上，再开启活塞使油层下降至其上端恰与刻度。线平齐，读取挥发油量，并计算供试品中挥发油的含量。结果见表1。
表1挥发油含量测定
| 组别 | 挥发油含量(ml/5g) |
| 实施例1 | 0.023 |
| 实施例2 | 0.022 |
| 实施例3 | 0.020 |
| 实施例4 | 0.020 |
| 实施例5 | 0.020 |
| 对比例1 | 未检出 |
| 对比例2 | 未检出 |
对比例1对柴胡挥发油没有针对性提取，因此制备得到的颗粒剂未检测到挥发油成分；对比例2虽然对柴胡的挥发油成分进行了针对性的提取，但是利用常规普遍适用的水蒸气蒸馏提取挥发油，提取量少，经过测定，虽然经过β-环糊精包合，在颗粒剂中也未检测到挥发油，说明柴胡的主要有效成分无法在药物组合物中发挥作用。
实验例2 本发明制备方法得到的中药组合物对肺炎链球菌感染小鼠的保护作用及对LPS致大鼠发热的影响
1.受试样品
实验组：实施例1制备得到的中药颗粒剂，以蒸馏水配制成60mg/ml的溶液。
2.对照组
对照组1：对比例1制备得到的中药颗粒剂，以蒸馏水配制成60mg/ml的溶液。
对照组2：对比例2制备得到的中药颗粒剂，以蒸馏水配制成60mg/ml的溶液。
3.试验方法
3.1 实验动物健康昆明小鼠80只，体重18-22g，雌雄各半；健康SD大鼠60只，体重220-250g，雌雄各半。在室温(20±2)℃环境下饲养，光照12小时。
3.2 药品和试剂肺炎链球菌、大肠埃希菌内毒素，均购自中国药品生物制品检定所。
3.3 小鼠感染模型建立及分组给药小鼠在实验前适应环境饲养3天后，随机分为实验组、对照组1、对照组2、模型对照组，每组各20只。各组小鼠腹腔注射最小致死剂量的肺炎链球菌菌液(15×109CFU/ml)，实验组及对照组分别灌胃中药颗粒剂1ml(用量相当于成人临床有效剂量)，模型对照组灌胃等量蒸馏水，连续给药7天，1次/天，记录动物死亡数。结果见表2。
3.4 大鼠发热模型建立及分组给药大鼠适应环境饲养3天后，合格大鼠(1天内间隔1小时连续两次测得肛温变化≤0.3℃，连续3天)随机分为实验组、对照组1、对照组2、模型对照组，每组各15只。实验前10小时开始禁食，排空直肠后测肛温两次，每次间隔1小时，取平均值作为基础体温。各组大鼠实验当天均腹腔注射大肠埃希菌内毒素溶液10EU/kg，实验组及对照组分别灌胃中药颗粒剂5.5ml，模型对照组灌胃等量蒸馏水，分别于给药后1、2、3、4、6、8小时测肛温，比较各测点大鼠体温变化情况，计算各组大鼠体温最高温差ΔT(发热时体温与基础体温的差值)。结果见表3。
统计学方法计量资料采用t检验，记数资料采用χ2检验，统计资料由SPSS10.0统计软件进行分析。
表2 4组实验(均n＝20)肺炎链球菌感染小鼠死亡情况
| 组别 | 死亡数 | 死亡率(％) |
| 实验组 | 5 | 25.0* |
| 对照组1 | 9 | 45.0* |
| 对照组2 | 8 | 40.0* |
| 模型对照组 | 19 | 95.0 |
注：*与模型对照组比较，P<0.05。
表3 不同时间点(小时)LPS诱导大鼠体温升高(ΔT)的变化比较(x±s)
注：*与模型对照组比较，P<0.05。
小柴胡颗粒具有解表散热，疏肝和胃的功效，用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜呕、口苦咽干。小柴胡颗粒可用于治疗感冒与感冒诱发的感染，其药物作用主要是抗炎解热、抑菌、抗病毒和调节机体免疫功能。
本发明制备方法制备得到的中药组合物对肺炎链球菌感染小鼠的保护作用以及抑制LPS所致大鼠体温的升高的作用显著优于对照组，制备得到的中药组合物可显著降低感染小鼠的死亡率(P<0.05)，与对照组相比，具有显著的降温作用，说明制备方法的整体改进，提高了中药组合物的整体药理作用。这可能与柴胡挥发油成分的有效提取以及由于降低制备温度而减少柴胡皂苷类成分破坏有关。
总之，通过上述药理实验证明，本发明所述制备方法制备得到的中药组合物，在对肺炎链球菌感染小鼠的保护、抑制LPS所致大鼠体温的升高的作用明显强于现有制剂。说明本发明所述制备方法有效地增强了小柴胡处方的药效。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (10)
1.一种中药组合物的制备方法，以重量份计，所述中药组合物的原料药组成为：
柴胡240、姜半夏90、黄芩90、党参90、甘草90、
生姜90、大枣90，
其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照所述重量份准备原料药；
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中萃取，柴胡药渣备用，挥发油用β－环糊精进行包合，得到挥发油包合物；
(3)步骤(2)得到的柴胡药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加水回流提取，合并提取液，滤过，滤液浓缩至适量，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用中高浓度乙醇作溶剂，浸渍，收集浸出液，回收乙醇，得渗漉液；
(5)将步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液和渗漉液合并，浓缩，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到的喷干粉，加入药学上可以接受的辅料及步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，即得。
2.根据权利要求1所述的一种中药组合物的制备方法，其特征在于，
所述步骤(2)中，萃取压力为15MPa-35MPa，温度25℃-45℃，解析釜I压力为10MPa-14MPa，温度50℃-75℃；解析釜Ⅱ压力为4MPa-8MPa，温度为30℃-50℃，萃取时间2-4小时；
进一步优选，萃取压力为30MPa，温度40℃，解析釜I压力为12MPa，温度65范围℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间3小时；
还优选的，步骤(2)中，所述挥发油加无水乙醇溶解，再用β－环糊精水溶液进行包合；
更优选的，所述β－环糊精水溶液，其中β－环糊精的重量是挥发油重量的7-14倍，水的重量是β－环糊精重量的10-15倍；进一步优选，β－环糊精的重量是挥发油重量的10倍，水的重量是β－环糊精重量的10倍。
3.根据权利要求2所述的一种中药组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的技术方案为：
取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中，萃取压力为15MPa-30MPa，温度25℃-45℃，解析釜I压力为10MPa-14MPa，温度50℃-75℃；解析釜Ⅱ压力为4MPa-8MPa，温度为30℃-50℃，萃取时间2-4小时，药渣备用；挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液，称取重量为挥发油重量7-14倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10-15倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入后继续搅拌0.5-1.5小时，冷藏，过滤，将滤得物低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
所述步骤(2)更优选的技术方案为：
取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中，萃取压力为30MPa，温度65℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间3小时，药渣备用；挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液，称取重量为挥发油重量10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入后继续搅拌0.5-1.5小时，冷藏，过滤，将滤得物低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量8-15倍量的水，加热至60℃-80℃回流提取1-2次，每次1-1.5小时；进一步优选的，水的重量是药材重量的10倍，加热至70℃-80℃回流提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时；
还优选的，所述步骤(3)中，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.30，进一步优选的，滤液浓缩至相对密度为1.15。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的一种中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)的技术方案为：
将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量8-15倍量的水，加热至60℃-80℃回流提取1-2次，每次1-1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10-1.25，得水提取液；
所述步骤(3)更优选的技术方案为：
将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量10倍量的水，加热至70℃-80℃回流提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15，得水提取液。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的一种中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，姜半夏、生姜用50％-90％的乙醇进行渗漉，浸渍12-24小时；进一步优选的，乙醇浓度为70％，浸渍24小时。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的一种中药组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，将合并的提取液浓缩至相对密度为1.10-1.25的清膏，进一步优选的，浓缩至相对密度为1.15。
8.根据权利要求1所述的一种中药组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体操作步骤如下：
(1)按照所述重量份准备原料药；
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中，萃取压力为15MPa-30MPa，温度25℃-45℃，解析釜I压力为10MPa-14MPa，温度50℃-75℃；解析釜Ⅱ压力为4MPa-8MPa，温度为30℃-50℃，萃取时间2-4小时，药渣备用；挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液，称取重量为挥发油重量7-14倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10-15倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入后继续搅拌0.5-1.5小时，冷藏，过滤，将滤得物低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量8-15倍量的水，加热至60℃-80℃回流提取1-2次，每次1-1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05-1.30，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用50％-90％乙醇作溶剂，浸渍12-24小时后，收集浸出液，回收乙醇，得渗漉液；
(5)将步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液与渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.25的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到的喷干粉，加入药学上可以接受的辅料及步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，即得。
所述制备方法更优选的具体操作步骤如下：
(1)按照所述重量份准备原料药；
(2)取柴胡粉碎成粗粉，投入萃取釜中，萃取压力为30MPa，温度40℃，解析釜I压力为12MPa，温度65℃；解析釜Ⅱ压力为6MPa，温度为40℃，萃取时间3小时；药渣备用，挥发油加无水乙醇溶解，得挥发油乙醇溶液；称取重量为挥发油重量10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量10倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45℃下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
(3)将步骤(2)得到的药渣同黄芩、党参、甘草、大枣加药材重量10倍量的水，加热至70℃-80℃回流提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15，得水提取液；
(4)取姜半夏、生姜，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，收集浸出液，回收乙醇，得渗漉液；
(5)将步骤(3)和步骤(4)得到的水提取液与渗漉液合并，浓缩至相对密度为1.15的清膏，喷雾干燥，得喷干粉；
(6)取步骤(5)得到的所述喷干粉，加入药学上可以接受的辅料及步骤(2)得到的挥发油包合物，混合均匀，即得。
9.权利要求1至8所述的一种中药组合物的制备方法制备得到的中药组合物。
10.权利要求9所述的一种中药组合物在外感病，邪犯少阳证的应用。
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