CN104837336B - 突变型番茄及其用于预防体重增加和/或治疗肥胖相关疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及番茄用于抑制、改善或预防脂肪形成介导的、诸如肥胖、脂类贮存疾病和高血脂的疾病的用途。本发明提供了一种用在预防体重增加和/或抑制、预防或改善哺乳动物中与脂肪形成相关的疾病状况的方法中的番茄的植株、果实、片段或其提取物，其中，番茄是成熟‑缺陷突变型番茄，例如成熟抑制(rin)、不成熟(nor)和/或永不成熟(Nr)基因突变型番茄。还提供了抗脂肪形成的提取物和包括所述提取物的组合物。
Description
本发明涉及番茄用于预防体重增加和/或治疗诸如肥胖、脂质贮积症和高血脂的肥胖相关疾病的用途。本发明进一步涉及使用本发明的组合物治疗或预防哺乳动物中与脂肪形成相关的疾病的方法。
肥胖是对于特定年龄、性别和身高的人的超重，其是能量摄入和能量支出两者之间不平衡的结果。肥胖的主要原因是由于过量饮食、锻炼不足或进食障碍、某些遗传疾病、基础疾病(如甲状腺功能减退)、某些药物、缺少运动的生活方式、高血糖饮食(如由使餐后血糖升高的肉类构成的饮食)体重周期化(由反复尝试节食减肥，进食障碍引起)、压力和睡眠不足。
肥胖是许多潜在机制的极点。肥胖的特点是体内的脂肪组织堆积不受控制，其被认为是世界上增长最快的代谢病。脂肪组织堆积的增加可能是通过脂肪形成过程产生新的脂肪细胞，和/或每个细胞中细胞质甘油三酯或脂滴的沉积增加的结果。脂肪形成是前脂肪细胞分化为脂肪细胞的细胞分化的过程。在脂肪形成过程中，前脂肪细胞或前体脂肪细胞(precursor fat cells)的增殖需要这些细胞紧随其后分化为成熟脂肪细胞表型。在成熟脂肪细胞中增加的脂类积累是肥胖疾病的最重要的特征。
脂肪以甘油三酯的形式储存于脂肪组织中。这种脂肪在脂肪细胞中分解为丙三醇和脂肪酸称为脂解。在这个过程中，游离脂肪酸释放到血液中并循环至整个身体。激素例如肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素和促肾上腺皮质激素诱发脂解。这些激素引发七次跨膜受体(7TM receptors)，其激活腺苷酸环化酶。这导致环腺苷酸(cAMP)产物的增加，其可激活蛋白激酶A。蛋白激酶A接下来激活存在于脂肪组织中的脂肪酶。
通过抑制前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞来减少新的脂肪组织的形成和脂肪储存的形成，可能是一种控制被疾病特别是肥胖诱导的脂肪形成的好策略。因此，对人的脂肪形成和脂解的介导可导致肥胖负担的减少。
有或没有运动的低热量饮食都能有助于短期体重减轻；但是，事实证明单独的节食和运动对于体重管理的长期解决方案并不成功。另外，补充抑制食欲的药物、减少食物摄入、减少膳食中脂肪的吸收、增加能量支出以及影响营养分配或代谢都有潜在的功效，但是不幸的是，它们会伴有着副作用(C.A.Haller and N.L.Benowitz.,New EnglandJ.Medicine,2000,343,1833-1838)。药物，例如苯丁胺(Fastin,Adipex P)，是用于体重控制的处方药，但其具有诸如高血压、头痛、失眠、易怒以及焦躁的副作用。用于体重控制的其他重要药物为罗氏鲜(罗氏制药有限公司，瑞士)和诺美婷(雅培制药有限公司，美国)，其能引起产气、抽筋、腹泻和血压升高，常见的副作用。所有的这些治疗都是基于人工合成的活性组分。
具有令人满意的功效和可接受安全性的有效的抗肥胖治疗已被期待已久。更重要的是，极需经证实安全的天然抗肥胖剂来控制日益增长的威胁。许多例如包含武靴藤提取物、藤黄属提取物或肉碱的草本和天然产品通过抑制脂肪吸收、增加脂肪分解以及增加身体的脂肪消耗来预防脂肪堆积已为人所知。如果哺乳动物、特别是人类通常摄入的食物产品能被赋予抗肥胖作用的话，则特别有利于抑制、改善和预防肥胖。优选地，抗肥胖食物产品进一步满足一个或多个下述标准：(i)它具有低热值，(ii)是天然的，(iii)是非转基因的，(iv)是容易获得的，(v)在经济上具有吸引力。
本发明的发明人惊讶的观察到在成熟时有缺陷的番茄，例如成熟-缺陷突变体rin、nor和Nr，具有抗脂肪形成效果。例如，在脂肪细胞分化的试验中评估携带成熟抑制剂(rin)突变的番茄的果实，在这个过程中，相对非特化细胞获得脂肪细胞的特殊特征，其是专门用于合成和储存脂肪的动物结缔组织细胞。令人惊讶的发现，番茄的成熟缺陷的程度，如rin含量，与抑制脂类积累的能力呈正相关。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种在预防增肥和/或治疗哺乳动物的与肥胖相关的疾病的方法中使用的番茄植株、果实、片段或其提取物，其中，番茄是成熟-缺陷突变型。成熟-缺陷突变型番茄在本领域中是公知的。例如，成熟-缺陷突变型番茄携带成熟抑制(rin)、不成熟(nor)，和/或永不成熟(Nr)基因。产生新的成熟-缺陷突变型也是可能的，举例来说，通过将番茄植株暴露于伽马射线下并选择其显示有成熟-缺陷表型的后代。
番茄(Lycopersicon esculentum)是一种起源于美洲的茄科(Solanaceae)植物，并因为其可食用的果实在世界范围内栽培。所述果实是颜色非常鲜艳的浆果，由于遮阳，其典型地变化是从淡黄色到红色，这是由于番茄红素和胡萝卜素色素的存在。它具有轻度的酸味，野生种的直径为1到2cm，并且在栽培变种中更大。它以鲜食和加工两种不同方式在世界各地生产和消费，如作为调味汁、果泥、果汁、果干或罐头。番茄是一种具有低量卡路里的食物。实际上，100g番茄仅有18kcal。其大部分的重量是水，碳水化合物是第二重要成分。其包括单糖和某些有机酸，所述单糖赋予其轻微的甜味，所述有机酸能提供特有的酸味。番茄是某些矿物质的重要来源，如钾和镁。从其维生素含量来看，我们能着重指出B1、B2、B5和维生素C。
一方面，突变型番茄携带rin、nor和/或Nr基因。例如，番茄是rin、nor和/或Nr杂合子。例如，番茄是nor的杂合子或纯合子。在一个实施例中，番茄具有至少50％、优选至少65％、更优选70-100％的nor含量。在另一个实施例中，番茄是Nr的杂合子或纯合子。在一个实施例中，番茄具有至少50％、优选至少65％、更优选70-100％的Nr含量。在另一个实施例中，番茄是rin、nor和/或Nr的纯合子。优选Rin和/或nor。例如，本发明在实践中使用具有纯合突变体rin基因、纯合突变体nor基因的番茄或既有rin又有nor基因的杂合番茄。
在一个优选的实施例中，所述突变型番茄是rin番茄，因为这些可以发展成适合人类消费的果实。然而，不成熟(nor)和/或永不成熟(Nr)番茄的植株也被适当的使用，特别是以加工形式，例如果实或根的提取物。
成熟抑制基因(rin)是半显性的番茄基因，在1968年首次被Robinson和Tomes提出，“Ripening Inhibitor:A Gene with Multiple Effects on Ripening.”TomatoGenetics Cooperative 18:36-37。该rin基因可以从多种来源获得，包括加州大学戴维斯分校的C.M.Rick番茄遗传资源中心(C.M.Rick Tomato Genetics Resource Center，TGRC)。该rin基因在文献中(例如在上述戴维斯等中)有描述。
携带rin突变的番茄植株产的果实不能成熟。组织变软和色素合成发生在正常的番茄果实中，其在rin番茄突变型的果实中被抑制(Davies et al.1981,“TheConstituents of Tomato Fruit—The Influence of Environment,Nutrition and GeneType,”CRC Critical Reviews in Food Science and Nutrition,15:205-280)，这揭示了处于杂合状态的成熟抑制基因的有害影响有可能通过增强颜色的合并基因(incorporating genes)克服，所述颜色例如高色素和深红色。
另外，rin植株显示萼片增大以及开花的确定性消失。rin基因座的定位克隆揭示了两个串联的MADS盒基因(LeMADS-RIN和LeMADS-MC)，其表达模式显示它们分别在果实成熟和萼片发育中起作用。rin突变改变了所述两个基因的表达。基因抑制和突变互补证实LeMADS-RIN调节成熟，而LeMADS-MC影响萼片的发育和开花的确定性。LeMADS-RIN证实了植物的MAD盒基因在农业上的重要功能，并为成熟的非激素(促进生长)调节提供了分子成像(Vrebalov et al.Science 12April 2002:Vol.296no.5566pp.343-346)。
US 4843186涉及一种杂合的番茄植株，其是含有Rin/Rin基因的父本与一个母本杂交的结果，所述番茄植株作为杂合子具有来自父本的rin基因，具有带有出色的类似番茄口味的非常硬实的水果的特征，具有至少约两个星期的保存期限，大体上没有变坏的口味或硬实度，并发育为全红色。
US2003/0134026公开了纯合的rin和/或nor番茄，或rin和nor杂合的番茄被用于制备具有优良粘稠度以及漂亮颜色的番茄酱汁、果汁或调味汁。
US2003/0129292公开了rin和/或nor和/或alc纯合型番茄，或rin和nor和/或alc的杂合型番茄制备具有优良粘稠度以及漂亮颜色的番茄酱汁、果汁或调味汁的用途。
WO2004/017760涉及一种加工番茄产品，包括至少10％的番茄，所述番茄为rin纯合子，nor纯合子，Nr纯合子，a/c纯合子，rin、nor、Nr或alc基因中的2个组合的杂合子，或其组合。
Horiba等(Mol Cell Endocrinol.2010Jul 29；323(2):208-14)报道了柚皮素查尔酮(naringenin chalcone)是一种发现于番茄果皮中的有效的番茄类黄酮，其通过激活脂联素相关通路来改善脂肪细胞代谢机能和发挥胰岛素增敏效果。已知rin基因和柚皮素查尔酮的含量之间没有联系。而且，本发明的发明人发现rin番茄的抗脂肪形成的能力并不限于果皮。
因此，现有技术没有公开或提示成熟-缺损突变型番茄、提取物或其纯化的片段的抗脂肪形成或脂类积累抑制的活性。更具体地，其在预防或抑制脂肪形成介导的疾病中的应用没有被文献所包括。
本文所用的成熟抑制(rin)突变型番茄是指表达突变的成熟抑制(rin)番茄基因的番茄(Lycopersicon esculentum)，因此，包括从杂合rin到纯合rin番茄的系列范围内的任何变种。在一个实施例中，番茄为rin杂合子。在另一个实施例中，番茄为纯合rin番茄。利用组织培养技术，本发明的发明人成功地繁育了rin含量在50-100％之间的番茄变种。
本文所用的术语“rin含量”被定义为相对于在rin/rin纯合子番茄中100％rin的任意量的番茄rin mRNA的含量。番茄rin杂合子的rin含量为50％。RIN纯合子的rin含量为0％。
基于已知的rin基因序列，通过本领域的已知方法来适当地确定rin含量。例如，使用标准的PCR方法，其基于专门检测rin突变而设计的一套引物。优选实时定量PCR(RT-PCR)。RT-PCR是当前用于适当数量的选定的基因的准确表达谱的标准方法，它的主要优点是高灵敏度和特异性，并且定量范围宽。RT-PCR的操作步骤在本领域是公知的。参见例如Derveaux et al.Methods 50(2010),227-230。不论使用何种实验技术，对于获得准确可信的基因表达水平的量，适当的标准化是至关重要的。标准化的目的是纠正与实验步骤中的各步相关的变异性，例如在起始样品的量、RNA回收、RNA的完整性、cDNA合成的效率方面的差异，以及所分析的组织或细胞的总体上的转录活性差异。优选地，PCR分析也可以检测一种或多种番茄的看家基因或组成型表达基因，例如GAPDH、EFα1、TBP、RPL8、APT、DNAJ、TUA、TIP41、SAND、CAC和SGN-U346908SGN(Exposito-Rodriquez et al.BMC Plant Biology2008,8:131)。除检测rin基因外，一种或多种rin靶基因的相对表达水平也可以被检测。例如，现已发现rin/rin突变体缺乏LeACS2、LeACS4、TBG4、LeEXP1、LeMAN4和PSY1的表达，并且显示LeACO1、ETR3、PG和INV的表达水平降低，而这些基因在野生型果实中被高水平的上调，这表明所有的这些基因直接或间接地被rin调节(Fujisawa et al.,BMC Plant Biology2011,11:26)。因此，在一个实施例中，本发明提供了了用在抑制、预防或改善哺乳动物中的与脂肪形成有关的疾病状况的方法中的番茄植株、果实、片段或其提取物，其中，番茄缺乏LeACS2、LeACS4、TBG4、LeEXP1、LeMAN4和/或PSY1的表达，和/或显示LeACO1、ETR3、PG和/或INV的表达水平降低。优选地，LeACS2、LeACS4、TBG4、LeEXP1、LeMAN4、PSY1、LeACO1、ETR3、PG和/或INV的表达水平与在rin番茄中发现的表达水平相关。
所述表达水平可被适当地表示为与18S信号的基因特异性表达相比的相对表达。在一个实施例中，与果实成熟过程相关的靶基因TDR-4的减少的相对表达被使用。
在一个实施例中，番茄含有至少53％的rin含量，如至少60％，优选至少65％，更优选至少70％。具有75-100％的rin含量的番茄可获得非常好的结果。
在一个特定的方面，所述番茄选自变种“Slimmy”(rin含量53％)、“Mr.Slimmy”(rin含量53％)、“Gusto Delight”(rin含量75％)、“Snoepboompje”(rin含量75％)和“Tomango”(rin含量100％)。
在本发明之前，纯合rin番茄(rin/rin)主要用于将一致成熟(u/u)的变种中的rin基因杂交以繁育保质期长(慢熟)的杂合(u/rin)番茄。在普通的植株培育中，获得的rin含量一般高达50％，因为两个rin/rin亲本品系的杂交收获的果实不完全成熟，因而不能用于传统的番茄培育程序。本发明的发明人认识到高水平的rin含量对获得抗脂肪形成效果的重要性，因而通过选择F2或F3代植株来规避这一问题，所述F2或F3代植株是强的rin杂合子，并且发明人利用分生组织培养获得含有高于50％，如至少53％，特别是60-100％的rin含量的等同植株。
用于本发明的成熟-缺陷突变型番茄可使用标准的种植技术获得，特别是植物组织培养。在一个实施例中，其包括特别适用于保存产生杂合类型植物的种子的遗传资源的分生组织培养。分生组织是一组未分化的植物细胞(存在于生长点)，其可经历分化以形成组织的所有类型。一般来说，使用的外植体为带有一对或两对最幼的叶原基、长度小于0.1mm的光亮的圆顶状结构。在无菌条件下，分生组织被分离并在适于生长的培养基中培养。分生组织在其剪切的末端形成愈伤组织，大量的芽原基在所述愈伤组织上形成。这些原基形成丛生芽，在生根后，其生成生出5或6片叶子的小植株。芽生长直接形成可培养的可切割芽尖。在芽尖培养基中，使用的外植体是带有初生和次生叶片的分生组织并与干组织相邻。
本发明可使用成熟-缺陷突变型番茄实践，例如rin番茄、植株、果实、片段或其提取物。本文所用的“片段”是指植株的一部分，如叶、茎、根或果实。在一个实施例中，使用根或果实。优选地，使用果实或果实的提取物。研究发现抗脂肪形成的效果不限于果实的果皮，而且也存在于果皮中。因此，整个番茄或仅果皮可以使用。为了减轻消耗和消费者的接受和评价，特别优选使用整个番茄的果实。举例来说，设想抗肥胖rin番茄可以作为普通的人类饮食的一部分来消费，例如作为鲜果或其加工产品，所述加工产品如酱汁或调味汁，凭借减少脂肪积累的优势取代传统番茄。
突变型番茄的大小不等，从直径约5毫米的番茄莓(tomberries)，到与野生番茄大约相同大小1-2厘米(0.4-0.8英寸)的樱桃西红柿，再到直径为10厘米(4英寸)或以上的牛排番茄(beefsteak tomatoes)。最广泛种植的商业番茄往往是在5-6厘米(2.0-2.4英寸)的直径范围。用于罐头和调味汁的种植的番茄常常是细长的，7–9厘米(3–4英寸)长和4–5厘米(1.6–2.0英寸)的直径；它们被称之为李子形番茄，并具有较低的含水量。
在一个实施例中，本发明提供了一种成熟-缺陷突变型番茄提取物、酱汁、调味汁或果汁，以及其减少哺乳动物中的新脂肪组织形成和脂肪储备形成的用途，特别是支持体重管理，促进体重减轻和/或治疗肥胖的用途。番茄提取物可通过例如用合适的溶剂提取原料番茄来获得。在另一个实施例中，番茄果实作为酱汁或以干的形式使用。
被提取的原料番茄可以是整个番茄植株，也可以是果实、果皮、果汁或其他任选的部分。特别优选的部分是果皮，因为其含有大量具有抗脂肪形成活性的成分(以下称之为“抗脂肪形成活性成分”)。另外，原料番茄也可以是压榨番茄果实后获得的残渣。特别优选压榨残渣，因为其含有大量的果皮。另一个特别优选的部分是根，因为它有相对中性的味道，并且与粉末状的果实相比，其作为粉末包含较少的吸湿成分。在一个实施例中，本发明提供一种用在抑制、预防或改善哺乳动物中与脂肪形成有关的疾病情况的方法中的番茄植株的根或其提取物，其中，番茄是成熟-缺陷突变型番茄，优选成熟抑制(rin)突变型番茄。
如果原料番茄含有大量的水分，优选干燥后使用，以提高效率。更具体地，水分含量优选通过，例如，自然干燥或使用50-150℃热空气干燥1-24小时。当原料在提取前被冷冻干燥时可以获得好的结果。另外，为了提高提取效率，优选使用精细研磨后的原料番茄。对研磨的方法没有特别的限制，例如，包括使用研钵的方法，以及使用粉碎机的方法，比如旋转搅拌机或均质器。原料番茄优选被研磨到16目大小或更小。
适合在高浓度下提取抗脂肪形成活性成分的原料番茄是通过将番茄的整个果实、果皮或压榨后的番茄残渣干燥，然后碾压它们获得的。
对用于提取的溶剂没有特别的限制，只要其能够提取抗脂肪形成活性成分，普通的极性溶剂或两性溶剂等等都可以使用。可用的溶剂的例子包括有机溶剂、含有有机溶剂的溶剂或水和有机溶剂的混合溶剂。有机溶剂的具体例子包括低级醇类(具体地，乙醇、甲醇、丙醇和丁醇)、醚类(具体地，乙醚)、卤化碳类(具体地，氯仿)、腈类(具体地，乙腈)、酯类(具体地，乙酸乙酯)、酮类(具体地，丙酮)以及己烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。从工作效率的角度讲，优选乙醇、甲醇和乙酸乙酯作为有机溶剂。两种或多种类型的有机溶剂可以结合使用。
鉴于抗脂肪形成活性成分的提取效率，特别优选低级醇类用作溶剂，特别是乙醇、甲醇、丙醇和丁醇，优选甲醇或乙醇。虽然对水和有机溶剂的混合比例没有特别的限制，但是优选含有20％或更多的比例、特别优选含有50到99％的比例的有机溶剂。当溶剂是醇类溶剂时，优选甲醇溶剂，更优选在70:30-95:5(v/v)的范围(例如80:20v.v)的MeOH/水，能获得好的结果。
因此，本发明还涉及用于生产抗脂肪形成剂的方法，包括用溶剂提取番茄植株、果实或其片段的提取原料，所述番茄为成熟-缺陷突变型番茄，例如具有至少50％的rin含量。考虑到番茄提取物最终会加入到食品或化妆品等中，乙醇是特别优选的。在这种情况下，除100％的甲醇、醇的水溶液外，优选可以使用40到90％的甲醇溶液，以及特别优选60到90％的乙醇溶液。
在提取过程中，对原料番茄和溶剂的混合比例没有特别的限制，然而，基于原料番茄的重量，溶剂优选以2到20倍的量使用，优选5-15倍。举例来说，每克番茄果实的冻干提取物使用2-20ml的溶剂。当甲醇作为溶剂使用时，提取温度优选约为室温(18-23℃)，提取时间优选在30分钟到24小时的范围内。可以优选(部分地)在超声波处理和/或剧烈震荡下完成提取过程。
进一步地，在用含有有机溶剂的溶剂提取之前，可通过用冷水或热水提取原料番茄除去溶解在水中的杂质。在这种情况下，在水提取之后回收残渣并进行溶剂提取。
在提取的过程中，抗脂肪形成活性成分被洗脱到溶剂中。因为抗脂肪形成活性成分被有机溶剂、特别是被含有醇类的溶剂有效地提取出来，所以这些成分应该以大量的形式存在，特别是以番茄的醇溶性成分存在。
优选多次重复提取步骤以改善提高效率。提取之后，含有番茄提取物的溶剂通过进行抽滤等形式来回收。由于上述程序，可以得到液态番茄提取物。或者，部分地或全部地去除(例如在真空条件下)溶剂，以获得浓缩的液态番茄提取物或干燥的番茄提取物。进一步地，如有必要，得到的部分可以进一步通过合成吸附或离子交换树脂等来纯化。
为了测定干燥提取物的抗脂肪形成活性，其被适当地溶解在少量体积的合适的溶剂中，如DMSO。所得到的番茄提取物可以作为抗脂肪形成剂，不论其状态如何，其是否为含有溶剂的状态或其是否是浓缩的，或其是否是溶剂已经从提取物中去除的干燥产品。然而，鉴于贮存特性和有机溶剂的安全性，番茄提取物优选以干燥的状态获得。本发明的抗脂肪形成剂可以包括成熟-缺陷突变型番茄的果实、根、部分或其提取物作为活性组分原料为特征。
因此，本发明还提供一种抗脂肪形成剂，其包括番茄植株、果实或其片段的提取物作为活性组分，其中，所述番茄为成熟-缺陷突变型番茄。番茄植株、果实、片段或其提取物适合从携带rin、nor和/或Nr基因的突变型番茄中获得。例如，番茄是rin、nor和/或Nr的杂合子或纯合子。在一个实施例中，所述番茄有至少53％、优选至少65％、更优选70-100％的rin、nor和/或Nr含量。在一个具体的实施例中，所述番茄有至少53％、优选至少65％、更优选70-100％的rin含量。优选地，所述番茄是rin纯合子。
果实和/或根的使用特别优选用于提取。提取物可以是液态或干燥的提取物。提取物可以含有一种或多种添加剂或辅助成分，其可以用于改善颜色、气味、外观、风味、质地和/或贮存安定性。示例性的成分包括填充剂、防腐剂、抗氧化剂、风味剂、甜味剂和酸性调节剂。
在一个实施例中，所述提取物是醇类提取物，优选甲醇提取物，更优选由在70:30-95:5(v/v)范围的MeOH/水来制备的提取物，优选80:20(v/v)，制备的提取物。所述抗脂肪形成剂能抑制人工培养的小鼠3T3成纤维细胞中的胰岛素诱导的脂肪形成，优选地，在体外，通过用10μg/ml的胰岛素处理10天诱导的脂肪形成被药剂或再生剂或其稀释剂(例如，1:1000-1:20.0000溶于DMSO中)抑制至少30％，优选至少40％。优选地，脂肪形成由脂类小滴染色测定，例如使用红油O。
本发明还提供了成熟-缺陷突变型番茄在用于预防哺乳动物的体重增加和/或治疗肥胖相关疾病的方法中的用途，所述成熟-缺陷突变型番茄优选rin番茄、植株、果实、片段或其提取物。在一个实施例中，所述用途包括抑制、预防或改善与脂肪形成有关的疾病状况，其中，所述哺乳动物是人或动物。优选地，所述人或动物是超重的或肥胖的。在许多国家宠物肥胖是普遍的。在美国，狗的超重或肥胖率在23％-41％的范围，并有5.1％是肥胖的。猫的肥胖率略高，为6.4％。在澳大利亚，在兽医的背景下，发现狗的肥胖率有7.6％。因此，突变型番茄的兽药应用也在设想之中。特别优选番茄提取物用于兽药的应用，因为其可以很容易地纳入到饮食中。一方面，哺乳动物是家常宠物，如猫和狗。
然而优选地是，哺乳动物是人类个体，特别是处于增加体重和/或获得肥胖相关疾病风险增加的人类个体，特别是与脂肪形成相关的疾病状况。例如，人类个体罹患或容易发展为肥胖、脂质贮积症、高血脂、2型糖尿病、心脏病、中风、高血压、癌症、代谢综合症、胆囊疾病、痛风、睡眠呼吸暂停、哮喘或儿童肥胖。在一个实施例中，所述人至少为16岁，优选为成人。
本发明还提供了一种用于诱导在主体中体重减轻和/或预防体重增加的方法，包括向主体施用治疗有效剂量的药物配方，所述药物配方包括成熟-缺损番茄植株、果实、片段或其提取物，以及药学上可接受的载体。所述主体优选人类主体。所述配方优选每天向主体使用1-4次。所述配方通常施用至少2周，优选至少一个月。
根据本发明，番茄果实或其提取物可以作为辅食、功能食品组分或作为制药组分来提供，以制备用于预防和/或治疗哺乳动物中的肥胖相关疾病的口服施用的组合物。因此，本发明的一个更进一步的方面涉及一种药物或营养品组合物，包括番茄植株、果实、片段或其提取物，其中，番茄是成熟-缺陷突变型番茄。优选地，所述组合物包括成熟-缺陷突变型番茄的果实或根的提取物。在一个优选的实施例中，番茄是rin突变型番茄。例如，所述组合物包括杂合子或纯合子的rin番茄果实、根或其(醇类)提取物。优选地，rin含量为至少65％，优选70-100％。例如，番茄选自变种“Slimmy”、“Mr Tasty”、“Gusto Delight”和“Tomango”。
番茄植株、果实、片段或其提取物的量可根据特定的需要或期望的效果而变化。研究发现每天摄入约1-4个中等大小的rin纯合子番茄(例如，约20-100g)对约70kgs的人发挥脂肪形成效果是充分的。因此，在一个实施例中，如果组合物是日剂量或消耗量的形式，则所述组合物包括相当于每千克体重至少0.25g的量，优选至少0.5，更优选至少1g的番茄果实。当然，当采用较少或较多的频率剂量时，该等效量可以进行相应地调节。当然，所述等效量也可以以提取物的形式存在，优选醇类提取物。
在一个实施例中，所述组合物旨在用于人类，例如作为一部分或支持抗脂肪形成饮食。所述组合物优选包括一种或多种进一步有益的组分。优选地，其包括益生菌和/或益生元，优选膳食纤维。
研究显示肠道微生物群在调节体重方面扮演者错综复杂的角色(P.J.Turnbaugh,F.Backhed,L.Fulton,J.I.Gordon,Cell Host Microbe 3,213,2008)。将肥胖和瘦的小鼠中的微生物群移植到无菌小鼠中的移植实验也证明了胃肠(GI)道的微生物群的组成变化导致从食物中热量提取的效率存在差异，最后导致不同的体重。这些结果表明由宾主共栖生物地处理肠道细菌引起胃肠道中的热提取微小的变化可导致体重有意义的减少。因此，在一个实施例中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括番茄植株、果实、片段或其提取物，以及至少一种能促进哺乳动物减肥的益生菌，其中，所述番茄是成熟-缺陷突变型番茄。在一个实施例中，所述益生菌为乳酸菌(Lactobacillus)，例如，选自嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)FARM1KCTC 11513BP、嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)FARM2KCTC 11514BP和嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)FARM3KCTC11515BP、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)CNCM I-4095、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)CNCM I-4096和格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)SBT2055(LG2055)。
备选地，或另外地，所述组合物可以含有益生元，如膳食纤维。膳食纤维是健康和均衡营养的重要部分，并在结肠和小肠细胞(例如结肠细胞和肠细胞)的健康中的角色很重要。膳食纤维可预防它们的损害。膳食纤维一般被认为是植物或蔬菜食物难消化的部分。它们是碳水化合物，更具体地说，是非淀粉多聚和低聚糖、以及木质素，主要来自不能被人的消化酶水解的植物细胞壁。但是，它们常被肠道细菌发酵而产生氢、沼气、二氧化碳、水和短链脂肪酸(SCFA)。在小肠和大肠中它的功能不同。在小肠中它的主要功能是增加粘稠性，而在大肠中，它充当肠道菌群的基质以产生短链脂肪酸。
在本发明中，优选地，可溶性的膳食纤维不仅以长链的形式使用，例如，多糖，也以短链的形式使用，例如，低聚糖。当可溶性纤维被消耗时，未消化的部分充当肠道菌群的基质。取决于可溶性纤维素的类型，不同的细菌群会被刺激。因此，本发明提出优选至少两种类型的纤维以获得最佳的结果。一些临床研究显示施用诸如果糖低聚糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS或GaOS)、葡聚糖(GOS或GluOS)或低聚木糖(XOS)的低聚糖能增加友好或有益细菌的数量，同时减少有害细菌种群。一些膳食纤维，例如所讨论的低聚糖，也被称为益生元。对于归为益生元的食物组分，其必须达到以下标准：(i)既不被水解，也不被上消化道吸收，(ii)被对结肠有潜在益处的一种或有限数量的细菌选择性发酵，以及(Hi)通过增加友好细菌和减少有害或腐败细菌，能够将结肠微生物群改变为更健康的组成。因为膳食纤维提供了宽范围的营养和健康益处，所以它们被加入到许多食物产品中，并被作为单独的辅食或益生元组合物被提供。
例如，所述组合物是可食用的基于番茄的食物产品，包括加工的成熟-缺陷突变型番茄的果实和至少一种益生元和/或至少一种益生菌。示例性的食物产品包括番茄果汁、番茄酱汁、番茄干、腌制番茄、番茄酱、番茄泥、含番茄的调味汁、汤、饮料和含番茄的任何产品。加工的番茄产品例如番茄汁、番茄泥、番茄酱汁和番茄酱通常是通过清洗番茄果实、将清洗过的番茄果实初步加热(主要用于酶的灭活)、从初步加热后的清洗过的原料中提取果汁、加热(主要用于灭菌)或进一步地浓缩以及混合后同样地加热提取的果汁。
在另一个实施例中，本发明提供了一种动物食物组合物，所述组合物包括番茄植株、果实、片段或其提取物，其中，番茄是成熟-缺陷突变型番茄，优选成熟抑制(rin)突变型番茄。例如，其是“轻的”家常宠物配方，适用于控制宠物体重。
附图说明
图1：使用建立的小鼠3T3-L1成纤维细胞模型系统通过rin番茄提取物在体外抑制脂肪形成。TNF alpha作为抑制胰岛素诱导的脂肪积累的阳性对照。阴性对照：胰岛素诱导的细胞。溶剂对照：用0.1％的DMSO处理的胰岛素诱导的细胞。Elegance：用对照番茄变种“Elegance”0％rin的提取物处理的胰岛素诱导的细胞。Gusto Delight：用rin番茄变种“Gusto Delight”(75％rin)的提取物处理的胰岛素诱导的细胞。Tomango：用rin番茄变种“Tomango”(rin纯合子，100％rin)的提取物处理的胰岛素诱导的细胞。
实验部分
rin含量的测定
用RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen,Hilden,德国)，提取和纯化各变种的番茄果实的总RNA，所述各变种的番茄果实含有不同的rin含量，包括普通的(RIN/RIN基因型)植株，(绿熟期、粉熟期和红熟期)和相关阶段的各时期的rin突变型(rin/rin)植株，如上所述(Kitagawa et al.,Characterization of tomato fruit ripening and analysis ofgen expression in F1–Hybrids of the ripening inhibitor(rin)Mutant.PhysiolPlantarium 2005,123(3):331-338)。互补DNA(Complementary DNA)是用PrimeScript II first cDNA strand synthesis kit(Takara Biotech公司)以总RNA为模板合成的，然后作为实时定量荧光PCR(real-time PCR)的模板使用。rin基因的表达水平使用rin特异的寡核苷酸引物(基因库登录号AF448522)，由实时荧光定量反转录-PCR(qRT-PCR)分析。
番茄提取物的制备
将新鲜的番茄果实切成约1×1×1cm的碎块。使用整个果实。接下来冻干所述碎块，冻干的材料用杵或研钵研磨成均匀的粉末。用提取溶剂(甲醇或甲醇/水80:20v/v混合物)提取所述粉末。典型地，1克粉末用13mL的溶剂提取。在室温下进行提取(超声30分钟后剧烈震荡30分钟)。离心提取混合物，并且在真空下干燥沉淀物。在用于脂肪形成试验之前，干燥的提取物在DMSO(Q：体积？)中重新溶解。提取物的浓缩物相当于375mg/ml原粉。
体外脂肪形成试验
根据之前Niwano等描述的步骤进行分析。(Niwano et al.Extensive screeningfor plant foodstuffs in Okinawa,Japan with anti-obese activity on adipocytesin vitro.Plant Foods Hum Nutr.2009Mar；64(1):6-10)。
相比于DMSO提取物，本试验中的番茄提取物的终浓度为1:10.000(例如，相当于每毫升37.5μg原粉。最终的DMSO浓度为0.1％。TNFα(10ng/ml)作为抑制脂肪形成的阳性对照。
小鼠3T3-L1成纤维细胞(Dainippon制药有限公司，大阪，日本)在DMEM中调节到30000cells/ml，并加入10％CS，200μl细胞悬浮物移入到96孔培养板中，在37℃、5％的CO2湿度的恒温箱中培养2天。将培养基变为补加10％FCS、0.5mM IBMX和1μM DEX的DMEM，继续培养2天(不同于分化)。将培养基变为补加10％FCS和10μg/ml胰岛素的DMEM，并进一步培养2天。其后，将培养基变为正常的培养基(补加10％FCS的DMEM)，并且每24小时用新鲜的培养基代替。从分化初始(0天)到第10天加入每个样品溶液(番茄提取物或对照)。
Claims (17)
1.番茄的植株、番茄的果实、番茄的片段、番茄的植株的提取物、番茄的果实的提取物或番茄的片段的提取物在用于预防增重和/或抑制、预防或改善哺乳动物与肥胖相关的病情的组合物的制备中的应用，其中所述番茄是携带rin基因的成熟-缺陷突变型番茄，其中rin含量大于50％。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述番茄为rin纯合子。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述番茄选自变种“Sliimmy”、“Mr Tasty”、“GustoDelight”和“Tomango”。
4.根据权利要求1所述的应用，其中使用的是果实、根、所述果实的提取物或所述根的提取物。
5.根据权利要求1所述的应用，其中所述果实的提取物或所述根的提取物由醇类提取制备。
6.根据权利要求1所述的应用，其中所述哺乳动物是人类个体。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述人类个体发生与脂肪形成相关疾病状况的风险增高。
8.根据权利要求6所述的应用，其中，所述人类个体罹患或容易发展为肥胖、脂质贮积症、高血脂、2型糖尿病、心脏病、中风、高血压、癌症、代谢综合症、胆囊疾病、痛风、睡眠呼吸暂停、哮喘或儿童肥胖。
9.一种抗脂肪形成剂，包括番茄的植株、番茄的果实、番茄的片段、番茄的植株的提取物、番茄的果实的提取物或番茄的片段的提取物作为活性组分，其中，所述番茄是携带rin基因的成熟-缺陷突变型番茄，其中rin含量大于50％。
10.根据权利要求9所述的抗脂肪形成剂，其中所述提取物是番茄果实或根的醇类提取物。
11.根据权利要求10所述的抗脂肪形成剂，其中所述提取物是番茄果实或根的甲醇提取物。
12.根据权利要求11所述的抗脂肪形成剂，其中所述提取物是在70:30-95:5(v/v)范围的MeOH/水制备的提取物。
13.一种用于生产权利要求9-12中任一项所述的抗脂肪形成剂的方法，包括用溶剂提取番茄的植株、番茄的果实、或番茄的片段的原料，其中所述番茄是携带rin基因的成熟-缺陷突变型番茄，其中rin含量大于50％。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述原料在提取之前被冷冻干燥或喷雾干燥。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂为醇类溶剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂为甲醇溶剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂为70:30-95:5(v/v)范围的MeOH/水。
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