CN104797587B - 用于ecl的新型铱基络合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型铱基Ir(III)发光络合物、包含这些络合物作为标签的共轭物和它们例如在基于电化学发光的被分析物检测中的用途。
Description
发明背景
本发明涉及新型铱基Ir(III)发光络合物、包含这些络合物作为标签的共轭物和它们例如在基于电化学发光的被分析物检测中的用途。
电致化学发光（也称作电化学发光并缩写为ECL）是在电极处生成的物类发生高能电子转移反应以形成发光的激发态的过程。Hercules和Bard等人在六十年代中期描述了最早的详细ECL研究。在研究了大约50年后，ECL现在已成为非常有力的分析技术并广泛用于例如免疫测定、食品和水测试以及生物战剂检测的领域。
有大量化合物看起来可用于有机发光器件（OLEDs）。这些化合物适用在固体材料中或可溶解在有机流体中。但是，关于它们在例如从生物样品中检测被分析物所需的水性介质中的效用尚未结论。
基于ECL的检测方法通常基于使用包含Ru(II+)作为金属离子的水溶性钌络合物。
尽管在过去数十年间取得显著改进，但仍然极其需要更灵敏的电化学发光基体外诊断测定。
现在已经令人惊讶地发现，某些铱基Ir(III+)发光络合物代表用于未来的高灵敏ECL基检测方法的极有前途的标签。
发明概述
本发明公开了式II的铱基化学发光化合物
其中在式I (a)和式I (b)中，分别地和独立地，各R1-R18独立地为氢、卤素、氰基或硝基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基（sulfeno）、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基（phosphono）、羟基亚膦酰基（phosphinoyl）、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐或R19，其中R19是芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、支链烷基、取代的支链烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、烷基芳基、取代的烷基芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氨基-烷基、取代的氨基-烷基、氨基-烷氧基、取代的氨基-烷氧基、氨基-芳基、取代的氨基-芳基、氨基-芳氧基、取代的氨基-芳氧基，
其中分别在R1-R12内，或/和在R13-R16内，和/或在R17和R18内，两个相邻的R可形成芳环或取代的芳环，其中取代基选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，或
其中分别在R1-R12内，或/和在R13-R16内，和/或在R17和R18内，两个相邻的R可形成脂族环或取代的脂族环，其中取代基选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，
其中，如果在R1-R19任一者中存在取代，R1-R19中的取代基各自独立地选自卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、烷基氨基、烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、烷基芳氧基、聚乙烯氧基、聚丙烯氧基、硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，
其中本文所用的烷基是1-20个碳原子长的直链或支链烷基链或包含1-4个选自O、N、P和S的杂原子的1-20个原子长的杂烷基链，其中芳基是5、6或7元芳基环系或包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5、6或7元杂芳基环系，
其中X代表C或N，
其中Y代表C或N，
其中式I (a)中的R13-R18的至少一个是–Q1–Z且其中Q1是连接基，
其中式I (b)中的R13-R18的至少一个是Q2，且各Q2独立地为连接基或共价键，
其中(n)是1至50的整数，
且其中Z是官能团。
本发明还公开了包含上述化合物和共价键合到其上的亲和结合剂的共轭物。
本发明还涉及如本发明中公开的化合物或共轭物用于在水溶液中，尤其是在电化学发光器件或电化学发光检测系统中进行发光测量或电化学发光反应的用途。
本发明还公开了通过体外方法测量被分析物的方法，所述方法包括步骤(a) 提供疑为或已知包含被分析物的样品，(b) 使所述样品与本发明的共轭物在适合形成被分析物-共轭物复合物的条件下接触，和(c) 测量步骤(b)中形成的复合物并由此获得被分析物的量度。
发明详述
如上所示，需要适用于体外诊断测定的新型金属基化学发光化合物。
式II的新型铱基化学发光化合物
本发明涉及式II的铱基化学发光化合物
其中在式I (a)和式I (b)中，分别地和独立地，各R1-R18独立地为氢、卤素、氰基或硝基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐或R19，其中R19是芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、支链烷基、取代的支链烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、烷基芳基、取代的烷基芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氨基-烷基、取代的氨基-烷基、氨基-烷氧基、取代的氨基-烷氧基、氨基-芳基、取代的氨基-芳基、氨基-芳氧基、取代的氨基-芳氧基，
其中分别在R1-R12内，或/和在R13-R16内，和/或在R17和R18内，两个相邻的R可形成芳环或取代的芳环，其中取代基选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，或
其中分别在R1-R12内，或/和在R13-R16内，和/或在R17和R18内，两个相邻的R可形成脂族环或取代的脂族环，其中取代基选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，
其中，如果在R1-R19任一者中存在取代，R1-R19中的取代基各自独立地选自卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、烷基氨基、烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、烷基芳氧基、聚乙烯氧基、聚丙烯氧基、硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，
其中本文所用的烷基是1-20个碳原子长的直链或支链烷基链或包含1-4个选自O、N、P和S的杂原子的1-20个原子长的杂烷基链，其中芳基是5、6或7元芳基环系或包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5、6或7元杂芳基环系，
其中X代表C或N，
其中Y代表C或N，
其中式I (a)中的R13-R18的至少一个是–Q1–Z且其中Q1是连接基，
其中式I (b)中的R13-R18的至少一个是Q2，且各Q2独立地为连接基或共价键，
其中(n)是1至50的整数，
且其中Z是官能团。
在一个实施方案中，式I (a)的R13至R18之一是Q1–Z。
在一个实施方案中，各式I (b)中的R13至R18之一是Q2。
在一个实施方案中，式I (a)的R17或R18之一是–Q1-Z。
在一个实施方案中，各式I (b)中的R17或R18之一是Q2。
在一个实施方案中，式I (a)的R13至R18之一是Q1–Z且各式I (b)中的R13至R18之一是Q2。
在一个实施方案中，式I (a)的R17或R18之一是Q1–Z且各式I (b)中的R17或R18之一是Q2。
在一个实施方案中，分别除式I (a)中的Q1-Z和式I (b)中的Q2外，式I (a)和式I(b)相同。
如本领域技术人员已知，R1-R19中的取代基可以进一步被取代，例如，氨基烷基中的烷基可以进一步被羟基、氨基、羧基或磺基取代。
如本文中，包括所附权利要求中所用，取代基具有技术人员通常已知的含义。
烷基优选是1-20个碳原子长，优选1-10个碳原子长，特别优选1-6个碳原子长的直链或支链烷基链；或包含1-4个选自O、N、P和S的杂原子的1-20个原子长，优选1-10个碳原子长的杂烷基链。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基、异构辛基和十二烷基。在一个特别优选的实施方案中，烷基是甲基或乙基。
术语烷氧基和烷基氧基以及取代的烷基和取代的烷氧基分别可互换使用。烷氧基和烷基氧基是指式–OR的部分，其中R优选是如上定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
在一个实施方案中，取代的烷基氧基的优选取代基是包含1-40个乙烯氧基单元或包含1-20个乙烯氧基单元或包含1-10个乙烯氧基单元的乙烯氧基链。
芳基优选是5、6或7元芳基环系，优选6元芳基环系，或包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5、6或7元杂芳基环系，优选6元杂芳基环系。在一个特别优选的实施方案中，芳基是苯基。
在一个实施方案中，在式I (a)和式I (b)中，分别地和独立地，各R1-R18独立地为氢、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基或亚砜。
在一个实施方案中，在式I (a)和式I (b)中，分别地和独立地，各R1-R18独立地为氢、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基或亚砜。
在一个实施方案中，在式I (a)和式I (b)中，分别地和独立地，各R1-R18独立地为氢、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺酸盐或亚砜。
在一个实施方案中，根据式I (a)和/或式I (b)的化合物的R1至R18的至少一个被至少一个亲水基团取代。
在一个实施方案中，式I (a)和/或式I (b)中所含的苯基菲啶残基的R1至R12的至少一个被至少一个亲水基团，特别被至少一个如下定义的亲水基团取代。
优选的亲水基团是氨基、烷基氨基（其中烷基是指直链，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基链，或支链烷基链，如异丙基、异丁基、叔丁基，优选直链烷基链，如甲基或乙基）、取代的烷基氨基（这含有例如一个或两个键合到N-原子上的支链或直链，其被附加的亲水基团，如羟基或磺基取代，这种取代的烷基氨基优选含有两个羟丙基或羟乙基残基）、芳基氨基（其中芳基是指芳族残基，如苯基或萘基，优选苯基）、取代的芳基氨基（具有如上定义的芳基和由亲水基团形成的附加残基）、烷基铵（具有如上定义的烷基并优选是三甲基铵残基或三乙基铵残基）、取代的烷基铵、羧基、羧酸酯（优选烷基酯，如甲基或乙基酯）、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基（其中烷基和取代的烷基如上定义）或芳氧基或取代的芳氧基（其中芳基和取代的芳基如上定义）、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐或亚膦酸盐。
此类亲水基团优选选自氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羟基、磺基、次磺基、氨磺酰基、亚砜和膦酸盐，如果适用，各自优选如上一段中定义。
在一个优选实施方案中，该亲水基团选自烷基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羟基、磺基、次磺基、氨磺酰基、亚砜和膦酸盐。
在另一个特别优选的实施方案中，该亲水基团选自磺基和氨磺酰基。
在一个实施方案中，R1-R12的至少一个是选自磺基-烷基、磺基-芳基、磺基-烷氧基、磺基-芳氧基、磺基、亚磺基-烷基、亚磺基-芳基、亚磺基-烷氧基、亚磺基-芳氧基、亚磺基、次磺基-烷基、次磺基-芳基、次磺基-烷氧基、次磺基-芳氧基、次磺基、氨磺酰基-烷基、氨磺酰基-芳基、氨磺酰基-烷氧基、氨磺酰基-芳氧基、氨磺酰基、链烷磺酰基-烷基、链烷磺酰基-芳基、链烷磺酰基、芳烃磺酰基-烷基或芳烃磺酰基-芳基或芳烃磺酰基、磺氨基-烷基、磺氨基-芳基、磺氨基-烷氧基、磺氨基-芳氧基、磺氨基、亚磺氨基-烷基、亚磺氨基-芳基、亚磺氨基-烷氧基、亚磺氨基-芳氧基、亚磺氨基、链烷磺酰基氨基-烷基、链烷磺酰基氨基-芳基、链烷磺酰基氨基-烷氧基、链烷磺酰基氨基-芳氧基、链烷磺酰基氨基、芳烃磺酰基氨基-烷基、芳烃磺酰基氨基-芳基、芳烃磺酰基氨基-烷氧基、芳烃磺酰基氨基-芳氧基、芳烃磺酰基氨基、链烷亚磺酰基氨基-烷基、链烷亚磺酰基氨基-芳基、链烷亚磺酰基氨基-烷氧基、链烷亚磺酰基氨基-芳氧基、链烷亚磺酰基氨基、芳烃亚磺酰基氨基-烷基、芳烃亚磺酰基氨基-芳基、芳烃亚磺酰基氨基-烷氧基、芳烃亚磺酰基氨基-芳氧基、芳烃亚磺酰基氨基、膦酰基-烷基、膦酰基-芳基、膦酰基-烷氧基、膦酰基-芳氧基、膦酰基、羟基亚膦酰基-烷基、羟基亚膦酰基-芳基、羟基亚膦酰基-烷氧基、羟基亚膦酰基-芳氧基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基-烷基、羟基-烷基-亚膦酰基-芳基、羟基-烷基-亚膦酰基-烷氧基、羟基-烷基-亚膦酰基-芳氧基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酰氨基（phosphonoamino）-烷基、膦酰氨基-芳基、膦酰氨基-烷氧基、膦酰氨基-芳氧基、膦酰氨基或如果化学匹配，上述取代基的盐的取代或未取代的基团，其中“烷基”是1-20个碳原子长的直链或支链烷基链或包含1-4个选自O、N、P和S的杂原子的1-20个原子长的杂烷基链且其中本文所用的“芳基”是5、6或7元芳基环系或包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5、6或7元杂芳基环系。
在一个实施方案中，R1至R12的至少一个是选自磺基-烷基、磺基-芳基、磺基-烷氧基、磺基-芳氧基、磺基、氨磺酰基-烷基、氨磺酰基-芳基、氨磺酰基-烷氧基、氨磺酰基-芳氧基、氨磺酰基、链烷磺酰基-烷基、链烷磺酰基-芳基、链烷磺酰基、芳烃磺酰基-烷基、芳烃磺酰基-芳基、芳烃磺酰基、链烷磺酰基氨基-烷基、链烷磺酰基氨基-芳基、链烷磺酰基氨基-烷氧基、链烷磺酰基氨基-芳氧基、链烷磺酰基氨基、芳烃磺酰基氨基-烷基、芳烃磺酰基氨基-芳基、芳烃磺酰基氨基-烷氧基、芳烃磺酰基氨基-芳氧基、芳烃磺酰基氨基、膦酰基-烷基、膦酰基-芳基、膦酰基-烷氧基、膦酰基-芳氧基、膦酰基、羟基亚膦酰基-烷基、羟基亚膦酰基-芳基、羟基亚膦酰基-烷氧基、羟基亚膦酰基-芳氧基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基-烷基、羟基-烷基-亚膦酰基-芳基、羟基-烷基-亚膦酰基-烷氧基、羟基-烷基-亚膦酰基-芳氧基、羟基-烷基-亚膦酰基或如果化学匹配，上述取代基的盐的取代或未取代的基团，其中“烷基”是1-20个碳原子长的直链或支链烷基链或包含1-4个选自O、N、P和S的杂原子的1-20个原子长的杂烷基链且其中本文所用的“芳基”是5、6或7元芳基环系或包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5、6或7元杂芳基环系。
在一个实施方案中，R1至R12的至少一个是磺基-烷基、磺基-芳基、磺基-烷氧基、磺基-芳氧基、磺基或其盐（=磺酸盐），其中抗衡离子优选是选自碱金属的阳离子。
在一个实施方案中，R1至R12的至少一个是磺基-烷基、磺基-烷氧基、磺基或其盐（=磺酸盐），其中抗衡离子是选自碱金属的阳离子。
在一个实施方案中，R1至R12的至少一个是磺基-甲基、具有C2至C4烷基链的磺基-烷氧基或其盐（=磺酸盐），其中抗衡离子是选自碱金属的阳离子。
在一个实施方案中，式I (a)和/或式I (b)的基团R1至R12的至少一个是磺基。
在一个实施方案中，R1至R12中的1至3个不是氢。
在一个实施方案中，该抗衡离子是选自锂阳离子、钠阳离子、钾阳离子和铯阳离子的碱金属阳离子。
在一个实施方案中，该抗衡离子是选自钠阳离子和铯阳离子的碱金属阳离子。
在一个实施方案中，该抗衡离子是铯阳离子。
在一个实施方案中，式I (a)和/或式I (b)中所含的苯基菲啶残基选自下面给出的取代的苯基菲啶。
分别在式I (a)和式I (b)中的一个优选实施方案中，X和Y不同时代表N。
分别在式I (a)和式I (b)中的一个实施方案中，X代表C且Y代表N。
分别在式I (a)和式I (b)中的一个实施方案中，Y代表C且X代表N。
本文所用的术语“连接基”具有本领域技术人员已知的含义并且是指用于连接分子片段的分子或分子组。连接基的特征在于在挠性或刚性骨架上具有两个或更多个化学正交的官能团。共价键不是本发明意义上的连接基。
在本发明的化合物中，连接基Q1优选具有1至200个原子长的骨架。技术人员容易认识到，式II的连接基Q1包含n个分支点，在此键合Q2。换言之，式I (a)中的第三个配体的环系与官能团Z之间的最短连接由1至200个原子构成。
在一个实施方案中，Q1以直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C1-C200烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P、S原子构成的1至200原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链作为骨架。
如果存在环系，在估计连接基长度时取该环系中的最短原子数。作为一个实例，亚苯基环在连接基中占4个原子的长度。
在一个实施方案中，连接基Q1以直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C1-C100烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至100原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链作为骨架。
在一个实施方案中，连接基Q1以直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C1-C50烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至50原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链作为骨架。
在另一实施方案中，连接基Q1以直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C1-C20烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至20原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链作为骨架。
在一个实施方案中，本发明的电化学发光络合物中的连接基Q1是直链或支链的饱和、不饱和、未取代、取代的C1-C20烷基链或C1-C20芳基烷基链（其中例如亚苯基环占4个碳原子的长度），或具有由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的1至20原子链，或具有包含至少一个芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基（其中例如亚苯基环占4个原子的长度）的由碳原子、取代的碳原子和一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的1至20原子链。
在一个实施方案中，连接基Q1包含肽链。
在一个实施方案中，Q2选自–C6H4-(CH2)2-和–C6H4-(CH2)2-CO-。
在一个实施方案中，本发明的化合物中的连接基Q1是饱和C1-C12烷基链或C1-C12芳基烷基链，或具有由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的1至12原子链，或具有包含至少一个芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基（其中例如亚苯基环占4个原子的长度）的由碳原子、取代的碳原子和一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的1至12原子链。
式I (b)和Q2在根据式II的化合物中存在(n)次，其中(n)是1-50的整数。这些(n)个Q2各自独立地为共价键或以直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C1-C200烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P、S原子构成的1至200原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链作为骨架的连接基。
在一个实施方案中，各Q2独立地为共价键或以直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C1-C100烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至100原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链作为骨架的连接基。
在一个实施方案中，各Q2独立地为共价键或以直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C1-C50烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至50原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链作为骨架的连接基。
在一个实施方案中，各Q2独立地为共价键或以直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C1-C20烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至20原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链作为骨架的连接基。
在一个实施方案中，各Q2独立地为共价键或以饱和C1-C12烷基链或具有由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的1至12原子链作为骨架的连接基。
在一个实施方案中，连接基Q1包含一种或多种氨基酸。
在一个实施方案中，连接基Q2包含一种或多种氨基酸。
在一个实施方案中，连接基Q1和Q2都包含一种或多种氨基酸。
在一个实施方案中，连接基Q1包含一种或多种核苷酸。
在一个实施方案中，连接基Q2包含一种或多种核苷酸。
在一个实施方案中，连接基Q1和Q2都包含一种或多种核苷酸。
在式II中，(n)是1-50的整数，表明式I (b)和Q2在根据式II的化合物中存在(n)次。在某些实施方案中，(n)是2至50，或1至40，或2至40，或3至31的整数。
在式II中，(n)是1-50的整数，表明式I (b)和Q2在根据式II的化合物中存在(n)次。在某些实施方案中，(n)是1至49、1至48、1至47、1至46、1至45、1至44、1至43、1至42、1至41、1至40、2至50、2至49、2至48、2至47、2至46、2至45、2至44、2至43、2至42、2至41、2至40、3至39、3至38、3至37、3至36、3至35、3至34、3至33、3至32、3至31、3至30、4至29、4至28、4至27、4至26、4至25、4至24、4至23、4至22、4至21、4至20、5至19、5至18、5至17、5至16、5至15、5至14、5至13、5至12、5至11或5至10的整数。
在一个实施方案中，在式II中，(n)是1。
在一个实施方案中，在式II中，(n)是2。
在一个实施方案中，在式II中，(n)是3。
在一个实施方案中，本发明的式II的铱基络合物中所含的官能团Z选自醛、羧酸、羧酸酯、环氧化物、N-羟基琥珀酰亚胺酯、氨基、卤素、肼、羟基、巯基、马来酰亚氨基、炔基、叠氮、异氰酸酯、异硫氰酸酯和亚磷酰胺（phosphoramidite）。
在一个实施方案中，本发明的式II的铱基络合物中所含的官能团Z选自羧酸、N-羟基琥珀酰亚胺酯、氨基、卤素、巯基、马来酰亚氨基、炔基、叠氮、异氰酸酯、异硫氰酸酯和亚磷酰胺。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的式II的铱基络合物中所含的官能团Z选自N-羟基琥珀酰亚胺酯和马来酰亚氨基。
现在已经令人惊讶地和意外地发现，式II的铱基化学发光化合物适合作为未来的高灵敏ECL-基检测方法用的标签。
在一个实施方案中，本发明涉及式II的化合物，
其中分别除式I(a)中的Q1-Y和式I(b)中的Q2外，式I(a)和式I(b)相同，
其中分别在式I(a)和式I(b)中，R1至R12中的1至3个独立地为磺基-烷基、磺基-芳基、磺基-烷氧基、磺基-芳氧基、磺基或其盐（=磺酸盐），其中抗衡离子优选是选自碱金属的阳离子，且其它基团R1至R12是氢，
其中X代表C或N，
其中Y代表C或N，
其中式I(a)中的R13-R18之一是–Q1-Z且式I(a)中的其它基团R13至R18是氢，
其中式I(b)中的R13-R18之一是Q2，式I(a)中的其它基团R13至R18是氢，其中Q1是连接基且Q2是连接基或共价键，
(n)是1至50的整数，且
Z是官能团。
如上定义的式II的化合物的任何实施方案的任何组合被认为在本发明的范围内。
式I的新型铱基化学发光化合物
另一方面，本发明涉及根据式I的化合物
其中各R1-R18独立地为氢、卤素、氰基或硝基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐或R19，其中R19是芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、支链烷基、取代的支链烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、烷基芳基、取代的烷基芳基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氨基-烷氧基、取代的氨基-烷氧基、氨基-芳基、取代的氨基-芳基、氨基-芳氧基、取代的氨基-芳氧基，
其中分别在R1-R12内，或/和在R13-R16内，和/或在R17和R18内，两个相邻的R可形成芳环或取代的芳环，其中取代基选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，或
其中分别在R1-R12内，或/和在R13-R16内，和/或在R17和R18内，两个相邻的R可形成脂族环或取代的脂族环，其中取代基选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、取代的氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基铵、取代的烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，
其中，如果在R1-R19任一者中存在取代，R1-R19中的取代基各自独立地选自卤素、氰基或硝基、亲水基团，如氨基、烷基氨基、烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、烷基芳氧基、聚乙烯氧基、聚丙烯氧基、硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、亚砜、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，
其中本文所用的烷基是1-20个碳原子长的直链或支链烷基链或包含1-4个选自O、N、P和S的杂原子的1-20个原子长的杂烷基链，其中芳基是5、6或7元芳基环系或包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5、6或7元杂芳基环系，
其中X代表C或N，
其中Y代表C或N，
其中式I中的R13-R18的至少一个是–Q–Z且其中Q-Z是马来酰亚胺或其中Q是共价键或直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C21-C200烷基链或具有由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的21至200原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链，且其中Z是官能团。
式I、式I (a)和式I (b)的化合物分别包含两个衍生自如通过对式I给出的定义进行定义的苯基菲啶的配体和一个第三配体。
在另一些实施方案中，R1至R19具有与上文对式II的化合物的R1至R19所述相同的含义。
在一个实施方案中，Q-Z是马来酰亚胺。
在一个实施方案中，Q是共价键。
在一个实施方案中，Q是直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C21-C200烷基链或具有由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的21至200原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链。
在一个实施方案中，Q是直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C21-C100烷基链或具有由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的21至100原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链。
在一个实施方案中，Q是直链或支链的饱和、不饱和、未取代或取代的C21-C50烷基链或具有由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的21至50原子链或具有含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系的骨架的如上所述的链。
在一个实施方案中，本发明的式I的铱基络合物中所含的官能团Z选自醛、羧酸、羧酸酯、环氧化物、N-羟基琥珀酰亚胺酯、氨基、卤素、肼、羟基、巯基、马来酰亚氨基、炔基、叠氮、异氰酸酯、异硫氰酸酯和亚磷酰胺。
在一个实施方案中，本发明的式I的铱基络合物中所含的官能团Z选自羧酸、N-羟基琥珀酰亚胺酯、氨基、卤素、巯基、马来酰亚氨基、炔基、叠氮、异氰酸酯、异硫氰酸酯和亚磷酰胺。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的式I的铱基络合物中所含的官能团Z选自N-羟基琥珀酰亚胺酯和马来酰亚氨基。
如上定义的式I的化合物的任何实施方案的任何组合被认为在本发明的范围内。
现在已经令人惊讶地和意外地发现，式I的铱基化学发光化合物适合作为未来的高灵敏ECL-基检测方法用的标签。
式II和I的化合物的制备方法
本发明一方面涉及分别用于制备式I的化合物和式II的化合物的新型方法。
根据式I的化合物可以例如如下合成（基于Lamansky, S., Inorg. Chem. 40(2001) 1704-1711）：合成取代的苯基-菲啶二聚体铱络合物；使这种二聚体与Q-Z的前体反应以产生根据式I的产物。
根据这种方法，式I的化合物可以例如如下列图式1中所示获得。
图式1：式I的化合物的合成。试剂和条件：(i): Na2CO3、2-乙氧基乙醇；m是1至20的整数。
用作原材料的取代的苯基-菲啶二聚体铱络合物可通过如例如实施例（参见实施例2）中所示和如例如EP 12179056.2中所述的方法获得。
用作制备苯基-菲啶二聚体铱络合物的原材料的化合物可购得或可通过技术人员已知的，如例如实施例（参见实施例1）中所示的方法获得。
根据式II的化合物可以例如如下合成（基于Lamansky, S., Inorg. Chem. 40(2001) 1704-1711）：合成取代的苯基-菲啶二聚体铱络合物；使这种二聚体与含有2-50个吡啶基-唑基的连接基Q的前体反应以产生根据式II的产物。
根据这种方法，式II的化合物可以例如如下列图式2中所示获得。
图式2：式II的化合物的合成。试剂和条件：Cs2CO3, DMF。
用作原材料的取代的苯基-菲啶二聚体铱络合物可通过如例如实施例（参见实施例2）中所示和如例如EP 12179056.2中所述的方法获得。
用作制备苯基-菲啶二聚体铱络合物的原材料的化合物可购得或可通过技术人员已知的，如例如实施例（参见实施例1）中所示的方法获得。
根据式II的化合物也可以以另一方式合成：取代的苯基-菲啶二聚体铱络合物（参见例如实施例2.2）首先与含有官能团(-Q-)Z的唑基-吡啶衍生物进一步反应以产生单体铱络合物。例如在式I中给出单体铱络合物。但是，为了用于合成根据式II的络合物，如式I中给出的化合物另外包含其中的连接基Q是如对式II定义的Q2的那些。该单体铱络合物然后与含有2-50个可与单体铱络合物的官能团反应形成共价键的基团的Q2的前体进一步反应；由此在形成共价键后获得根据式II的化合物。
根据这种方法，式II的化合物可以例如如下列图式3中所示获得。
图式3：式II的化合物的合成。
包含式II或式I的新型化合物的共轭物和本发明的另一些方面
一方面，本发明涉及包含如上文公开和定义的式I或式II各自的铱基电化学发光化合物和共价键合到其上的生物物质的共轭物。合适的生物物质的实例是细胞、病毒、亚细胞粒子、蛋白质、脂蛋白、糖蛋白、肽、多肽、核酸、肽核酸（PNA）、寡糖、多糖、脂多糖、细胞代谢物、半抗原、激素、药理物质、生物碱、类固醇、维生素、氨基酸和糖。
在一个实施方案中，本发明的共轭物的，即共价键合到分别根据式II或式I的化合物上的生物物质是亲和结合剂。亲和结合剂是能够由于这些分子之间的吸引相互作用（这导致稳定的缔合，其中这些分子彼此靠近）而分子结合到另一分子上的分子。分子结合的结果是形成分子复合物。复合物的组分之间的吸引结合通常比共价键中的弱。在本情况下，该结合剂是亲和结合剂，这意味着其能够结合亲和复合物，即在各自的条件下（例如在标准条件下的水介质中）稳定的复合物。可参与分子结合的分子包括，但不限于，蛋白质、核酸、碳水化合物、脂质和小有机分子，如药物。因此由于分子结合而形成的复合物的类型包括：蛋白质-蛋白质、蛋白质-DNA、蛋白质-激素、蛋白质-药物、抗原-抗体、受体-配体、生物素-亲和素或链霉亲和素、核酸-互补核酸或受体-受体激动剂（拮抗剂）。
技术人员会认识到，在本发明的共轭物中，根据式II或式I的化合物的官能团Z已用于与亲和结合剂上的基团形成共价键并且不再原样存在。如果亲和结合剂本身不含适合与基团Z结合或反应的基团，可以借助完善的程序容易地将这样的基团引入亲和结合剂中。
一方面，本发明涉及通过使式II或式I的化合物的官能团Z与如本文中定义的亲和结合剂的适合与官能团Z反应的基团反应制备共轭物。
技术人员可以使用技术人员已知的标准方法实施这一过程。
一方面，本发明涉及可通过上述共轭物制备方法获得的共轭物。
不希望受到进一步限制，但为清楚起见，亲和结合剂可包含下列任一项：抗原、蛋白质、抗体、生物素或生物素类似物和亲和素或链霉亲和素、糖和凝集素、酶、多肽、氨基、核酸或核酸类似物和互补核酸、核苷酸、多核苷酸、肽核酸（PNA）、多糖、金属离子螯合剂、受体激动剂或受体拮抗剂。例如，该亲和结合剂可以是特异性结合对的一个配偶体，其中所述结合对的另一配偶体与细胞表面上的靶或细胞内结构缔合或是细胞表面上的靶或细胞内结构。
在一个实施方案中，该共轭物包含式II或式I的化合物和选自蛋白质、抗原、抗体、生物素、生物素类似物、亲和素、链霉亲和素、糖、凝集素、酶、多肽、氨基、核酸、核酸类似物、互补核酸、核苷酸、多核苷酸、肽核酸（PNA）、多糖、金属离子螯合剂、受体激动剂或受体拮抗剂的键合到其上的亲和结合剂。
亲和结合剂优选是亲和结合对的配偶体或成员，或技术人员也称作特异性结合对的配偶体或成员。
亲和结合剂具有至少107 l/mol的与其靶的亲和力，例如特异性结合对的一个成员，如抗体，与该特异性结合对的另一成员，如其抗原。亲和结合剂优选对其靶具有108 l/mol或更优选109 l/mol的亲和力。
在一个实施方案中，本发明涉及其中的亲和结合剂选自抗原、抗体、生物素或生物素类似物、亲和素或链霉亲和素、糖、凝集素、核酸或核酸类似物和互补核酸、受体和配体的共轭物。
在一个实施方案中，本发明涉及其中的亲和结合剂选自抗体、生物素或生物素类似物、亲和素或链霉亲和素和核酸的共轭物。
在一个实施方案中，该共轭物包含式II或式I的化合物和蛋白质、抗原、抗体、生物素、生物素类似物、亲和素、链霉亲和素、糖、凝集素、酶、多肽、氨基、核酸、核酸类似物、互补核酸、核苷酸、多核苷酸、肽核酸（PNA）、多糖、金属离子螯合剂、受体激动剂、受体拮抗剂或它们的任何组合。
在一个实施方案中，本发明的共轭物包含共价连接的如上文公开和定义的分别根据式II或式I的化合物和寡核苷酸或抗体形式的亲和结合剂。
生物素类似物是氨基生物素、亚氨基生物素或脱硫生物素。
本文所用的术语“寡核苷酸”或“核酸”通常是指包含至少8个核苷酸和最多大约1000个核苷酸的短的、通常单链的多核苷酸。在一个优选实施方案中，寡核苷酸具有至少9、10、11、12、15、18、21、24、27或30个核苷酸的长度。在一个优选实施方案中，寡核苷酸具有不多于200、150、100、90、80、70、60、50、45、40、35或30个核苷酸的长度。
术语寡核苷酸应广义地理解并包括DNA和RNA及其类似物和变形。
核酸类似物可以例如含有在标准碱基脱氧腺苷（dA）、脱氧鸟苷（dG）、脱氧胞苷（dC）、脱氧胸苷（dT）、脱氧尿苷（dU）处带有取代基的取代的核苷酸。此类取代的核碱基的实例是：5-取代的嘧啶，如5甲基dC、氨基烯丙基dU或dC、5-(氨基乙基-3-丙烯酰基酰亚氨基)-dU、5-丙炔基-dU或-dC、5卤代-dU或-dC；N取代的嘧啶，如N4-乙基-dC；N取代的嘌呤，如N6-乙基-dA、N2-乙基-dG；8取代的嘌呤，如8-[6-氨基]-己-1-基]-8-氨基-dG或-dA、8卤代dA或dG、8-烷基dG或dA；和2取代的dA，如2氨基dA。
核酸类似物可含有核苷酸或核苷酸类似物。即天然存在的核碱基可以被换成核碱基类似物，如5-硝基吲哚-d-核苷；3-硝基-吡咯-d-核苷、脱氧肌苷（dI）、脱氧腺苷（dX）；7去氮-dG、-dA、-dI或-dX；7-去氮-8-氮杂-dG、-dA、-dI或-dX；8-氮杂-dA、-dG、-dI或-dX；d-间型霉素；假dU；假异dC；4硫代dT；6硫代dG；2硫代dT；异dG；5-甲基-异-dC；N8-连接的8-氮杂-7-去氮-dA；5,6-二氢-5-氮杂-dC；和亚乙烯基-dA或吡咯并-dC。如技术人员显而易见的那样，必须选择互补链中的核碱基以使双链体形成是特异性的。例如，如果在一个链（例如(a)）中使用5-甲基-异-dC，在互补链（例如(a')）中必须使用异dG。
在核酸类似物中，可以修饰寡核苷酸骨架以含有取代的糖残基、糖类似物、核苷间磷酸酯部分中的修饰，和/或是PNA。
寡核苷酸可以例如含有具有取代的脱氧核糖，如2'-甲氧基、2'-氟、2'-甲基硒基、2'-烯丙氧基、4'-甲基dN（其中N是核碱基，例如A、G、C、T或U）的核苷酸。
糖类似物例如是木糖；2',4'-桥接核糖，如(2'-O, 4'-C亚甲基)-(被称为LNA的低聚物)或(2'-O, 4'-C亚乙基)-(被称为ENA的低聚物)；L-核糖、L-d-核糖、己糖醇（被称为HNA的低聚物）；环己烯基（被称为CeNA的低聚物）；阿卓糖醇（被称为ANA的低聚物）；三环核糖类似物，其中C3′和C5′原子通过稠合到环丙烷环上的亚乙基桥连接（被称为三环DNA的低聚物）；甘油（被称为GNA的低聚物）；吡喃葡萄糖（被称为Homo DNA的低聚物）；卡巴核糖（carbaribose）（具有环戊烷代替四氢呋喃亚单位）；羟甲基-吗啉（被称为吗啉代DNA的低聚物）。
核苷间磷酸酯部分的大量修饰也已知不干扰杂化性质，这样的骨架修饰也可以与取代的核苷酸或核苷酸类似物结合。实例是硫代磷酸寡核苷酸、二硫代磷酸寡核苷酸、氨基磷酸寡核苷酸和甲基膦酸寡核苷酸。
PNA（具有不含磷酸酯和d-核糖的骨架）也可以用作DNA类似物。
上文提到的修饰核苷酸、核苷酸类似物以及寡核苷酸骨架修饰可以按需要组合在本发明意义上的寡核苷酸中。
术语“抗体”在本文中以最广义使用，并明确涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体（例如双特异性抗体），以及抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性。
“分离的”抗体是已经确定从其天然环境的组分中分离和/或回收的抗体。其天然环境的污染物组分是干扰对该抗体的研究、诊断或治疗应用的材料，并可能包括酶、激素和其它蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施方案中，将抗体提纯(1) 至通过例如Lowry法测定的大于95重量%的抗体，在一些实施方案中至大于99重量%；(2) 至足以使用例如转杯式测序仪获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3) 至在使用例如考马斯蓝或银染色剂的还原或非还原条件下通过SDS-PAGE测得的均匀性。分离的抗体包括在重组细胞内的原位的抗体，因为该抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。但是，通常，通过至少一个提纯步骤制备分离的抗体。
“天然抗体”通常是由两个相同的轻（L）链和两个相同的重（H）链构成的大约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白。各轻链通过一个共价二硫键连接到重链上，而二硫键的数量在不同免疫球蛋白同型的重链中可变。各重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥（disulfide bridges）。各重链在一端具有可变域（VH），接着多个恒定域。各轻链在一端具有可变域（VL），在其另一端具有恒定域；轻链的恒定域与重链的第一恒定域对齐，轻链可变域与重链的可变域对齐。特定的氨基酸残基被认为构成轻链与重链可变域之间的界面。
抗体的“可变区”或“可变域”是指该抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链的可变域可以被称为“VH”。轻链的可变域可以被称为“VL”。这些结构域通常是抗体的最易变部分，并含有抗原结合位点。
术语“可变”是指下述事实：在抗体间，可变域的某些部分的序列广为不同，并用于各特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。但是，这种可变性并非均匀遍布在抗体的可变域中。其集中在三个区段中——在轻链和重链可变域中都称为高变区（HVR）。可变域的更高度保守的部分被称为框架区（FR）。天然重链和轻链的可变域各自包含通过三个HVR连接的大多采用β-折叠片构型的四个FR区，其形成连接β-折叠片结构或在一些情况下构成β-折叠片结构的一部分的环。各链中的HVR通过FR区保持靠近在一起，并与来自其它链的HVR一起有助于形成抗体的抗原结合位点（参见Kabat等人, Sequences of Proteins ofImmunological Interest, 第五版, National Institute of Health, Bethesda, MD(1991)）。恒定域不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，如抗体在抗体依赖性细胞毒性中的参与。
来自任何脊椎动物物种的抗体（免疫球蛋白）的“轻链”可根据它们的恒定域的氨基酸序列归为被称作kappa（κ）和lambda（λ）的两种截然不同的类型之一。
根据它们的重链的恒定域的氨基酸序列，抗体（免疫球蛋白）可以归为不同的类别。有五大类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中一些可进一步分为亚类（同种型），例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。不同类别的免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型是公知的，并大致描述在例如Abbas等人, Cellular and Mol. Immunology, 第4版, W.B.Saunders, Co. (2000)中。抗体可以是由抗体与一种或多种其它蛋白质或肽的共价或非共价结合形成的更大融合分子的一部分。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换地用于表示处于其基本完整形式的抗体，而非如下定义的抗体片段。该术语特别是指具有含Fc区的重链的抗体。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，其优选包含其抗原结合区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
抗体的木瓜蛋白酶消化产生两种相同的抗原结合片段，被称为“Fab”片段，各自具有单个抗原结合位点，以及残余“Fc”片段，其名称反映了其易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生F(ab')2片段，其具有两个抗原结合位点并仍能够交联抗原。
“Fv”是含有完整的抗原结合位点的最小抗体片段。在一个实施方案中，双链Fv物类由紧密、非共价结合的一个重链和一个轻链可变域的二聚体组成。在单链Fv（scFv）物类中，一个重链和一个轻链可变域可通过柔性肽连接基共价连接以使轻链和重链可以以类似于双链Fv物类中的“二聚”结构结合。在这种构型中各可变域的三个HVR相互作用以限定VH-VL二聚体的表面上的抗原结合位点。总体而言，这六个HVR提供对该抗体的抗原结合特异性。但是，甚至单一可变域（或仅包含三个抗原特异性HVR的Fv的一半）也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力比完整的结合位点低。
该Fab片段含有重链和轻链可变域，并还含有轻链的恒定域和重链的第一恒定域（CH1）。Fab'片段与Fab片段的区别在于在重链CH1域的羧基末端增加几个残基（包括一个或多个来自抗体绞链区的半胱氨酸）。Fab'-SH是本文中对其恒定域的半胱氨酸残基（一个或多个）带有游离硫醇基的Fab'的名称。F(ab')2抗体片段最初作为在其之间具有铰链半胱氨酸的成对Fab'片段制成。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
“单链Fv”或“scFv”抗体片段包含抗体的VH与VL域，其中这些域存在于单个多肽链中。通常，该scFv多肽进一步包含在VH和VL域之间的多肽连接基——其使该scFv能够形成抗原结合所需的结构。关于scFv的综述，参见例如Plueckthun, In: The Pharmacology ofMonoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg和Moore (eds.), Springer-Verlag, NewYork (1994)第269-315页。
术语“双抗体”是指具有两个抗原结合位点的抗体片段，该片段包含连接到同一多肽链中的轻链可变域（VL）上的重链可变域（VH）（VH-VL）。通过使用太短以致无法使同一链上的两个域之间配对的连接基，迫使这些域与另一链的互补域配对并产生两个抗原结合位点。双抗体可以是二价或双特异性的。双抗体更充分描述在例如EP 0 404 097；WO 1993/01161；Hudson, P.J.等人, Nat. Med. 9 (2003) 129-134；和Holliger, P.等人, PNASUSA 90 (1993) 6444-6448中。在Hudson, P.J.等人, Nat. Med. 9 (2003) 129-134中还描述了三抗体和四抗体。
本文所用的术语“单克隆抗体”是指获自基本同质的抗体的群的抗体，即包含该群的各个抗体除可能的突变（例如可能少量存在的天然发生的突变）外是相同的。由此，修饰词“单克隆”指示该抗体并非不同抗体的混合物的特性。在某些实施方案中，这样的单克隆抗体通常包括包含结合靶的多肽序列的抗体，其中通过包括从多个多肽序列中选择单一的靶结合性多肽序列的方法获得靶结合性多肽序列。例如，该选择过程可以是从多个克隆（如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组体DNA克隆的集合）中选择独特的克隆。应该理解的是，可以进一步改变所选的靶结合性序列以例如改进对该靶的亲和力、人源化该靶结合性序列、改进其在细胞培养物中的生产、降低其体内免疫原性、产生多特异性抗体等等，并且包含改变后的靶结合性序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与通常包括针对不同决定簇（表位）的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂的各单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除它们的特异性之外，单克隆抗体制剂的优点在于它们通常不受其它免疫球蛋白污染。
如所提到，如本文中公开的化合物和共轭物具有相当有利的性质。例如，所公开的化合物或共轭物分别表现出高ECL效率。与在有机溶剂中分析时才表现出高ECL效率的许多ECL标签相比，如果在水性体系中进行相应的测量，也存在这种高效率。例如，许多OLED染料通常在乙腈中分析并且要么不溶于水溶液，要么即使可溶，也没有在水溶液中表现出有效的电化学发光。
在一个优选实施方案中，本发明涉及如本发明中公开的化合物或共轭物分别用于在水溶液中进行电化学发光反应的用途。水溶液是包含至少90%水（重量/重量）的任何溶液。此类水溶液明显还可含有其它成分，如缓冲化合物、洗涤剂和例如作为ECL反应中的给电子体的叔胺，如三丙基胺。
一方面，本发明涉及如本发明中公开的化合物或共轭物分别在基于电化学发光的检测方法中的用途。
一方面，本发明涉及如本发明中公开的化合物或共轭物分别在被分析物的检测中的用途。
本发明的被分析物可以是任何无机或有机分子，包括相关的任何生物物质。代表本发明意义上的被分析物的合适的生物物质的实例是细胞、病毒、亚细胞粒子、蛋白质、脂蛋白、糖蛋白、肽、多肽、核酸、寡糖、多糖、脂多糖、细胞代谢物、半抗原、激素、药理物质、生物碱、类固醇、维生素、氨基酸和糖。
该被分析物可选自多肽、碳水化合物和无机或有机药物分子。
多肽或蛋白质是基本由氨基酸构成的并具有至少两个通过肽键连接的氨基酸的分子。如果要在本文公开的方法中研究相关的被分析物，该多肽优选由至少5、6、7、8、9、10、12、15、20、25和30至最多大约10,000个氨基酸构成。该多肽优选含有5至2,000，还优选10至1,000个氨基酸。
如果被分析物是核酸，这些核酸优选是天然存在的DNA或RNA寡核苷酸。
一方面，本发明涉及通过体外方法测量被分析物的方法，所述方法包括步骤(a)提供疑为或已知包含被分析物的样品，(b) 使所述样品与亲和结合剂和如本发明中公开的根据式II的化合物之间的共轭物在适合形成被分析物-共轭物复合物的条件下接触，和(c)测量步骤(b)中形成的复合物并由此获得被分析物的量度。
在一个实施方案中，测量被分析物是指检测样品中的被分析物的量。
在一个实施方案中，使用基于电化学发光的检测程序进行上述被分析物检测方法中的测量。该方法还优选在水溶液中实施。
提供下列实施例以助于理解本发明，其真实范围阐述在所附权利要求书中。要理解的是，可以对所述程序作出修改而不背离本发明的精神。
本文中指定的所有专利和出版物全文经此引用并入本文。
实施例
实施例1
取代的苯基-菲啶的合成
实施例1.1
用于合成取代的2-氨基联苯的一般程序：
借助如Youn, S.W.在Tetrahedron Lett. 50 (2009) 4598-4601中描述的市售2-溴苯胺衍生物和相应的芳基硼酸（boronic acid）之间的Suzuki-Miyaura偶联反应合成适当的2-氨基联苯，其是进一步反应成菲啶所需的。
典型程序：
a: 10 mol % PdCl2(PPh3)2, K2CO3, DMF/H2O (5/1), 80℃, 24 h
其它实施例:
实施例1.2
用于合成取代的菲啶的一般程序：
向2-芳基苯胺1（0.01摩尔）在氯仿（20毫升）中的冰冷却的溶液中加入芳基酰氯2（0.01摩尔）并在室温下在惰性条件下搅拌30分钟。所得混合物接着在搅拌下回流2小时。通过经60分钟逐滴添加吡啶（0.02摩尔，在10毫升氯仿中），处理该反应混合物。使该混合物冷却至室温并搅拌整夜。该混合物用0.5 M HCl充分洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。该粗产物通过硅胶上的快速色谱法提纯，3:2己烷/乙酸乙酯，从而以66%收率产生纯产物3。
根据Lion, C.在Bull. Soc. Chim. Belg. 98 (1989) 557-566中描述的程序将苯甲酰氨基-2-联苯3（0.01摩尔）和POCl3（5毫升）在20毫升甲苯中在氮气下回流并搅拌18小时。冷却的反应混合物用CH2Cl2（30毫升）稀释并倒入冰中，用25% NH4OH和蒸馏水洗涤。有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，接着快速色谱分离（硅胶，1:1己烷/乙酸乙酯）以产生产物4，6-苯基菲啶。
使用2-萘-2-基-苯基胺代替2-芳基-苯胺产生:
MS: [M+H]+ 306.3。
使用萘-羰基氯代替苯基酰氯产生:
MS: [M+H]+ 306.3。
实施例1.3
6-(2-磺苯基)菲啶的合成程序
可以通过使用Nicolai, E.在Chem. Pharm. Bull. 42 (1994) 1617-1630中描述的程序在CH3CN中温和加热芳基苯胺（0.01摩尔）与2-磺基苯甲酸环酐（0.01摩尔）6小时来合成6-(2-磺苯基)菲啶。
在提纯后，可以基于实施例1.2中描述的方法将该产物转化成适当的菲啶。
实施例1.4
6-苯基-烷基磺酰基菲啶的合成程序
可以通过使用Lion, C.在Bull. Soc. Chim. Belg. 98 (1989) 557-566中描述的程序（参见实施例1.2）在氯仿中温和加热烷基磺酰基-芳基苯胺（0.01摩尔）与苯甲酰氯（0.01摩尔）来合成6-苯基-烷基磺酰基菲啶。
在提纯后，可以基于实施例1.2中描述的方法将该产物转化成适当的菲啶。
也可以根据Cymerman, J.在J. Chem. Soc. (1949) 703-707中描述的程序制备6-(4-甲基磺苯基)菲啶。
实施例1.5
6-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-菲啶的合成
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-醇甲苯磺酸酯的合成:
程序: (JACS, 2007, 129, 13364) 向2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-醇（7克，33.6毫摩尔）和三乙胺（4.9毫升，35.3毫摩尔）在无水CH2Cl2（100毫升）中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯（6.7克，35.3毫摩尔）和DMAP（120毫克）。该混合物在室温下搅拌20小时。该反应混合物用80毫升HCl（1M），然后水洗涤。萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发滤液。残留物不经进一步提纯即用于下一步骤。
4-PEG4-苯甲酸乙酯的合成:
程序: (JACS, 2007, 129, 13364) 化合物2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸乙酯（8.1克，22.3毫摩尔）、4-羟基苯甲酸乙酯（3.7克，22.3毫摩尔）、K2CO3（15.4克，111.5毫摩尔）和18-冠-6（0.59克，2.2毫摩尔）的混合物在丙酮（120毫升）中回流22小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯萃取。该萃取物用H2O洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，残留物通过在硅胶上的柱色谱法（二氯甲烷/甲醇 = 100:1）提纯以获得化合物（1.93克，88%）。
4-PEG4-苯甲酸的合成:
程序: (JACS, 2007, 129, 13364) 将化合物4-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯甲酸乙酯（7克，19.6毫摩尔）和KOH（2.3克，41.24毫摩尔）在200毫升EtOH/H2O（1:1v/v）中的混合物回流整夜。在冷却后，该混合物用HCl (2N)中和。所得混合物用EtOAc萃取并蒸发至干。所得白色固体在EtOAc/己烷中重结晶。
N-联苯-2-基-4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯甲酰胺的合成:
程序: 在0℃下向4-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯甲酸（3克，9.14毫摩尔）、0.2毫升DMF在30毫升无水DCM中的溶液中加入草酰氯（1.05毫升，12.34毫摩尔）。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将该溶液浓缩至干。该油性残留物不经进一步提纯即用于下一步骤。
在惰性气氛下将2-苯基苯胺（1.6克）、吡啶（2.4毫升）在氯仿（80毫升）中的溶液冷却至0℃。将在20ml中的(苯基-4-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯甲酰氯（3.1克，9.14毫摩尔）缓慢添加到该溶液中并使最终混合物达到室温。将该溶液回流2小时并在室温下搅拌整夜。该反应混合物用HCl（1 M, 2 x 100毫升）、NaHCO3（100毫升）和水（50毫升）萃取。有机相用MgSO4干燥并通过硅胶中的色谱法（EtOAc/己烷）提纯。
6-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-菲啶的合成：
程序: N-联苯-2-基-4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯甲酰胺（4克，8.34毫摩尔）、POCl3（10毫升）在10毫升甲苯中回流20小时。将该混合物冷却至室温并加入100毫升二氯甲烷。将该溶液倒入冰中并用NH4OH（20%）中和该混合物。萃取有机相并相继用蒸馏水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。所得溶液通过快速色谱法提纯（硅胶，在乙酸乙酯/己烷1:1中，Rf = 0.14）。
3-(4-菲啶-6-基-苯氧基)-丙烷-1-磺酸铯盐的合成
通过根据如上所述的程序环化N-(联苯-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺（2克，6.59毫摩尔）而制备6-(4-甲氧基苯基)菲啶。该化合物通过在二氯甲烷/己烷（梯度1:5至1:1）中的色谱法提纯。收率：87%。
4-菲啶-6-基-苯酚: 使用HBr实现6-(4-甲氧基苯基)菲啶的脱保护。将6-(4-甲氧基苯基)菲啶（1克，3.5毫摩尔）在15毫升中的悬浮液（HBr，47%）在100℃下回流12小时。将该混合物冷却至室温，倒入冰水中并用Na2CO3中和。滤出所得沉淀物并用水和Et2O洗涤。该固体通过使用二氯甲烷/MeOH的色谱柱提纯。收率：90%。
向4-(菲啶-6-基)苯酚（320毫克，1.18毫摩尔）在DMF（4毫升）中的溶液中加入Cs2CO3（482.2毫克，1.48毫摩尔）和1,3-丙基磺内酯（159毫克，1.30毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物浓缩至干，残留物通过使用二氯甲烷/MeOH（梯度10:1至5:1）的色谱柱（硅胶）提纯。收率：72%。
实施例2
用于合成氯-交联二聚体络合物的一般程序：
Nonoyama, M., J. Organomet. Chem. 86 (1975) 263-267公开了该一般程序。
如下合成铱二聚体：IrCl3•3H2O和2.5当量6-苯基菲啶在氮气下在2-乙氧基乙醇/水混合物（3:1, v/v）中在120℃下加热18小时。在冷却至室温后，滤出沉淀物并相继用甲醇和Et2O洗涤，干燥以提供所需二聚体。
实施例2.1
与未取代的苯基菲啶的络合物
[(6-苯基菲啶)2IrCl]2。
实施例2.2
与取代的苯基菲啶的络合物
将6-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-菲啶（1克，2.16毫摩尔）、IrCl3·3H2O（346毫克，0.98毫摩尔）在16毫升2-EtOEtOH:H2O（12:4）中的混合物在氮气气氛下回流整夜。将反应混合物冷却至室温并加入60毫升水以获得油性沉淀物。弃置上清液并将50毫升水添加到残留物中。将该混合物搅拌1小时以获得红棕色沉淀物。过滤固体并用水（50毫升）和Et2O（30毫升）洗涤。将该棕色固体溶解在更少量的二氯甲烷中在添加Et2O时沉淀。其不经进一步提纯即用于下一步骤。
具有3-(4-菲啶-6-基-苯氧基)-丙烷-1-磺酸铯盐的双-铱络合物的合成
配体3-(4-(菲啶-6-基)苯氧基)丙烷-1-磺酸铯（500毫克，0.92毫摩尔）和IrCl3（159.5毫克，0.45毫摩尔）在2-EtOEtOH:水（3:1, 16毫升）混合物中的混合物在氮气气氛下回流36小时。过滤该反应混合物，将滤液浓缩至干。残留物不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例3:
铱络合物的合成
a) (6-苯基菲啶)2Ir (2-(4-吡啶-2-基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙醇)络合物:
将50毫克[(6-苯基菲啶)2IrCl]2、16毫克如WO 2011/067401 A1中所述合成的2-(4-吡啶-2-基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙醇和18毫克Na2CO3混入2-乙氧基乙醇（02毫升）并在惰性气体气氛下加热至135℃ 18小时。向该冷却的混合物中加入蒸馏水（20毫升），粗产物然后用DCM萃取，将有机相干燥并蒸发溶剂成5毫升溶液。加入乙醚，滤出残留物并用醚:2%甲醇溶液洗涤。溶解在DCM中和用己烷沉淀产生32毫克红色粉末。
(基于Lamansky, S., Inorg. Chem. 40 (2001) 1704-1711)
b) (6-苯基菲啶)2Ir (3-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇):
在实施例3 a)中描述的条件下合成该化合物。
实施例4:
铱-多聚标签（polylabel）的合成
ß-丙氨酰胺酰基（alaninyl）-ß-丙氨酰胺酰基-叠氮高丙氨酰胺酰基-ß-丙氨酰胺酰基-谷氨酰胺酰基-ß-丙氨酰胺酰基-叠氮高丙氨酰胺酰基-ß-丙氨酰胺酰基-谷氨酰胺酰基-ß-丙氨酰胺酰基-叠氮高丙氨酰胺酰基-ß-丙氨酰胺酰基-ß-丙氨酸或NH2-UUZUEUZUEUZUU-OH (F)
在Multisynthec的多重肽合成器SYRO II上在具有0.5 mmol/g载量的Novabiochem/Merck的15毫克4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基-树脂的几个反应器上通过Fmoc-(芴基甲氧基羰基)-固相肽合成制备化合物(F)。对于氨基酸序列中的含Y的各位置，将N-Fmoc-叠氮高丙氨酸（Azido-Abu是根据现有技术方法通过Fmoc保护的）（Bachem），对于含U的各位置，将Fmoc-ß-丙氨酸，和对于含E的各位置，将Fmoc-谷氨酸（叔丁酯）偶联到固定在该合成树脂上的生长中的肽上。如下使90微摩尔的各N-Fmoc氨基酸偶联两次：将其与100微摩尔1-羟基苯并三唑一起溶解在270微升二甲基甲酰胺中、此后添加100微摩尔N,N-二异丙基碳二亚胺作为偶联剂、然后在该肽合成器的反应器中将该树脂分散到这种溶液中。各偶联步骤持续1小时。在各偶联步骤后用哌啶在二甲基甲酰胺中的50%溶液在20分钟内进行临时Fmoc基团的裂解。在各反应步骤后，进行用二甲基甲酰胺洗涤的步骤。在合成后用95%三氟乙酸和5%乙二硫醇（ethandithiole）的混合物在2小时内从该树脂上裂解最终制成的肽(F)并裂解掉永久性叔丁酯保护基。在过滤出树脂珠后，通过添加冷二异丙基醚，使产物沉淀，通过过滤分离沉淀物，再溶解到乙酸中并通过冷冻干燥法冻干。所得粗材料通过反相HPLC提纯至至少95%纯材料。通过分析反相HPLC和ESI-MS进行表征。
可以通过“Click-chemistry”，如WO 2011/067401 A1中所述用于合成2-(4-吡啶-2-基-[1,2,3]三唑-1-基)-乙醇的铜催化的Huisgen环加成合成连接基Q的2-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶衍生物。在下一步骤中，使如上所述的铱络合物二聚体以摩尔过量与含有2-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶的连接基在DMF中在80℃下在氮气气氛下进一步反应整夜。该铱-连接基衍生物可通过反相色谱法提纯并通过HPLC-ESI MS表征该产物。
Claims (15)
1.式II的铱基化学发光化合物
其中在式I(a)和式I(b)中，分别地和独立地，各R1-R18独立地为氢、卤素、氰基或硝基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐或R19，其中R19是芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氨基-烷氧基、取代的氨基-烷氧基、氨基-芳氧基、取代的氨基-芳氧基，
其中分别在R1-R12内，或/和在R13-R16内，和/或在R17和R18内，两个相邻的R可形成脂族环或取代的脂族环，其中取代基选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基或硝基、亲水基团，所述亲水基团选自氨基、取代的氨基、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、硫烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，
其中，如果在R1-R19任一者中存在取代，R1-R19中的取代基各自独立地选自卤素、氰基或硝基、亲水基团，所述亲水基团选自氨基、烷基氨基、烷基铵、羧基、羧酸盐、羧酸酯、氨基甲酰基、羟基、烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、烷基芳氧基、聚乙烯氧基、聚丙烯氧基、硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺基、亚磺基、次磺基、磺酸盐、亚磺酸盐、次磺酸盐、氨磺酰基、膦酰基、羟基亚膦酰基、羟基-烷基-亚膦酰基、膦酸盐、亚膦酸盐，
其中所述烷基是1-20个碳原子长的直链或支链烷基链或包含1-4个选自O、N、P和S的杂原子的1-20个原子长的杂烷基链，其中所述芳基是5、6或7元芳基环系或包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5、6或7元杂芳基环系，
其中X代表C或N，
其中Y代表C或N，
其中式I(a)中的R13-R18的至少一个是–Q1–Z且其中Q1是连接基，
其中式I(b)中的R13-R18的至少一个是Q2，且各Q2独立地为连接基或共价键，
其中(n)是1至50的整数，
且其中Z是官能团；
其中所述连接基Q1以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C200烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P、S原子构成的1至200原子链作为骨架，或
所述连接基Q1以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C200烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P、S原子构成的1至200原子链作为骨架并且该骨架含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系；
其中各Q2独立地为共价键或连接基，所述连接基以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C200烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P、S原子构成的1至200原子链作为骨架，或
所述连接基Q2以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C200烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P、S原子构成的1至200原子链作为骨架并且该骨架含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系；
其中Q2出现(n)次且其中(n)是1至50的整数，
其中所述官能团Z选自醛、羧酸、羧酸酯、环氧化物、N-羟基琥珀酰亚胺酯、氨基、卤素、肼、羟基、巯基、马来酰亚胺基、炔基、叠氮化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯和亚磷酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述取代的氨基是烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基氨基或取代的芳基氨基。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述取代的烷基是芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基-烷基或取代的氨基-烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述取代的芳基是氨基-芳基、取代的氨基-芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、氨基-芳基或取代的氨基-芳基。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述连接基Q1以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C100烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至100原子链作为骨架，或
所述连接基Q1以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C100烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至100原子链作为骨架并且该骨架含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述连接基Q1以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C50烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至50原子链作为骨架，或
所述连接基Q1以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C50烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至50原子链作为骨架并且该骨架含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述连接基Q1以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C20烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至20原子链作为骨架，或
所述连接基Q1以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C20烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至20原子链作为骨架并且该骨架含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中各Q2独立地为共价键或以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C20烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至20原子链作为骨架的连接基，或
以直链或支链的饱和、未取代或取代的C1-C20烷基链或由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的1至20原子链作为骨架的连接基并且所述骨架含有一个或多个环状或杂环芳族或非芳族环系。
9.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中Q2独立地为共价键或以饱和C1-C12烷基链作为骨架和/或以具有由碳原子、取代的碳原子和/或一个或多个选自O、N、P和S的原子或取代的N、P或S原子构成的骨架的1至12原子链作为骨架。
10.包含根据权利要求1至9任一项的化合物和共价键合到其上的亲和结合剂的共轭物。
11.权利要求10的共轭物，其中所述亲和结合剂选自抗原和抗体，生物素或氨基生物素、亚氨基生物素或脱硫生物素和亲和素或链霉亲和素，糖和凝集素，核酸或含有选自5-取代嘧啶、N-取代嘧啶、N-取代嘌呤、8-取代嘌呤、2-取代dA的取代的核碱基的核酸类似物和互补核酸，以及受体和配体。
12.根据权利要求10或11的共轭物，其中所述亲和结合剂是核酸或抗体。
13.根据权利要求1至9任一项的化合物或根据权利要求10至12任一项的共轭物作为标记用于在水溶液中进行电化学发光反应的用途。
14.根据权利要求1至9任一项的化合物或根据权利要求10至12任一项的共轭物作为标记在基于电化学发光的检测方法中的用途。
15.通过体外方法测量被分析物的方法，所述方法包括步骤
a)提供疑为或已知包含被分析物的样品，
b)使所述样品与作为标记的根据权利要求10至12任一项的共轭物在适合形成被分析物-共轭物复合物的条件下接触，和
c)测量步骤(b)中形成的复合物并由此获得被分析物的量度。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1212703 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1212703 Country of ref document: HK |