CN104784111A

CN104784111A - 一种依达拉奉注射液组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104784111A
Application number: CN201510141532.1A
Authority: CN
Inventors: 牛涛涛
Original assignee: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2015-03-28
Filing date: 2015-03-28
Publication date: 2015-07-22

Abstract

本发明提供了一种依达拉奉注射液组合物及其制备方法。本发明制备的依达拉奉注射液组合物含有亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸等组分，具有处方简单、稳定性高、使用安全、适于工业化大生产等优点。

Description

一种依达拉奉注射液组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种依达拉奉注射液组合物及其制备方法。

背景技术

依达拉奉(Edaravone)为自由基清除剂，具有脑组织保护作用。依达拉奉的化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式为C₁₀H₁₀N₂O，结构式如下：

依达拉奉对氧极为敏感，药液及容器内空间残余的氧气仍能继续反应引起杂质如二聚体的增加。抗氧剂亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸可以增加依达拉奉的稳定性，但抗氧剂本身可能引起安全隐患，同时亚硫酸氢钠可与依达拉奉生成新的杂质。为了防止活性成分依达拉奉被氧化，市售制剂中均加入亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸等抗氧剂，处方如下(CN102525898A)：

因为亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸等抗氧剂自身被氧化后会产生一定的杂质影响产品质量，CN103083232A因此提供了一种不含抗氧剂的依达拉奉注射液，其特点是通过充氮气步骤控制残氧量，进而控制产品的杂质含量。但是，该专利制备的依达拉奉注射液杂质含量依然高达0.2％左右。

因此，如何在尽可能降低抗氧剂等辅料使用量的基础上，进一步控制依达拉奉注射液的杂质含量，仍然是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

发明内容

经过大量研究，我们惊奇地发现，通过在制备过程中充入二氧化碳进行保护，制备的依达拉奉注射液中亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸的含量可以降至极低的水平，而且注射液的杂质含量也可以控制到极低的水平。据此，我们完成了本发明。

具体地，本发明提供了一种依达拉奉注射液，其处方组成如下：

其中，在所述注射液的制备过程中充入二氧化碳进行保护。

作为本发明的优选方案，所述的依达拉奉注射液，其中：

或，

另外，本发明还提供了所述依达拉奉注射液的制备方法，包括：取部分注射用水，保温60-80℃，通入二氧化碳至所述注射用水的残氧量低于2ppm，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依达拉奉，溶解后，停止保温，用氢氧化钠调节pH为3.0-4.5，加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH为3.0-4.5，加注射用水至全量，充二氧化碳灌装，密封，灭菌，即得。

作为优选方案，其中所述的残氧量低于1ppm。

作为优选方案，其中所述部分注射用水为处方量的60-90％，更优选80％。

本发明涉及的所述依达拉奉注射液的使用剂量可以根据临床医生的判断而定。

基于科学、合理的组方设计，以及在制备过程中巧妙地利用用二氧化碳控制残氧量的方法，达到了既避免了依达拉奉注射液中活性成分被氧化的困扰，又在最大程度上避免了使用抗氧剂带来的安全隐患及杂质升高难题，使得本发明制备的依达拉奉注射液与现有技术相比，成功地做到了抗氧剂使用量小，注射液产品杂质含量低的目的。因此，与现有技术相比，本发明取得了突出的实质性特点和显著的技术进步。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例中所用原辅料均为市购。

实施例1 本发明的依达拉奉注射液

处方：

制备方法：

取处方量60％的注射用水，保温60℃，通入二氧化碳至所述注射用水的残氧量低于2ppm，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依达拉奉，溶解后，停止保温，用氢氧化钠调节pH为3.0-4.5，加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH为3.0-4.5，加注射用水至全量，充二氧化碳灌装，密封，121℃灭菌15min，即得。

实施例2 本发明的依达拉奉注射液

处方：

制备方法：

取处方量80％的注射用水，保温70℃，通入二氧化碳至所述注射用水的残氧量低于2ppm，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依达拉奉，溶解后，停止保温，用氢氧化钠调节pH为3.0-4.5，加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH为3.0-4.5，加注射用水至全量，充二氧化碳灌装，密封，121℃灭菌15min，即得。

实施例3 本发明的依达拉奉注射液

处方：

制备方法：

取处方量90％的注射用水，保温80℃，通入二氧化碳至所述注射用水的残氧量低于2ppm，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依达拉奉，溶解后，停止保温，用氢氧化钠调节pH为3.0-4.5，加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH为3.0-4.5，加注射用水至全量，充二氧化碳灌装，密封，121℃灭菌15min，即得。

实施例4 本发明的依达拉奉注射液

处方：

制备方法：

取处方量90％的注射用水，保温80℃，通入二氧化碳至所述注射用水的残氧量低于1ppm，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依达拉奉，溶解后，停止保温，用氢氧化钠调节pH为3.0-4.5，加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH为3.0-4.5，加注射用水至全量，充二氧化碳灌装，密封，121℃灭菌15min，即得。

对照例依上市制剂处方制备依达拉奉注射液

上市制剂处方(CN102525898A提供)：

制备方法：

取处方量80％的注射用水，保温70℃，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依达拉奉，溶解后，加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，溶解，用氢氧化钠调节pH为3.2-3.8，加注射用水至全量，充氮气灌装，密封，121℃灭菌15min，即得。

实验例依达拉奉注射液的质量及稳定性研究

取实施例1～4及对照例制得的依达拉奉注射液，进行质量及稳定性研究。有关物质测定色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用20％磷酸溶液调节pH值至3.5)-甲醇(50：50)为流动相，流速0.5mL/min，检测波长为240nm。各项指标结果如下：

取实施例1～4制得的依达拉奉注射液及购得的上市制剂，进行长期稳定性研究。有关物质测定的色谱条件同上述，有关物质结果如下：

检测项目	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	上市制剂
						室温，3月	0.05	0.04	0.05	0.02	——
室温，6月	0.05	0.04	0.05	0.02	——
						室温，12月	0.05	0.05	0.06	0.02	0.32
室温，18月	0.06	0.05	0.06	0.03	0.35
						室温，24月	0.07	0.06	0.08	0.03	0.36

Claims

1.一种依达拉奉注射液，其处方组成如下：

其中，在所述注射液的制备过程中充入二氧化碳进行保护。

2.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其中：

3.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其中：

4.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其中：

5.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其中：

6.一种权利要求1-5任一所述依达拉奉注射液的制备方法，包括：取部分注射用水，保温60-80℃，通入二氧化碳至所述注射用水的残氧量低于2ppm，加入处方量的盐酸半胱氨酸和依达拉奉，溶解后，停止保温，用氢氧化钠调节pH为3.0-4.5，加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化钠，溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH为3.0-4.5，加注射用水至全量，充二氧化碳灌装，密封，灭菌，即得。

7.根据权利要求6所述的依达拉奉注射液的制备方法，其中步骤1)中所述残氧量低于1ppm。

8.根据权利要求6所述的依达拉奉注射液的制备方法，其中步骤1)中所述部分注射用水为处方量的60-90％。

9.根据权利要求6所述的依达拉奉注射液的制备方法，其中步骤1)中所述部分注射用水为处方量的80％。