CN104755081A - 噻托铵制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备特别用于吸入递送的噻托溴铵颗粒的方法、通过所述方法得到的颗粒和它们在用于治疗呼吸系统病症、诸如COPD(慢性阻塞性肺疾病)和哮喘的药物组合物中的应用。

Description

噻托铵制剂
发明领域
本发明涉及制备特别用于吸入递送的噻托溴铵颗粒的方法。此外，本发明涉及通过所述方法得到的颗粒和它们在用于治疗呼吸系统病症、诸如COPD(慢性阻塞性肺疾病)和哮喘的药物组合物中的应用。
发明背景
噻托溴铵从例如欧洲专利申请EP 418 716 A1中已知，且是一种公认的和有效的抗胆碱能物质，可用于治疗呼吸系统病症、诸如COPD(慢性阻塞性肺疾病)和哮喘。为治疗以上提及的病症，活性成分通常通过吸入施用。为提供有效的临床结果，提供含所述活性成分的可吸入的粉末剂是重要的。
噻托溴铵是高效的物质，且通常需要含少量活性成分的单次剂量以达到治疗效果。在吸入疗法中，通常使用赋形剂和/或载体分散活性成分以提供可吸入制剂，在该制剂中，活性成分的适合的量被递送至目标器官。赋形剂的选择对于提供适于吸入的粉末剂而言是重要的，因为赋形剂通常提供粉末剂的特性，诸如尺寸和重量。此外，制备所述粉末剂的方法也是重要的限制因素。适于吸入的粉末剂颗粒的平均尺寸通常低于10000nm、优选低于3000nm。粉末剂颗粒可粘附于更大载体颗粒、例如乳糖的表面。
含噻托溴铵的可吸入粉末剂在例如WO 94/28958、WO 01/32125、WO 03/078429、WO 2007/075858、EP2172190和US 7,070,800中已经有过描述。
为获得噻托溴铵的最佳的功效，需要含噻托溴铵的颗粒的单次吸入剂量均匀地和广泛地分布于整个肺至肺泡组织中，这意指噻托溴铵颗粒的大部分形成气溶胶，其具有增强活性成分的药效的最佳的肺泡沉积散布。因此，本发明的一个目的是制备被释放和递送至肺中具有最佳的肺泡沉积散布的含噻托溴铵的可吸入粉末剂。本发明的另一个目的是提供制备所述颗粒的方法。本发明的又另一个目的是提供改善的方法，其中可以改变含噻托溴铵的颗粒的特性从而在吸入后它们提供最佳的肺泡沉积散布。
发明描述
令人惊讶地发现上文所述的目的可以通过含噻托溴铵的颗粒和下文描述的根据本发明的制备它们的方法实现。所述方法提供获得特别可用于吸入递送的改善的供选的含噻托溴铵的颗粒的机会。
附图简述
图1描述了载有聚集为多孔的沙漠玫瑰(sand rose)-形的聚结物的结晶噻托溴铵颗粒的电子显微镜载玻片，所述结晶噻托溴铵颗粒提供了自由流动的低密度的粉末剂。该实验在实施例1中进一步详细描述。
图2描述了载有固体结晶的噻托溴铵立方体形颗粒的电子显微镜载玻片，所述颗粒提供了高密度的自由流动粉末剂。该实验在实施例2中进一步详细描述。
图3描述了载有在CO2超临界流体中制备的结晶噻托溴铵颗粒电子显微镜载玻片，所述颗粒提供了低密度或高密度粉末剂。该实验在实施例3中进一步详细描述。
图4描述了载有提供了低密度的无定形噻托溴铵颗粒的电子显微镜载玻片。该实验在实施例4中进一步详细描述。
“噻托铵”意指作为游离的铵阳离子的化合物。抗衡离子(阴离子)可以是氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐。在这些阴离子中，优选溴化物、即“噻托溴铵”。
例如，可使用如其他文献、例如在US 4,570,630A和WO 94/28958中所述的吸入器来施用本发明的可吸入粉末剂。
本发明的方法通常以批量方式或连续方式进行，其中在多数情况优选后者。在本申请的上下文中，连续方法意指颗粒形成连续地行进，而同时在颗粒形成之后连续地从混合物中退出/收集/保留它们。特别对于沉淀法，这意指将作为噻托溴铵的溶液的一种流体、优选为流体流形式与一种抗溶剂流体(相对于噻托溴铵的抗溶剂)、优选为抗溶剂流体流形式混合。这两种流体的混合发生在混合作用(mixing function)下，例如在一个混合室中混合。在该过程是连续的情形下，即这两种流体为流体流时，该混合作用典型地与颗粒形成和分离作用相关，其允许该混合的流体流可以通过同时保留这些颗粒。在混合步骤之前，可以将改性颗粒特征、诸如尺寸、粒径分布和形态而没有结合在这些颗粒中的物质添加到这两种流体的任一者中。这些流体通常是常规液体或超临界流体，其中超临界流体还包括亚临界流体(即，其压力和温度中只有一者高于其超临界值的流体)。典型的组合为，a)对于噻托溴铵溶液和抗溶剂两者的常规液体，b)噻托溴铵的超临界溶液与对于抗溶剂的常规液体的组合，c)对于噻托溴铵溶液的常规液体与对于抗溶剂的超临界流体的组合，以及d)对于这两种流体两者的超临界流体。在某些变型中，可以省略抗溶剂。然后允许诸如含有噻托溴铵的超临界流体流的流体流扩展至颗粒形成作用中。这些种类的沉淀法论述于WO 2005061090(Censdelivery AB)、WO 2009072950(XSpray Microparticles AB)、WO 2009072953(XSprayMicroparticles AB)、WO 2011159218(XSpray Microparticles AB)、以及在这些出版物中引用的参考文献中。目前，优选在本发明中所述的沉淀方法中，这两种流体都是常规液体以获得结晶噻托溴铵颗粒。
在本发明中术语“抗溶剂”主要是指当与含噻托溴铵的溶液混合时能使噻托溴铵从所述溶液中沉淀出的流体。
术语“溶液”包括该溶质是一种真实溶质或者是具有胶体尺寸且小于将要产生的颗粒的微小颗粒。
优选的颗粒形成系统是由XSpray microparticles AB(瑞典)开发的“Right Size system”。这项技术的详细说明可以在前述段落中给出的WO出版物中找到。该系统的重要特征在于，这两种流体流会在一个喷嘴内以在45°-135°(优选约90°)区间中的角度合并，并且被喷雾到颗粒形成/分离功能中。
原则上该系统允许产生具有预定尺寸和/或形态的颗粒。在此将采用使用液体溶液形式的噻托溴铵和使用CO2作为噻托溴铵的超临界流体抗溶剂的非限制性示例来说明该Right Size system和装置。在说明书下文还使用分别作为溶液和抗溶剂的常规液体来阐述Right Size system和装置。
该基础系统由针对溶解于液体溶剂中的噻托溴铵的一个泵送装置、以及针对抗溶剂例如CO2(然而，适合时可以使用其他抗溶剂)的一个泵送装置组成。每个泵送装置包括用来控制过程条件的例如流量计和压力计之类的仪器。这两个泵送装置在一个喷嘴处流体地连接。
将噻托溴铵溶液流与CO2流在流动状态下在该喷嘴之内混合。然后在控制的条件下(典型地，压力和温度)，将该混合的流在喷嘴的出口处喷雾至沉淀容器中。CO2用作抗溶剂。噻托溴铵沉淀出形成基本为无定形的相和/或基本为结晶的相，其在该过程中形成细小颗粒。通过一个过滤装置，颗粒被保留在该容器中。通常使用一个反压调节器来控制该沉淀容器中的压力。
当使用所述系统时，系统操作员通常从通过将CO2、“噻托溴铵-样溶液”(在组成上与噻托溴铵溶液相似但不含噻托溴铵的溶液)泵送通过系统直至流速、压力和温度已经达到所需的稳定状态来使系统平衡开始。设置系统的关键参数为噻托溴铵溶液组成、噻托溴铵溶液流速、CO2流速、CO2压力和温度、任选的改性剂的性质和量/浓度和改性剂流速(如果使用的话)。
然后，用“噻托溴铵-样溶液”替换噻托溴铵溶液，制备颗粒，并保留混合的下游区、例如喷嘴出口的下游区。然后，通常通过将“噻托溴铵-样溶液”泵送通过系统来清洁系统。随后停止用于溶液和改性剂(如果使用)的溶剂泵送，并通过CO2冲洗通过保留的颗粒来干燥粉末以提取任何遗留的溶剂。然后将沉淀容器降压，可以收集颗粒。
在本发明的一个方面，提供了制备具有约100nm至10000nm的平均颗粒尺寸的噻托溴铵颗粒的方法，其包括
a)将噻托溴铵溶于有机溶剂中以得到液体溶液；
b)提供液体溶液流、优选加压的液体溶液流，将其与抗溶剂流、优选加压的抗溶剂流混合；
c)其中在喷嘴出口将混合的流喷雾至沉淀容器中。
在该方面的一个实施方案中，所述噻托溴铵颗粒具有约100nm至3000nm的平均颗粒尺寸。
在该方面的另一个实施方案中，所述颗粒是噻托溴铵的结晶颗粒。
在该方面的另一个实施方案中，所述颗粒是噻托溴铵的无定形颗粒。
在该方面的另一个实施方案中，喷至容器中的混合的流是悬浮液。
在该方面的另一个实施方案中，将所述悬浮液搅拌预定的时间段，随后将其过滤，并干燥，得到自由流动粉末剂。预定的时间段可以是约1分钟至约60分钟或更长、诸如约3分钟至约15分钟。
在该方面的另一个实施方案中，所述自由流动粉末剂包含噻托溴铵的低密度颗粒粉末剂。
在该方面的另一个实施方案中，有机溶剂是二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、水、丙酮、乙腈、正-丙醇、异-丙醇、PEG 400或2,2,2-三氟乙醇,或这些中任意的混合物。
在该方面的另一个实施方案中，有机溶剂是2,2,2-三氟乙醇或二甲基亚砜。
在该方面的另一个实施方案中，有机溶剂是二甲基亚砜、2,2,2-三氟乙醇(TFE)或甲醇或其混合物，且抗溶剂是超临界CO2。
在该方面的另一个实施方案中，有机溶剂是二甲基亚砜，且抗溶剂是超临界CO2。
在该方面的另一个实施方案中，抗溶剂是超临界CO2、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、四氢呋喃或正己烷或其混合物。
在该方面的另一个实施方案中，抗溶剂是超临界CO2、甲基叔丁醚、乙酸乙酯或甲基叔丁醚和乙酸乙酯的混合物。
在该方面的另一个实施方案中，噻托溴铵颗粒具有约100nm至1000nm的平均颗粒尺寸。然后优选地，有机溶剂是二甲基亚砜，且抗溶剂是超临界CO2。
在该方面的另一个实施方案中，颗粒是无定形噻托溴铵纳米颗粒，优选提供低密度粉末剂的无定形噻托溴铵纳米颗粒。
在本发明的另一个方面，提供了含噻托溴铵的可吸入粉末剂，其中所述噻托溴铵是通过如上文所述的方法获得的颗粒形式。
在本发明的另一个方面，提供了可吸入的噻托溴铵组合物，其包含用如上文所述方法可获得的颗粒以及与其混合的生理学可接受的赋形剂，其中所述颗粒分布于整个肺至肺泡组织中以得到最佳的肺泡沉积散布。
在该方面的一个实施方案中，将葡萄糖或乳糖或其混合物用作赋形剂。
可使用多种可用的技术(例如WO 09/002267中所述)或通过肺闪烁成像测定吸入粉末剂的最佳的肺泡沉积散布。这些技术能测定形成气溶胶的粉末剂的部分多大和/或形成所述部分的颗粒的粒径分布和/或所述部分如何通过肺分布至肺泡组织和/或在肺泡组织药效的增强有多大。
粉末剂的密度和制备所述粉末剂(即“低密度粉末剂”或“低密度的粉末剂”)的颗粒的孔隙率可根据一般方法测定，且通常使用天平测定粉末剂的质量，并测定其体积。堆密度和振实密度优选如美国药典(No.616Bulk density and Tapped density of powders,Stage 6,Harmonization 2011)中所述测定。颗粒本身的密度可通过技术人员可获得的多种方法测定。
流动性程度可定义为压缩率的百分比(也称为卡氏指数)。其表示(振实密度减堆密度)/振实密度x 100。术语“自由流动”在本文定义为低于28％或更优选低于15％的％压缩率。
本发明的方法提供了获得具有结晶或无定形噻托溴铵颗粒的低密度噻托溴铵的可吸入粉末剂的可能性，且其还是自由流动的。
在本发明的另一个方面提供了如上文所述的可吸入粉末剂组合物，其用于治疗对噻托溴铵的施用响应的疾病。
在该方面的一个实施方案中，所述疾病是哮喘或COPD。
在本发明的另一个方面提供了治疗对噻托溴铵的施用响应的疾病的方法，其包括向有需要的宿主施用如上文所述的可吸入粉末剂组合物。
在该方面的一个实施方案中，所述疾病是哮喘或COPD。
在本发明的另一个方面，提供了含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒是提供自由流动的低密度的粉末剂的多孔的结晶噻托溴铵颗粒。
在本发明的另一个方面，提供了含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒为提供高密度的自由流动粉末剂的固体结晶噻托溴铵颗粒。
在本发明的另一个方面提供了含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒是具有约100nm至1000nm的的平均颗粒尺寸的无定形噻托溴铵颗粒。在该方面的一个实施方案中，所述无定形噻托溴铵颗粒与乳糖混合。
本发明的可吸入粉末剂特征为所述噻托溴铵粉末剂具有约100至10000nm、优选约100至3000nm的平均颗粒尺寸。本文使用的短语平均颗粒尺寸是指采用干分散法用激光衍射仪测定的容量分布的50％的值。
根据本发明所基于的目的，本发明的含噻托溴铵的可吸入粉末剂特征为提供肺各处至肺泡组织中的最佳的分布以得到最佳的肺泡沉积散布的特性，诸如提供低密度粉末剂的结晶或无定形颗粒。制备可吸入噻托溴铵粉末剂的方法中的参数可改变，使得颗粒是不同的，且因此所述方法特别适于含具有改善的性质的噻托溴铵的可吸入粉末剂的鉴定。
如果在适合的吸入器中施用可吸入粉末剂，则所述可吸入粉末剂的制备之后是填充粉末胶囊的制备。
在本发明的范围内，在所有噻托铵盐中优选噻托溴铵。在本发明的范围内提及噻托溴铵应当总被认为是提及噻托溴铵所有可能的无定形的和结晶的变型。这些可例如包括它们的晶体结构中的溶剂分子。在噻托溴铵所有结晶变型中，根据本发明优选还包含水(水合物)的那些。在本发明的范围内特别优选使用噻托溴铵一水合物。
结晶噻托溴铵的制备
使用适用于液体抗溶剂的Xspray公司的Right Size system制备无水或一水合物形式的结晶噻托溴铵。在此将采用使用液体溶液形式的噻托溴铵和使用有机溶剂作为噻托溴铵的抗溶剂流体的非限制性实例来说明该装置。然后在噻托铵溶液和抗溶剂流体中的一个或两个中可存在用于稀释物质药物(substance drug)的溶剂(取决于该物质药物的溶解度特性)。
该基础系统由针对溶解于液体溶剂或液体溶剂的混合物中的噻托溴铵的一个泵送装置、以及针对抗溶剂例如液体溶剂的混合物的一个泵送装置组成。每个泵送装置可包括用来控制过程条件的例如流量计和压力计之类的仪器。这两个泵送装置在喷嘴或混合设备处流体地连接，所述混合设备允许在得到的流体混合物中进行连续和高效混合，降低浓度梯度并减小沉淀物质的粒径分布。
将噻托溴铵溶液流与抗溶剂流在流动状态下在该喷嘴之内混合。然后将该混合的流在喷嘴的出口处喷雾至沉淀容器中。通过使用热交换器控制待混合的流体的温度，且可以使沉淀容器恒温。在一个所述装置的实施方案中，沉淀发生的压力可以通过在闭合的沉淀容器的出口改变反压调节器来控制。噻托溴铵以在沉淀容器中收集的悬浮液的形式沉淀。混合装置可以置于沉淀容器中以使悬浮液保持搅拌。该搅拌产生施加于结晶颗粒的剪力，并减少颗粒的沉降和成团，同时结晶过程仍在继续。
当使用所述系统时，系统操作员通常从通过将抗溶剂和预充液(priming solution)(由用于溶解噻托溴铵的溶剂或溶剂的混合液组成)泵送通过系统直至流速、压力和温度已经达到所需的稳定状态来使系统平衡开始。设置系统的关键参数为噻托溴铵溶液组成、噻托溴铵溶液流速、噻托溴铵溶液温度、抗溶剂组成、抗溶剂流速、抗溶剂温度和沉淀容器中的温度、压力和搅拌速度。
然后，用上述预充液替换噻托溴铵溶液，制备颗粒悬浮液，并收集混合的下游区、例如喷嘴出口的下游区。然后，通常通过泵送预充液来清洁系统。然后停止泵，但可以保持搅拌一段确定的时间用于颗粒熟化。然后将该悬浮液过滤，并使用标准药物技术将得到的滤液干燥。结果为可以用于吸入的自由流动粉末剂。沉淀可以在高压容器中形成，且可以使用次临界和/或超临界CO2除去溶剂，并干燥颗粒。
实施例1。提供自由流动的低密度的粉末剂的多孔的结晶噻托溴铵颗粒的制备
在纯2,2,2-三氟乙醇(TFE)中制备10％(w/v)噻托溴铵无水溶液。在使用前将该溶液经0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)膜过滤器过滤。同时，甲基叔丁醚和乙酸乙酯(1:1v/v)的混合物被制备为抗溶剂。
将该系统恒温在25℃，并将噻托溴铵和抗溶剂的流速分别设置为5和25ml/min。将该悬浮液收集在100ml的沉淀容器中，并使磁力搅拌器在250rpm旋转。
然后将该悬浮液经2μm烧结金属过滤器过滤。收集滤液，并真空干燥。得到自由流动的噻托溴铵结晶颗粒的低密度粉末剂，在一起聚集为多孔的沙漠玫瑰形的聚结物。
实施例2。提供高密度的自由流动粉末剂的固体结晶噻托溴铵颗粒的制备
在2,2,2-三氟乙醇(TFE)和水(5:1)的的混合物中制备8.3％(w/v)噻托溴铵无水溶液。在使用前将该溶液经0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)膜过滤器过滤。将纯的甲基叔丁醚用作抗溶剂。
将该系统恒温在25℃，并将噻托溴铵和抗溶剂的流速分别设置为5和25ml/min。将该悬浮液收集在100ml的沉淀容器中，并使磁力搅拌器在750rpm旋转。
然后将该悬浮液经2μm烧结金属过滤器过滤。收集滤液，并真空干燥。产物为由固体结晶立方体形噻托溴铵颗粒制备的自由流动的高密度粉末剂。
实施例3。在CO2的超临界流体中的结晶噻托溴铵颗粒的制备
在纯2,2,2-三氟乙醇(TFE)中制备10％(w/v)噻托溴铵无水溶液。在使用前将该溶液经0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)膜过滤器过滤。同时，甲基叔丁醚和乙酸乙酯(1:1v/v)的混合物被制备为抗溶剂。
将高压容器在25℃和55bars填充CO2。将噻托溴铵和抗溶剂的流速分别设置为2和10ml/min。未经搅拌,将该悬浮液收集至高压容器。
在沉淀过程的末尾，然后通过在40℃和120bars并以50g/min的流速泵送超临界CO2干燥该悬浮液。产物为噻托溴铵的结晶颗粒的粉末剂。
制备无定形噻托溴铵的颗粒的实验描述
使用适用于作为抗溶剂的次临界流体和/或超临界流体的XSpray公司的Right Size system制备脱水或一水合物形式的无定形噻托溴铵。在此将采用使用液体溶液形式的噻托溴铵和使用CO2作为噻托溴铵的超临界抗溶剂流体的非限制性实例来说明该装置。然后在噻托铵溶液和抗溶剂流体中的一个或两个中可存在用于稀释物质药物的溶剂(取决于该物质药物的溶解度特性)。
该基础系统由针对溶解于液体溶剂中的噻托溴铵的一个泵送装置、以及针对抗溶剂例如CO2(然而，适合时可以使用其他抗溶剂)的一个泵送装置组成。每个泵送装置包括用来控制过程条件的例如流量计和压力计之类的仪器。这两个泵送装置在一个喷嘴处流体地连接。
将噻托溴铵溶液流与CO2流在流动状态下在该喷嘴之内混合。然后在控制的条件下(典型地，压力和温度)，将该混合的流在喷嘴的出口处喷雾至沉淀容器中。CO2用作抗溶剂。噻托溴铵沉淀成为细小的无定形颗粒。通过一个过滤装置，颗粒被保留在该容器中。通常使用一个反压调节器来控制该沉淀容器中的压力。
为制备噻托溴铵颗粒，有利的是具有一个额外的泵送装置，用于将另外的溶剂(称为改性剂)注射到CO2中。在此的一个泵送装置控制是针对该改性剂设置的，并且将该改性剂在进入该喷嘴之前与CO2在混合器中混合。
当使用所述系统时，系统操作员通常从通过将CO2、预充液(由用于溶解噻托溴铵的溶剂或溶剂的混合物组成)和改性剂(如果使用)泵送通过系统直至流速、压力和温度已经达到所需的稳定状态来使系统平衡开始。设置系统的关键参数为噻托溴铵溶液组成、噻托溴铵溶液流速、CO2流速、CO2压力和温度、任选的改性剂的性质和量/浓度和改性剂流速(如果使用)。
然后，用预充液替换噻托溴铵溶液，制备颗粒，并保留混合的下游区、例如喷嘴出口的下游区。然后，通常通过将预充液泵送通过系统来清洁系统。通过将CO2冲洗通入保留的颗粒来干燥所述颗粒，以提取任何遗留的溶剂。然后将沉淀容器降压，可以收集颗粒。
实施例4。提供低密度粉末剂的无定形噻托溴铵颗粒的制备
在纯二甲基亚砜(DMSO)中制备5％(w/v)噻托溴铵无水溶液。在使用前将该溶液经0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)膜过滤器过滤。
将高压容器在40℃和120bars下填充CO2。将噻托溴铵和CO2(抗溶剂)的流速分别设置为1ml/min和100g/min。用流速100g/min的CO2干燥3分钟。
得到的粉末剂为无定形噻托溴铵的纳米颗粒的低密度粉末剂。
实施例5。提供低密度粉末剂的无定形噻托溴铵颗粒的制备
在纯2,2,2-三氟乙醇(TFE)中制备5％(w/v)噻托溴铵无水溶液。使用前将该溶液经0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)膜过滤器过滤。
将高压容器在20℃和125bars下填充CO2。将噻托溴铵和CO2(抗溶剂)的流速分别设置为1ml/min和100g/min。用流速100g/min的CO2干燥3分钟。
得到的粉末剂为噻托溴铵的无定形纳米颗粒的低密度粉末剂。
实施例6。提供低密度粉末剂的噻托溴铵的无定形颗粒的制备
在纯甲醇中制备2.5％(w/v)噻托溴铵无水溶液。使用前将该溶液经0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)膜过滤器过滤。
将高压容器在10℃和125bars下填充CO2。将噻托溴铵和CO2(抗溶剂)的流速分别设置为1ml/min和100g/min。用流速100g/min的CO2干燥3分钟。
得到的粉末剂为噻托溴铵的无定形纳米颗粒的低密度粉末剂。
本发明的方面和实施方案的非限制性的项目列表:
A.制备具有约100nm至10000nm的平均颗粒尺寸的噻托溴铵颗粒的方法，其包括
a)将噻托溴铵溶于有机溶剂中以得到液体溶液；
b)提供液体溶液流、优选加压的液体溶液流，将其与抗溶剂流、优选加压的抗溶剂流混合；和
c)其中在喷嘴出口将混合的流喷雾至沉淀容器中。
B.根据项目A的方法，其中所述噻托溴铵颗粒具有约100nm至3000nm的平均颗粒尺寸。
C.根据项目A或B的方法，其中所述颗粒是噻托溴铵的结晶颗粒。
D.根据项目A或B的方法，其中所述颗粒是噻托溴铵的无定形颗粒。
E.根据项目A至D中任意一项的方法，其中喷雾至容器中的混合的流是悬浮液。
F.根据项目E的方法，其中将所述悬浮液搅拌预定的时间段，随后将其过滤，并干燥，得到自由流动粉末剂。
G.根据项目F的方法，其中所述自由流动粉末剂包含噻托溴铵的低密度颗粒粉末剂。
H.根据项目A至G中任意一项的方法，其中所述有机溶剂是2,2,2-三氟乙醇。
I.根据项目A至H中任意一项的方法，其中所述抗溶剂是超临界CO2、甲基叔丁醚或乙酸乙酯或甲基叔丁醚和乙酸乙酯的混合物。
J.根据项目A的方法，其中所述噻托溴铵颗粒具有约100nm至1000nm的平均颗粒尺寸。
K.根据项目J的方法，其中有机溶剂是二甲基亚砜，且抗溶剂是超临界CO2。
L.根据项目J的方法，其中有机溶剂是二甲基亚砜、2,2,2-三氟乙醇(TFE)或甲醇或其混合物，且抗溶剂是超临界CO2。
M.根据项目J、K或L的方法，其中所述颗粒是噻托溴铵的无定形纳米颗粒、优选低密度粉末。
N.含噻托溴铵的可吸入粉末剂，其中所述噻托溴铵是使用根据项目A至M中任意一项的方法获得的颗粒形式。
O.可吸入的噻托溴铵组合物，其包括使用根据项目A至M中任意一项的方法获得的颗粒及与其混合的生理学可接受的赋形剂，其中所述颗粒分布于整个肺至肺泡组织中以得到最佳的肺泡沉积散布。
P.根据项目O的组合物，其中将葡萄糖或乳糖或其混合物用作赋形剂。
Q.根据项目O或P的可吸入粉末剂组合物，其用于治疗对噻托溴铵的施用响应的疾病。
R.用于根据项目Q应用的组合物，其中所述疾病是哮喘或COPD。
S.治疗对噻托溴铵的施用响应的疾病的方法，其包括向有需要的宿主施用根据项目O或P的可吸入粉末剂组合物。
T.项目Q的方法，其中所述疾病是哮喘或COPD。
U.含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒是提供自由流动的低密度的粉末剂的多孔的、结晶噻托溴铵颗粒。
V.含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒是提供高密度自由流动粉末剂的固体结晶噻托溴铵颗粒。
W.含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒是具有约100nm至1000nm的平均颗粒尺寸的无定形噻托溴铵颗粒。

Claims (25)

1.制备具有约100nm至10000nm的平均颗粒尺寸的噻托溴铵颗粒的方法，其包括
a)将噻托溴铵溶于有机溶剂中以得到液体溶液；
b)提供液体溶液流、优选加压的液体溶液流，将其与抗溶剂流、优选加压的抗溶剂流混合；和
c)其中在喷嘴出口将混合的流喷雾至沉淀容器中。
2.根据权利要求1的方法，其中所述噻托溴铵颗粒具有约100nm至3000nm的平均颗粒尺寸。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述颗粒是噻托溴铵的无定形颗粒。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述颗粒是噻托溴铵的结晶颗粒。
5.根据权利要求1至4中任意一项的方法，其中喷雾至容器中的混合的流是悬浮液。
6.根据权利要求5的方法，其中将所述悬浮液搅拌预定的时间段，随后将其过滤，并干燥，得到自由流动粉末剂。
7.根据权利要求6的方法，其中所述自由流动粉末剂包含噻托溴铵的低密度颗粒粉末剂。
8.根据权利要求1至7中任意一项的方法，其中所述有机溶剂是2,2,2-三氟乙醇或二甲基亚砜。
9.根据权利要求1至7中任意一项的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、水、丙酮、乙腈、正-丙醇、异-丙醇、PEG 400或2,2,2-三氟乙醇、或这些中任意的混合物。
10.根据权利要求1至9中任意一项的方法，其中所述抗溶剂是超临界CO2、甲基叔丁醚或乙酸乙酯或甲基叔丁醚和乙酸乙酯的混合物。
11.根据权利要求1至10中任意一项的方法，其中所述噻托溴铵颗粒具有约100nm至1000nm的平均颗粒尺寸。
12.根据权利要求11的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜、2,2,2-三氟乙醇(TFE)或甲醇或其混合物，且抗溶剂是超临界CO2。
13.根据权利要求11的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜，且抗溶剂是超临界CO2。
14.根据权利要求11至13中任意一项的方法，其中所述颗粒是噻托溴铵的无定形纳米颗粒、优选为低密度粉末剂。
15.含噻托溴铵的可吸入粉末剂，其中所述噻托溴铵是使用根据权利要求1至14中任意一项的方法可获得的颗粒形式。
16.可吸入的噻托溴铵组合物，其包括使用根据权利要求1至14中任意一项的方法可获得的颗粒及与其混合的生理学可接受的赋形剂，其中所述颗粒分布于整个肺至肺泡组织中以得到最佳的肺泡沉积散布。
17.根据权利要求16的组合物，其中将葡萄糖或乳糖或其混合物用作赋形剂。
18.根据权利要求16或17的可吸入粉末剂组合物，其用于治疗对噻托溴铵的施用响应的疾病。
19.根据权利要求18所应用的组合物，其中所述疾病是哮喘或COPD。
20.治疗对噻托溴铵的施用响应的疾病的方法，其包括向有需要的宿主施用根据权利要求16或17的可吸入粉末剂组合物。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病是哮喘或COPD。
22.含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒具有约100nm至1000nm的平均颗粒尺寸的无定形噻托溴铵颗粒。
23.根据权利要求22的粉末剂，其与生理学可接受的赋形剂混合，其中所述无定形噻托溴铵颗粒与乳糖混合。
24.含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒是提供自由流动的低密度的粉末剂的多孔的结晶噻托溴铵颗粒。
25.含噻托溴铵颗粒的可吸入粉末剂，其中所述颗粒是提供高密度自由流动粉末剂的固体结晶噻托溴铵颗粒。
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