CN104693128A - 一种由果糖基碳水化合物催化转化制备含氮化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由果糖基碳水化合物催化转化制备含氮化合物的方法。以廉价易得的果糖基生物质为主要反应原料，在120-300℃的氨的质子性有机溶液中发生反应，选择性生成2-甲基-5-羟甲基吡嗪、2-甲基吡嗪、4-甲基咪唑含氮化合物，获得具有高经济价值的咪唑和吡嗪类精细化学品和药物中间体，具有成本低廉、低污染、反应步骤简单、反应工艺操作简便等显著优点。

Description

一种由果糖基碳水化合物催化转化制备含氮化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种由果糖基碳水化合物催化转化制备含氮化合物的方法，具体地说是果糖基化合物一步直接催化转化制咪唑和吡嗪基精细化学品的方法。
背景技术
吡嗪衍生物是重要的食品香料和药物中间体。其中，2-甲基吡嗪可以作为香料，广泛地用于饮料、食品和烟草香精中。另外一种吡嗪衍生物，2-甲基-5-羟甲基吡嗪，则可以经过进一步的氧化用来合成2-甲基吡嗪-5羧酸，这是目前第2代降血糖药格列吡嗪和新型降血脂药阿昔莫司的重要药物中间体。
对于这类吡嗪类化合物，一般都是通过比较复杂的合成路线，采用比较昂贵的化学试剂合成而来，不仅过程繁琐，成本高昂，而且常常伴有大量的环境污染物生成。例如，对于2-甲基-5-羟甲基吡嗪，目前采用的是吡嗪侧链多步合成法：以2,5–二甲基吡嗪为基本原料，依次经过氯化、酰化、水解三步的合成路线。即，反应底物2,5-二甲基吡嗪用N-氯代丁二酰亚胺进行取代氯化得到2-甲基-5-氯甲基吡嗪，所得产物在无水乙醇中与无水乙酸钠作用得到2-甲基-5-乙酰氧甲基吡嗪，然后用固体氢氧化钠处理，最后得到2-甲基-5-羟甲基吡嗪。（【1】Lovel I.,Goldberg Y.,Shymanska M.Org.Prep.Proceed.Int.,1991,23(2):188～190.【2】Klein B.,Berkowitz J.,Hetman N.E.Pyrazines II,J.Org.Chem.,1961,26(1):126～131.【3】Borsotti G.P.,Foa M.,Gatti N.Synthesis,1990,(3):207～208.）。或者，2,5–二甲基吡嗪依次经过氧化、酰化、水解三步的合成路线。即，用过氧化氢在乙酸溶剂中把2,5–二甲基吡嗪氧化为2,5-二甲基吡嗪-1-氧化物，所得产物与乙酸酐作用生成化合物5-甲基-吡嗪2-甲酸乙酯，然后再经过水解得到2-甲基-5-羟甲基吡嗪（【4】Michael H.C.,Rayomand G.J.Med.Chem.1995,(38):3902～3905.【5】Vontor T.,Palat K.,Oswald J.Cesk.Farm.1985,34(2):74～78.）。可见，不仅反应原料昂贵，而且反应路线长，反应试剂对反应装置具有很强的腐蚀性，对操作人员也有很高的危险性。
本发明提供一种由果糖基碳水化合物催化转化制备含氮化合物的方法。以廉价易得的果糖基生物质为主要反应原料，在120-300℃的氨的质子性有机溶液中发生反应，选择性生成2-甲基-5-羟甲基吡嗪（CAS61892-95-3)）、2-甲基吡嗪（CAS109-08-0）、4-甲基咪唑（CAS822-36-6）含氮化合物，获得具有高经济价值的咪唑和吡嗪类精细化学品和药物中间体，具有成本低廉、低污染、反应步骤简单、反应工艺操作简便等显著优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种由果糖基碳水化合物催化转化制备含氮化合物的方法，选择性生成2-甲基-5-羟甲基吡嗪、2-甲基吡嗪、4-甲基咪唑含氮化合物，以低成本、低污染、操作简便的反应过程，获得具有高经济价值的咪唑和吡嗪类精细化学品和药物中间体。
为达到上述目的，本发明的技术方案为：
以果糖基碳水化合物为反应原料，与溶解在质子性有机溶液中的氨在一定温度下进行反应，反应温度为100-300℃，较佳的反应温度为120-250℃，更佳的反应温度为150-200℃，反应在密闭的反应容器中进行，反应时间为5min-12h，较佳的反应时间为30min-2h，更佳的反应时间为1-1.5h，质子性有机溶液为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇，质子性有机溶剂中的一种或两种以上，氨在有机溶液中的含量在1wt%-80wt%，果糖基碳水化合物与质子性有机溶剂的用量以反应条件下反应物料部分或完全为液态即可。果糖基碳水化合物包括果糖、低聚果聚糖、菊芋。果糖基碳水化合物与氨的摩尔比大于1:2，较佳的摩尔比为1:5-1:40，更佳的摩尔比为1:8-1:20。
下面所列的实施例为密闭反应釜中进行，可以通过反应器设计优化，例如，采用半连续反应器（在反应温度下把原料液注入反应器）、固定床反应器、浆态床反应器等，实现果糖基碳水化合物与氨反应物之间更好的传质效果，获得更好的反应结果。
本发明具有如下优点：
1）反应物廉价易得，因而合成路线的原料成本低廉。
2）反应过程中，未使用具有高毒性或强腐蚀性的化学试剂，因而，合成路线低污染。
3）反应过程的步骤简单、反应工艺操作简便，易于工业化生产。
附图说明
图1为果糖在甲醇氨溶液中180℃反应后，产物在气相色谱-质谱联用仪上定性分析结果谱图。具体反应条件参见实施例2。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明，但这些实施例并不对本发明的内容构成限制。
实施例1
将1.0g果糖溶于100ml甲醇氨溶液中，其中氨的质量含量为8%，然后加入到密闭反应釜中升温至反应温度进行反应，经过30分钟反应，将反应器降至室温，取出液体反应产物，用气相色谱-质谱联用仪进行定性，并气相色谱进行产物的定量分析。
实施例2
不同反应温度下果糖与氨反应后目标产物的收率情况如下表所示。反应条件同实施例1，反应温度列于表（一）中。
表一、不同温度下果糖与氨反应生成含氮化合物收率情况
从表中可见，在不同的反应温度下，果糖与甲醇中的氨气能够有效反应，获得较好收率的2-甲基吡嗪、2-甲基-5-羟甲基吡嗪，以及4-甲基咪唑。
实施例3
不同反应溶剂中，果糖与氨反应后，目标产物的收率情况。除了反应溶剂有所不同，其他反应条件同实施例1，反应温度为180℃。
表二、不同溶剂中果糖与氨反应生成含氮化合物收率情况
从表中可以看到，不同的溶剂对反应的目标产物收率有影响。质子性有机溶剂的效果要明显好于非有机质子性溶剂水作反应介质。
实施例4
甲醇溶剂中不同氨含量下，果糖与氨反应的结果。反应温度为180℃。反应结果如下表所示。
表三、甲醇溶剂中不同氨含量对反应产物的影响
从表中可以看到，溶剂不同的氨浓度对反应的目标产物收率有影响。较高的氨浓度有利于获得目标产物的高收率。

Claims (10)

1.一种由果糖基碳水化合物催化转化制备含氮化合物的方法，其特征在于：于质子性有机溶液中，以果糖基碳水化合物为反应原料，与溶解在质子性有机溶液中的氨进行反应，反应温度为100-300℃，反应在密闭的反应容器中进行，反应时间为5min-12h，果糖基碳水化合物与氨的摩尔比大于1:2。
2.如权利要求1所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：质子性有机溶液为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或二种以上。
3.如权利要求1所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：较佳的反应温度为120-250℃。
4.如权利要求1或2所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：质子性有机溶剂中，氨的含量在1wt%-80wt%。
5.如权利要求1所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：较佳的反应时间为30min-2h。
6.如权利要求1所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：果糖基碳水化合物与质子性有机溶剂的用量以反应条件下反应物料部分或完全为液态即可。
7.如权利要求1所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：含氮化合物为2-甲基-5-羟甲基吡嗪、2-甲基吡嗪、以及4-甲基咪唑中的一种或二种以上。
8.如权利要求1所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：果糖基碳水化合物包括果糖、低聚果聚糖、菊芋中的一种或二种以上。
9.如权利要求1所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：果糖基碳水化合物与氨的摩尔比为1:5-1:40。
10.如权利要求1所述的制备含氮化合物的方法，其特征在于：果糖基碳水化合物与氨的摩尔比为1:8-1:20。
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