CN104666300B - 一种磷酸萘酚喹的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸萘酚喹的新用途,所述的磷酸萘酚喹在制备抗菌药物中的应用,其对紧密单孢枝霉、皮炎单孢枝霉、裴氏着色真菌、石膏样小孢子菌、星形石膏样毛癣菌、疣状毛癣菌、犬小孢子菌、大肠埃希氏杆菌、白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌(人型结核)、耻垢分枝杆菌、表皮葡萄球菌的生长均有抑制作用,磷酸萘酚喹对金黄色葡萄球菌、结核分歧杆菌、毛癣菌感染有较为显著的治疗作用,提示磷酸萘酚喹是一个很有潜力的广谱抗菌化合物。本发明提供了磷酸萘酚喹的抗真菌和普通病原菌作用,为人们提供新型的具有抗普通病原菌作用和抗真菌作用的广谱抗生素药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及一种磷酸萘酚喹的新用途。
背景技术
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖,产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染,临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征,部分可有感染性休克和迁徙性病灶。临床上部分患者还可出现烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉细速、呼吸增快、血压下降等。尤其是老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时及有并发症者,可发展为败血症或者脓毒血症。临床上常见的抗菌治疗方案每要根据致病菌种类和药敏实验的结果来制定或修正,治疗药物按照不同的作用机制可分为以下几类:干扰叶酸合成或作用的抗微生物药,如磺胺类;β-内酰胺类抗生素,如青霉素;头孢菌素类和头霉素,如头孢菌素C;其他β-内酰胺类抗生素,如亚胺培南;影响细菌蛋白质合成的抗微生物药,如四环素类。目前抗生素领域存在的最大问题是不可避免耐药菌株的出现。几个世纪以来,结核病一直是一种主要的致死性疾病,但自从20世纪60年代引入利福平和乙胺丁酸后,治疗上取得了革命性的突破,使得结核病成为一种容易治疗的疾病。但遗憾的是,这种情况不复存在了-致病的分歧杆菌卷土重来,且毒性更强,或常常呈多药耐药现象。朗-戴尔药理学(第六版)第五篇, 抗菌药, 720。
抗真菌药物( Antifungal agents) 的研究已有近百年的历史,真菌的结构比细菌复杂,细胞壁较厚,有明显的细胞核。按其形态结构的不同,分成单细胞和多细胞真菌两类,单细胞真菌较细菌大,如酵母菌、隐球菌、念珠菌等;多细胞真菌较常见的有皮肤丝状菌,其结构分菌丝和孢子两部分。真菌感染包括浅部真菌病和深部真菌病,治疗浅部真菌病,即表皮、毛发、甲癣的药物较多,除少数药物如: 灰黄霉素系口服外,多数均为局部用药。真菌侵犯内脏、皮下组织、皮肤( 角质层以下) 和粘膜等所致的深部真菌病虽较浅部真菌病少见,但病情大多严重,危害性大。近年来,随着广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛运用,以及肿瘤、器官移植等免疫低下人群的不断增多,深部真菌感染的发生率增加了近40倍。尤其严重真菌感染不断上升,侵袭性曲霉病已经成为白血病和骨髓移植等重症免疫受损患者机体发生死亡的主要原因。除了常见病原真菌感染的数量不断增多,一些少见或罕见真菌引起的感染也时有报道。研制高效低毒的抗真菌药提供临床是当务之急。车斌, 谢为民,(2008)Strait Pharmaceutical Journal Vol.20 No.12,111-114. 抗真菌药物的分类及研究进展概述。周巧霞, 张经硕, 抗感染药学, 2008, March5(1), 11-15, 抗真菌药物及其临床运用发展。
药理研究表明磷酸萘酚喹对各种疟原虫裂殖体及某些种株疟原虫配子体和组织期原虫有杀灭作用,适用于恶性疟、间日疟和抗药性疟疾的治疗。同为抗疟药的青蒿素的抗菌作用早有文献报道。
目前,尚未见有关磷酸萘酚喹在抗菌方面的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷酸萘酚喹的新用途。
本发明的目的是这样实现的,所述的磷酸萘酚喹在制备抗菌药物中的应用。
本发明提供了磷酸萘酚喹的抗真菌和普通病原菌作用,为人们提供新型的具有抗普通病原菌作用和抗真菌作用的广谱抗生素药物。
附图说明
图1为磷酸萘酚喹对部分菌株的抑制作用示意图;
图2为家兔皮肤感染毛癣菌示意图;
图3为给药磷酸萘酚喹5天后家兔皮肤感染毛癣菌的治疗效果示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明,但不以任何方式对本发明加以限制,基于本发明教导所作的任何变换或替换,均属于本发明的保护范围。
磷酸萘酚喹,其化学名称为:4-(7-氯-4-喹啉氨基)-2-特丁氨甲基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚的二磷酸盐。
化学结构式:
分子式:C24H28ClN3O·2H3PO4·2H2O
分子量:641.98
本发明所述磷酸萘酚喹的新用途为所述的磷酸萘酚喹在制备抗菌药物中的应用。
所述抗菌药物中的菌株为白色葡萄球菌、结核分歧杆菌、耻垢分枝杆菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、紧密单孢枝霉、皮炎单孢枝霉、裴氏着色真菌、石膏样小孢子菌、星形石膏样毛癣菌、疣状毛癣菌、犬小孢子菌中的一种。
所述的抗菌药物的有效每日剂量为10~25mg/kg。
其中白色葡萄球菌的有效每日剂量为10~20mg/kg;结核分歧杆菌的有效每日剂量为10~20mg/kg;耻垢分枝杆菌的有效每日剂量为10~20mg/kg;表皮葡萄球菌的有效每日剂量为10~20mg/kg;大肠杆菌的有效每日剂量为10~20mg/kg;金黄色葡萄球菌的有效每日剂量为10~20mg/kg;白色念珠菌的有效每日剂量为10~20mg/kg;紧密单孢枝霉菌的有效每日剂量为15~25mg/kg;皮炎单孢枝霉菌的有效每日剂量为15~25mg/kg;裴氏着色真菌的有效每日剂量为15~25mg/kg;石膏样小孢子菌的有效每日剂量为15~25mg/kg;星形石膏样毛癣菌的有效每日剂量为15~25mg/kg;疣状毛癣菌的有效每日剂量为15~25mg/kg;犬小孢子菌的有效每日剂量为15~25mg/kg。
所述的抗菌药物制剂为口服制剂。
所述的口服制剂为片剂或胶囊剂。
实施例1 磷酸萘酚喹抑菌试验
实验材料:(1)沙氏葡萄糖琼脂培养基:培养皮肤致病真菌用。北京三药科技开发公司生产,中国食品药品检定研究院监制,批号1309022。配方(g\L):蛋白胨10,葡萄糖40,琼脂13,pH5.6±0.2。121℃灭菌30min。(2)营养琼脂培养基:培养细菌用。北京三药科技开发公司生产,中国食品药品检定研究院监制,批号130401。配方(g\L):蛋白胨10,牛肉浸粉3,氯化钠5,琼脂14,pH7.2±0.2。121℃灭菌30min。
实验设备:隔水式电热恒温培养箱,型号:PYX-DHS-40×50,上海市跃进医疗器械一厂生产;立式压力蒸汽灭菌器,型号:LS-B100L,江阴滨江医疗设备有限公司生产;超净工作台,型号:SW-CJ-IC,苏净集团安泰公司生产;电子天秤,型号:AB204-S,瑞士梅特勒公司生产。
实验方法:
1)实验用细菌事先在营养肉汤培养基37℃±1℃温箱中活化16h~18h,取无菌的直径为90mm的培养皿,每皿加入菌悬液0.1mL,然后再加入冷却至40~45℃的营养琼脂培养基混匀,待培养基凝固后,按照等距离放置牛津杯,将待测样品加入牛津杯中,置37℃±1℃恒温培养箱中培养24h~48h后观察结果,根据抑菌圈直径大小判定结果。
2)实验用皮肤致病真菌在沙氏葡萄糖琼脂培养基斜面37℃±1℃温箱中活化5-7d,加无菌水制成孢子悬液,取制备好沙氏葡萄糖琼脂培养基或麦沙改良琼脂培养基培养皿,每皿加入菌悬液0.2-0.5mL,然后用无菌三角刮子涂布均匀,按照等距离放置牛津杯,将待测样品加入牛津杯中,置37℃±1℃恒温培养箱中培养48h~72h后观察结果,根据抑菌圈直径大小判定结果。
检测指示菌种名称及编号:
真菌类:
Ym2005 白假丝酵母(白色念珠菌)Candida albicans;
Ym3077 紧密单孢枝霉菌Hormodendrum compactum;
Ym3078 皮炎单孢枝霉菌Hormodendrum dermatitidis;
Ym3079 裴氏着色真菌Hormodendrum pedrosoi;
Ym3080 石膏样小孢子菌Microsporum gypseum;
Ym3092 星形石膏样毛癣菌Trichophyton gypseum;
Ym3096 疣状毛癣菌Trichophyton verrucosum;
Ym3099 犬小孢子菌Microsporum canis;
细菌类:
Ym1339 大肠埃希氏杆菌Escherichia coli
Ym1029 白色葡萄球菌Staphylococcus albus
Ym1340 金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus
Ym1033 结核分枝杆菌(人型结核)Mycobacterium tuberculosis
Ym1037 耻垢分枝杆菌Mycobacterium smegmatis
Ym1077 表皮葡萄球菌Staphylococcus aureus
实验设计和样品配制:
样品用无菌的二甲亚砜(DMSO)助溶后,加无菌去离子水梯度或倍比稀释。磷酸萘酚喹稀释为8个浓度:10mM、5mM、2.5mM、1.25mM、1mM、0.5mM、0.25mM和0.125mM。伏立康唑4个浓度:4mg/mL、2mg/mL、1mg/mL和0.5mg/mL。阿莫西林4个浓度:30mg/mL、15mg/mL、7.5mg/mL和3.75mg/mL。
实验结果:
抑菌实验结果见表1;根据实验结果对各样品的最低抑菌浓度作了一个推测,建议最低抑菌浓度见表2,磷酸萘酚喹对部分菌株的抑制作用示意图见图1。
表1 磷酸萘酚喹的抗菌谱
注:表中“+”表示指示菌生长,无抑菌作用;“—”表示未做;“w”表示抑菌作用弱;“▲”表示指示菌不生长;“☆”表示先抑后长;“⑴”表示“沙氏葡萄糖琼脂培养基”;“⑵”表示“营养琼脂培养基”。
表2 最小抑菌浓度:
注:表中“⑴”表示“沙氏葡萄糖琼脂培养基”;“⑵”表示“营养琼脂培养基”。
从实验结果可知,除白色念珠菌外,磷酸萘酚喹对所有筛选菌株均有抑制作用,抑菌谱广。
实施例2 磷酸萘酚喹对相关疾病动物模型药理试验
2.1磷酸萘酚喹对毛癣菌感染家兔的治疗
实验动物:家兔,生产许可证号:SCXK(滇)2014-0001
实验方法:
(1)将实验室中表皮感染的家兔挑选出来,在破损部位取样后进行微生物鉴定,最后挑选相同菌感染的兔子用于实验。
(2)供试品配制:称取磷酸萘酚喹50mg,加入1ml的PEG-400,超声溶解,药物最终配制浓度为50mg/ml。
(3)动物分组及给药:经微生物鉴定,挑选出8只感染毛癣菌的家兔,随机分为2组,每组4只,分别为给药组和溶剂对照组,另外选出4只健康的家兔作为正常溶剂对照组。上述3组家兔每天涂药两次,连续5天,拍照记录创面情况变化。
实验结果:
如图2和图3所示,给药5天后PEG-400对正常组家兔的皮肤没有影响,而磷酸萘酚喹组4只家兔的创面明显改善,表明磷酸萘酚喹对皮肤毛癣菌感染有较为显著的治疗作用。
2.2 磷酸萘酚喹对金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡率的影响
实验动物:ICR小鼠,生产许可证号:SCXK(滇)2014-0001
实验方法:
(1)建立金黄色葡萄球菌感染小鼠动物模型
依据《中药药理研究方法学》进行金黄色葡萄球菌对小鼠最小致死量的测定。预试验发现金黄色葡萄球菌对小鼠的最小致死量浓度为金黄色葡萄球菌第一代原菌液,金黄色葡萄球菌原菌液浓度为1×107个/ml。腹腔注射0. 4ml原菌液,7天后可致约80%小鼠死亡。向除正常对照组以外的小鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌原菌液0. 4ml造成菌血症模型。
(2)动物分组给药
120只小鼠随机分为6组:磷酸萘酚喹高(150mg/kg)、中(75mg/kg)、低(37.5mg/kg)剂量组,阿莫西林组(500mg/kg)、模型组(0.5% CMC-Na)、正常组(0.5% CMC-Na),每组20只,雌雄各半。药物均用0.5% CMC-Na配制为混悬液,各组于造模后第2日开始给药,每只小鼠0.2ml灌胃/天,连续用药7天,每天观察各组小鼠的死亡数。
实验结果
给药7天后,与模型组相比给药组的死亡率明显降低,表明各给药组对金黄色葡萄球菌感染的小鼠均有一定的治疗作用,其中阿莫西林组和磷酸萘酚喹高剂量组的治疗效果最好,具体统计结果见表3。
表3 各组金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡情况比较(% )
组别 | 动物数 | 存活数 | 死亡率(%) |
磷酸萘酚喹(150mg/kg) | 20 | 16 | 20 |
磷酸萘酚喹(75mg/kg) | 20 | 12 | 40 |
磷酸萘酚喹(37.5mg/kg) | 20 | 9 | 45 |
阿莫西林(500mg/kg) | 20 | 17 | 15 |
模型组 | 20 | 5 | 75 |
正常组 | 20 | 20 | 0 |
2.3磷酸萘酚喹对结核分歧杆菌感染小鼠的治疗
实验动物:ICR小鼠,生产许可证号:SCXK(滇)2014-0001
实验方法:
(1)小鼠按体重随机分为6 组,每组12只,雌雄各半。分别为正常组、模型组、阿莫西林组、磷酸萘酚喹高、中、低剂量组。除正常对照组外其余各组小鼠造模,每只小鼠尾部静脉注射0.1 mL经0.05 Tween 80生理盐水稀释的Ym1033菌液,含活菌数约4×105个。正常小鼠对照组每只小鼠尾部静脉注射0.1 mL 0.05 Tween 80的无菌生理盐水。
(2)感染后第二天开始给药,磷酸萘酚喹的剂量分别为:150mg/kg、75mg/kg、37.5mg/kg,阿莫西林为500mg/kg。药物均用0.5% CMC-Na配制为混悬液,正常组和模型组以空白的0.5% CMC-Na 灌胃。每只小鼠0.2ml灌胃/天,连续给药4周,每周5次。
(3)药物对组织载菌量的影响:采用脱颈椎法处死小鼠,以75%的乙醇溶液对小鼠体表进行消毒,于生物安全柜内解剖小鼠取脾脏和肺脏,分别置于灭菌研磨器中,每个脏器加2.0 mL无菌生理盐水匀浆并进行系列稀释,每个脏器稀释5个浓度,每个浓度做3个试管,每管取0.1 mL涂布于改良罗氏培基中培养观察菌落生长情况,40天后计数菌落。
实验结果:
表4可以看出磷酸萘酚喹与阿莫西林治疗组与模型组比较均能显示出较好的抗菌作用(P< 0.05)。 提示磷酸萘酚喹对结核杆菌有较好的抑制作用。
表4 磷酸萘酚喹对结核杆菌感染小鼠肺和脾组织载菌量的影响
组别 | 肺脏 | 脾脏 |
磷酸萘酚喹(150mg/kg) | 5.22±0.75* | 5.79±0.53* |
磷酸萘酚喹(75mg/kg) | 6.7±0.45* | 7.03±0.61* |
磷酸萘酚喹(37.5mg/kg) | 8.7±0.33* | 8.1±0.62* |
阿莫西林(500mg/kg) | 5.66±0.56* | 6.24±0.46* |
模型组 | 11.64±0.47 | 9.43±0.52 |
正常组 | / | / |
注:与模型组比较,*P<0.05。
Claims (5)
1.一种磷酸萘酚喹在制备抗菌药物中的应用,其特征在于所述抗菌的菌株为白色葡萄球菌、结核分歧杆菌、耻垢分枝杆菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌中的一种。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于所述抗菌药物的每日有效剂量为10~25mg/kg。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于所述抗菌药物用于白色葡萄球菌的每日有效剂量为10~20mg/kg,用于结核分歧杆菌的每日有效剂量为10~20mg/kg,用于耻垢分枝杆菌的每日有效剂量为10~20mg/kg,用于表皮葡萄球菌的每日有效剂量为10~20mg/kg,用于大肠杆菌的每日有效剂量为10~20mg/kg,用于金黄色葡萄球菌的每日有效剂量为10~20mg/kg。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于所述抗菌药物的制剂为口服制剂。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于所述口服制剂为片剂或胶囊剂。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant after: Kun Yao Group Plc Address before: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant before: Kunming Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd. |
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COR | Change of bibliographic data | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |