CN104630289A - 一种(S)-(-)-α-大马酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，在醇类或醚类溶剂中加入α-紫罗兰酮，加过氧化氢水溶液和氢氧化钠水溶液搅拌反应，双键氧化生成α，β-环氧-α-紫罗兰酮，再加入四氢呋喃、水和乙醇，在铝汞混合物催化下生成α，β-环氧-α-紫罗兰酮，再开环加氢生成4-羟基-4-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-2-丁酮，再加入乙腈和乙酸溶液与Me4NHB(OAc)反应得到原料二醇，二醇在脂肪酶催化下，与乙酸乙烯酯和甲基叔丁基醚搅拌反应，得到旋光异构体二醇，再加入DMP和CH2Cl2反应得乙酸1-甲基-3-氧代-3-（2,6,6-三甲基-环己-2-烯基）-丙基酯，通过无机碱催化消去反应生成(S)-(-)-α-大马酮优势对映体。本发明原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，转化率较高，能够获得光学纯度较高的对映体。

Description

一种(S)-(-)-α-大马酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种大马酮的合成方法，具体涉及一种(S)-(-)-α-大马酮的合成方法。
背景技术
大马酮，通常又称为突厥酮或玫瑰酮，具有独特的玫瑰香气，而在日用化学品香精中，玫瑰香气是最主要且最常使用的花香，玫瑰花油早在二千年以前就作为香料使用，至今仍是价昂难得的香料品种之一。大马酮类香料尽管问世较晚，但因其香味独特，为一名贵香料，颇受人们重视，许多国家都一直致力于其合成方法和工艺的研究，因此，具有玫瑰诱人甜香的大马酮类香料的发现和制备就具有了重要价值。大马酮主要有以下3种异构体：
它们分别具有不同的特征香气，其中α-大马酮和β-大马酮是主要使用的异构体，它们香气细腻愉快浓郁，并带有水果底韵，不仅是调配高档化妆品香精优良的香原料，也常用于食品香精中。例如，β-大马酮具有非常浓烈的香味，即使在水中浓度不足0.01%，也能感觉到其玫瑰香气。大马酮除了存在于玫瑰精油外，还广泛存在于红茶，烟草，水果等中，尽管大马酮类香料的自然来源丰富，但直接从植物中提取目前难度仍然较大，化工部也已将大马酮类香料列为国内市场短缺产品之一。而调香师使用大马酮的数量却在逐渐增加，其使用范围也在扩展。对于大马酮这类重要而有发展前途的合成香料新品种，积极研究开发适合工业化生产的合成方法，使之早日成为调香师手上较为廉价的香原料，有助于提高我国合成香料工业水平，因此研究开发一条原料易得，过程简短，条件易行的制备大马酮类香料的合成路线显得尤为必要。不仅如此，研究发现，不同的异构对映体对其芬香性能具有很大的影响，例如，(S)-(-)-α-大马酮是芳香性更优良的对映体，相比之下，其对映异构体(R)-(+)-α-大马酮香气较弱。同样，(S)-(+)- γ-大马酮比(R)-(-)- γ-大马酮具有更浓郁的香味。
我国天然芳香植物资源在世界上占有举足轻重的地位。一些丰产的芳香精油如山苍子油、柠檬草油等的主要成份柠檬醛，可以方便地制得环柠檬醛或紫罗兰酮，继之采用生源合成的方法得到大马酮。目前，文献报道的已有的大马酮的合成方法主要有以柠檬醛为原料，用苯胺进行醛基保护以后，在浓硫酸作用下发生闭环反应，制得环柠檬醛，然后通过格利雅反应，水解，氧化，加溴，脱溴化氢等系列反应制得所需产品。或使用紫罗兰酮为原料在K2CO3存在下与盐酸羟胺进行肟化制得紫罗兰酮肟，然后经氧化得到异噁唑化合物，再用酸氧化制成环氧化物，最后用酸处理得所需产品。此外，还可以使用4-甲基-3，5-已二烯-2-酮与甲基丙烯在三氯化铝存在下进行Alder-Diels反应得到大马酮的母环，再与乙醛缩合得到大马酮，或利用与大马酮具有相同母环结构的环香叶酸甲酯和一种复合的格氏试剂加成制得。并且有日本学者用光学活性的R(+)-α-环柠檬醛经丙烯基锂的格氏试剂反应，得到光学活性的R(+)-α-大马酮，反应简式如下：
目前，国外有报道过些许有关选择性合成大马酮某种特定对映体的文献，但由于合成方法复杂困难而难以应用到工业化生产中，且国内目前针对大马酮某一种单纯形式的对映体的特定合成研究和报道较少，而通过对不同旋光异构的大马酮香料的嗅觉测试发现，不同的大马酮对映异构体其芬香性能具有明显的差异，具有着不同的特征香气和嗅觉阈值。例如(S)-(-)-α-大马酮是芳香性更优良的对映体，具有一种略带酒味，细腻愉快令人神往的玫瑰香气，其嗅觉阈值为1.5ppb，相比之下，其对映异构体(R)-(+)-α-大马酮香气较弱，有一种橡胶和变味的青苹果气味，其嗅觉阈值为100ppb。同样，(S)-(+)- γ-大马酮比(R)-(-)- γ-大马酮具有更怡人的香味和嗅觉阈值。因此，选择性合成或转化成所需的具有香气优势的大马酮对映异构体具有重要的现实意义和经济效益。因此选择性合成芬香性能更为优良的对映结构体有利于提高香料的功效，具有重要的现实和经济效益，也是现代香料工业发展的方向。
发明内容
本发明旨在提供一种方法来对映选择性合成芳香性质更为优良的(S)-(-)-α-大马酮，从而更好的提高大马酮类香料的芬香性能和作用效果。
为达到上述目的，本发明(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，包括合成二醇和合成(S)-(-)-α-大马酮，
（1）合成二醇：
a、在300—500ml醇类或醚类溶剂中加入50—70gα-紫罗兰酮，在溶液冷却至0℃及搅拌的状态下，连续缓慢的滴加110—180ml的质量浓度为30%过氧化氢水溶液和25—45ml的6M氢氧化钠水溶液，混合溶液于4℃搅拌6天，并且每天再另外滴加50—70ml的质量浓度为30%过氧化氢溶液和30—50ml的甲醇，反应结束后，加入300—500ml的水，并用乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，再通过柱层析分离并用己烷重结晶得到产物α，β-环氧-α-紫罗兰酮；
b、向上述a步得到的产物中加入90—150ml四氢呋喃，30—50ml的水和30—50ml乙醇，在0℃下搅拌均匀，然后加入催化量为10—30mol%的铝汞混合物进行催化，于0℃反应2—3h至原料反应完，混合物用250—450ml乙醚稀释，然后过滤，滤出液再用100—200ml乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，通过柱层析分离并用己烷重结晶得到产物4-羟基-4-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-2-丁酮；
c、在20—35ml乙腈和20—35ml乙酸溶液中加入15—25g的Me4NHB(OAc)3制成溶液，取上述b步得到的产物3—5g加入10—15ml乙腈溶解并缓慢滴加到所述溶液中，搅拌至原料反应完，反应完后混合物用CH2Cl2稀释萃取几次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，通过柱层析分离收集得到产物1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇；
（2）合成(S)-(-)-α-大马酮：
d、取上述c步得到的产物2—5g，加入脂肪酶，15—25ml乙酸乙烯酯和50—70ml甲基叔丁基醚，搅拌反应，将反应混合物过滤后旋蒸浓缩并进行柱层析分离得到产物旋光异构体二醇；
e、向d步得到的产物中加入1—4g的DMP和40—60mlCH2Cl2反应1—5h，反应结束后混合物用乙醚萃取几次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩并进行柱层析分离得到产物乙酸1-甲基-3-氧代-3-（2,6,6-三甲基-环己-2-烯基）-丙基酯；
f、e步得到的产物用催化量为15—35mol%的无机碱催化消去反应生成 (S)-(-)-α-大马酮。
其中：a步中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙醚中的一种，优选甲醇。
b步中所述的四氢呋喃，水和乙醇的体积比为3:1:1。
b步中所述的催化量优选为20—25 mol%。
c步中所述的乙腈和乙酸溶液的体积比为1:1。
e步中所述的反应时间优选1—2h
f步中所述的无机碱为KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3中的一种，优选KOH。
f步中所述的催化量优选为25—30 mol%。
本发明采用外消旋的α-紫罗兰酮作为起始原料，合成外消旋的二醇，然后通过脂肪酶催化作用合成大马酮对映异构体。该方法具有原料廉价易得，合成过程操作简单，反应条件温和，试剂要求不苛刻等优点。而且本发明的合成过程转化率较高，能够获得光学纯度较高的对映体。
α-大马酮的对映体结构如下：
上式中1为α-紫罗兰酮；2为α，β-环氧-α-紫罗兰酮；3为4-羟基-4-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-2-丁酮；4为1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇。
（2）优势对映异构体(S)-(-)-α-大马酮制备
上式中4为1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇；5为1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇（旋光异构体二醇）；6为乙酸1-甲基-3-氧代-3-（2,6,6-三甲基-环己-2-烯基）-丙基酯；7为(S)-(-)-α-大马酮。
如上所述，本发明的对映选择性合成大马酮香料的工艺主要包括两大步：第一步是合成二醇，选取的起始原料为外消旋的α-紫罗兰酮，加入醇类或醚类溶剂，在过氧化氢水溶液和氢氧化钠水溶液的条件下搅拌反应，双键氧化生成α，β-环氧-α-紫罗兰酮，然后加入四氢呋喃、水和乙醇，在铝汞混合物催化下生成α，β-环氧-α-紫罗兰酮，α，β-环氧-α-紫罗兰酮开环加氢生成4-羟基-4-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-2-丁酮，产物4-羟基-4-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-2-丁酮再加入乙腈和乙酸溶液与Me4NHB(OAc)反应得到进一步合成(S)-(-)-α-大马酮的原料二醇1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇。第二步是由1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇合成对应的大马酮对映体，在脂肪酶催化下，与乙酸乙烯酯和甲基叔丁基醚搅拌反应，得到1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇（旋光异构体二醇），再加入DMP和CH2Cl2反应得乙酸1-甲基-3-氧代-3-（2,6,6-三甲基-环己-2-烯基）-丙基酯，最后通过无机碱催化消去反应生成(S)-(-)-α-大马酮优势对映体。
具体实施方式
实施例1
（1）合成二醇：
a、在300ml甲醇中加入50g外消旋的α-紫罗兰酮，在溶液冷却至0℃及搅拌的状态下，连续缓慢的滴加110ml质量浓度为30%的过氧化氢水溶液和25ml6M的氢氧化钠水溶液。混合溶液于4℃搅拌6天，并且每天再另外滴加50ml的30%过氧化氢溶液和30ml的甲醇。反应结束后，加入300ml的水，并用乙醚萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱层析分离并用己烷重结晶得到产物α，β-环氧-α-紫罗兰酮，收率约为81%。
b、向上述a步得到的产物中加入90ml四氢呋喃，30ml水和30ml乙醇，在0℃下搅拌均匀，然后加入催化量为20mol%的铝汞混合物进行催化，于0℃反应2h—3h至原料反应完。混合物用250ml乙醚稀释，然后过滤，滤出液再用100ml乙醚萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱层析分离并用己烷重结晶得到产物4-羟基-4-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-2-丁酮，收率约为87%。
c、在20ml乙腈和20ml乙酸溶液中加入15g的Me4NHB(OAc)3制成溶液，取上述b步得到的产物3g加入10ml乙腈溶解并缓慢滴加到所述溶液中，常温搅拌至原料反应完。反应完后混合物用CH2Cl2稀释萃取几次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱层析分离收集得到产物1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇，收率约为87%。
（2）合成(S)-(-)-α-大马酮
d、取上述c步得到的产物2—3g，加入脂肪酶，15ml乙酸乙烯酯和50ml甲基叔丁基醚，常温搅拌反应。将反应混合物过滤后旋蒸浓缩并进行柱层析分离得到旋光异构体二醇。
e、向d步得到的产物中加入1—2g的DMP和40mlCH2Cl2常温反应1—2h，反应结束后混合物用乙醚萃取几次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩并进行柱层析分离得到产物乙酸1-甲基-3-氧代-3-（2,6,6-三甲基-环己-2-烯基）-丙基酯。
f、e步得到的产物用催化量为25mol%的KOH催化消去反应生成7(S)-(-)-α-大马酮，收率约为95%。
实施例2
（1）合成二醇：
a、在500ml甲醇中加入70g外消旋的α-紫罗兰酮，在溶液冷却至0℃及搅拌的状态下，连续缓慢的滴加180ml30%的过氧化氢水溶液和45ml6M的氢氧化钠水溶液。混合溶液于4℃搅拌6天，并且每天再另外滴加70ml的30%过氧化氢溶液和50ml的甲醇。反应结束后，加入500ml的水，并用乙醚萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱层析分离并用己烷重结晶得到产物α，β-环氧-α-紫罗兰酮，收率约为85%。
b、向上述a步得到的产物中加入150ml四氢呋喃，50ml水和50ml乙醇，在0℃下搅拌均匀，然后加入催化量为20 mol%的铝汞混合物进行催化，于0℃反应2—3h至原料反应完。混合物用450ml乙醚稀释，然后过滤，滤出液再用200ml乙醚萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱层析分离并用己烷重结晶得到产物4-羟基-4-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-2-丁酮，收率约为82%。
c、在35ml乙腈和35ml乙酸溶液中加入25g的Me4NHB(OAc)3制成溶液，取上述b步得到的产物5g加入15ml乙腈溶解并缓慢滴加到所述溶液中，常温搅拌至原料反应完。反应完后混合物用CH2Cl2稀释萃取几次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱层析分离收集得到产物1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇，收率约为85%。
（2）合成(S)-(-)-α-大马酮
d、取上述c步得到的产物4—5g，加入脂肪酶，25ml乙酸乙烯酯和70ml甲基叔丁基醚，常温搅拌反应。将反应混合物过滤后旋蒸浓缩并进行柱层析分离得到产物旋光异构体二醇。
e、向d步得到的产物中加入约2—4g的DMP和60mlCH2Cl2常温反应1h—2h，反应结束后混合物用乙醚萃取几次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩并进行柱层析分离得到产物乙酸1-甲基-3-氧代-3-（2,6,6-三甲基-环己-2-烯基）-丙基酯。
f、e步得到的产物用催化量为25 mol%的KOH催化消去反应生成7(S)-(-)-α-大马酮，收率约为92%。

Claims (10)

1.一种(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，包括合成二醇和合成(S)-(-)-α-大马酮，
（1）合成二醇：
a、在300—500ml醇类或醚类溶剂中加入50—70gα-紫罗兰酮，在溶液冷却至0℃及搅拌的状态下，连续缓慢的滴加110—180ml的质量浓度为30%过氧化氢水溶液和25—45ml的6M氢氧化钠水溶液，混合溶液于4℃搅拌6天，并且每天再另外滴加50—70ml的质量浓度为30%过氧化氢溶液和30—50ml的甲醇，反应结束后，加入300—500ml的水，并用乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，再通过柱层析分离并用己烷重结晶得到产物α，β-环氧-α-紫罗兰酮；
b、向上述a步得到的产物中加入90—150ml四氢呋喃，30—50ml的水和30—50ml乙醇，在0℃下搅拌均匀，然后加入催化量为10—30mol%的铝汞混合物进行催化，于0℃反应2—3h至原料反应完，混合物用250—450ml乙醚稀释，然后过滤，滤出液再用100—200ml乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，通过柱层析分离并用己烷重结晶得到产物4-羟基-4-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-2-丁酮；
c、在20—35ml乙腈和20—35ml乙酸溶液中加入15—25g的Me4NHB(OAc)3制成溶液，取上述b步得到的产物3—5g加入10—15ml乙腈溶解并缓慢滴加到所述溶液中，搅拌至原料反应完，反应完后混合物用CH2Cl2稀释萃取几次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，通过柱层析分离收集得到产物1-（2,6,6-三甲基环己-2-烯基）-丁烷-1,3-二醇；
（2）合成(S)-(-)-α-大马酮：
d、取上述c步得到的产物2—5g，加入脂肪酶，15—25ml乙酸乙烯酯和50—70ml甲基叔丁基醚，搅拌反应，将反应混合物过滤后旋蒸浓缩并进行柱层析分离得到产物旋光异构体二醇；
e、向d步得到的产物中加入1—4g的DMP和40—mlCH2Cl2反应1—5h，反应结束后混合物用乙醚萃取几次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩并进行柱层析分离得到产物乙酸1-甲基-3-氧代-3-（2,6,6-三甲基-环己-2-烯基）-丙基酯；
f、e步得到的产物用催化量为15—35mol%的无机碱催化消去反应生成 (S)-(-)-α-大马酮。
2.根据权利要求1所述的(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，其特征是：a步中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，其特征是：a步中所述的溶剂为甲醇。
4.b步中所述的四氢呋喃、水和乙醇的体积比为3:1:1。
5.根据权利要求1所述的(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，其特征是：b步中所述的催化量为20—25 mol%。
6.根据权利要求1所述的(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，其特征是：c步中所述的乙腈和乙酸溶液的体积比为1:1。
7.根据权利要求1所述的(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，其特征是：e步中所述的反应时间为1—2h。
8.根据权利要求1所述的(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，其特征是：f步中所述的无机碱为KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3中的一种。
9.根据权利要求1所述的(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，其特征是：f步中所述的无机碱为KOH。
10.根据权利要求1、7或者8所述的(S)-(-)-α-大马酮的合成方法，其特征是：f步中所述的催化量为25—30 mol%。
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