CN104623309A - 治疗干眼症的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗干眼症的中药制剂，由下述重量配比的组份制作而成：密蒙花10～15g，石斛15～20g，枸杞子15～20g，菊花3～6g，玄参10～12g、麦冬10～12g、五味子15～20g、生地10～12g、白芍10～15g、天冬10～15g、山茱萸10～12g、炒山药10～12g。制取方法：取上述原料药，加入适水，浸泡半个小时后，文火煎煮至药液剩300ml，滤出药液。再次加水适量，文火煎煮至药液剩200ml，滤出药液，将两次药液混合，平均分成二份，分早晚二次服用。本发明用药简便、用药量少，无明显副作用。

Description

治疗干眼症的中药制剂

技术领域

本发明属于中药领域，特别是一种由纯中药制成的治疗干眼症的中药制剂。

背景技术

干眼症为眼部赤肿不显，而只觉眼内干涩不舒的慢性眼病。属中医学“白涩症”、“神水将枯”的范畴，《审视瑶函》谓白涩症：“其病不肿不赤，只是涩痛，乃气分隐伏之火，脾肺络湿热，秋天多患此。”《诸病源候论·目涩候》云：“其液竭者，则目涩”。五脏充和，化生有源，津液在目化为神水，润泽目珠，濡养眼球。阴血亏虚，津液亏乏，则泪液生化之源不足．泪液生成减少。目失泪水濡润而生燥，导致干眼的发生。其病机辨证运用五轮理论之轮脏隶属关系，强调眼表为标(轮)，脏腑为本。五轮学说^[4]即：肉轮—胞睑—脾，脾虚运化失司，精液不能上承或湿热隐伏上犯了目；气轮—白睛—肺，热邪伤阴，风热客留于肺，脾肺两经伏热；血轮—两眦—心，风轮—黑珠—肝，水轮—瞳神—肾，心肝肾阴虚，虚火上炎，津亏泪少，阴血不足，目失濡养润泽而生燥，导致干眼的发生。一般认为病因为邪热留恋、肺阴不足、脾胃湿热、肝肾阴虚致目失濡养而自觉眼干涩不爽。病变主要责之肺、脾胃、肝肾，多为本虚标实证。

干眼症症状轻时影响工作与生活，严重者可导致眼表尤其是角膜组织干燥、融解、穿孔甚至失明，危害视功能。这已成为目前眼科领域研究的热点，也成为上班族、近视眼人群、特殊工作人群和中老年人的常见眼病。干眼的病因多种多样，发病机制尚未完全明确，造成干眼的治疗仍停留在对症治疗阶段，难以根治。目前治疗干眼最常用的方法是局部应用人工泪液，以湿润角膜结膜，增加泪液粘度，减慢其蒸发或排失等，但对眼干症状的改善作用非常有限。而且，目前许多人工泪液中含有防腐剂，虽然含量很低，但长期使用可以导致眼表疾病医源性加重;即使不含防腐剂的人工泪液也有缺点，一是价格昂贵，二是引起病人依从性下降，因为病人要随身携带以备24小时使用。并且，很多人工泪液需要冷藏，保存很不方便。泪小管栓塞术虽然痛苦小，易操作但缺点是可能因阻塞器引起刺激、阻塞器丢失或滑入泪道、泪点封闭后出现泪溢及永久阻断后不可逆损伤。颌下腺移植术己成为眼科近年来治疗干眼症较成熟的手术方法，但该手术也有不足之处:需较长时间的全麻手术；需高超的显微外科技术和领面外科医生合作，故很难普及推广。临床常用的环抱霉素A、糖皮质激素和雄激素等药物，虽然能够减轻干眼症状，但同时也会对身体产生不良反应。中西医结合疗法值得进一步深入研究。2011年起我科采用养阴润目颗粒治疗此病取得了一定的疗效，并进行了临床治疗和动物实验观察。

大量研究表明中药、中药复方可以减轻眼部干涩促进泪液分泌。然而，目前中医在治疗干眼上的研究存在以下问题：（1）目前中医治疗干眼的研究仍然主要集中在总结辨证规律及对中药的疗效观察上，缺少从理、法、方、药进行系统性的研究。（2）缺乏统一的疗效评价标准，尤其是中医自身的疗效判定标准，难以客观的评价疗效。（3）目前多数临床观察缺乏严谨的设计，停留在经验总结的水平，缺乏长期大样本的随访观察，有些临床研究缺乏对照组，并且观察指标多以临床症状改善等主观指标来衡量疗效，对远期疗效的观察不足，使之研究结果缺乏较强的说服力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗干眼症的中药制剂。本发明中药制剂具有养阴润目，益胃养肝补肾，清热散结的功效。

本发明是这样实现的：

治疗干眼症的中药制剂，其特征在于是由下述重量配比的组份制作而成：密蒙花10～15g，石斛15～20g，枸杞子15～20g，菊花3～6g，玄参10～12g、麦冬10～12g、五味子15～20g、生地10～12g、白芍10～15g、天冬10～15g、山茱萸10～12g、炒山药10～12g。

制取方法：取上述原料药，加入适水，浸泡半个小时后，文火煎煮至药液剩300ml，滤出药液。再次加水适量，文火煎煮至药液剩200ml，滤出药液，将两次药液混合，平均分成二份，分早晚二次服用。

干眼症是指由于泪液的量或质的异常或泪液液体动力学异常引起的泪膜不稳定和眼表面损，从而导致眼不适症状的一类疾病，临床表现为十涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动及视疲劳等。泪液分泌实验泪膜破裂时间的测定，荧光素染色等有助于干眼症的明确诊断。

干眼症属中医白涩症范畴，多因热邪伤阴，致肺阴不足目失所养，目乏津液濡润；或脾胃积热，湿滞热蒸，气机不畅，目窍失养；或肾阴不足，目失濡养，致目珠干涩不舒所致，本方综合上述病因，将养阴润目，益胃养肝补肾，清热散结的综合治疗原则有机融为一体，精选常用中药，探索最佳剂量，组成治疗白涩症的固定方剂。

本发明配方中各原料药的药理药效为：

密蒙花：《开宝本草》：“味甘，平微寒，无毒。”王好古：“入肝经。”可祛风，凉血，润肝，明目。治目赤肿痛，多泪羞明，青盲翳障，风弦烂眼。

石斛：益胃生津,滋阴清热。

枸杞子：补肾益精，养肝明目，生津。

菊花辛：性微寒。归肺、肝经。散风清热，平肝明目。用于风热感冒，头痛眩晕，目赤肿痛，眼目昏花。

玄参：入肺、胃、肾经。养阴生津，泻火解毒。

麦冬：养阴生津,润肺清心。

五味子：《本草正义》：阴火上冲激肺之嗽，阳虚火浮，故当黄昏阴盛之时，虚焰发动，乃始作嗽，宜以收摄肺肾为治。然惟脉虚、舌红、无痰者乃合，若舌腻有痰，亦当知所顾忌。

生地：《本草衍义》：凉血补血，补益肾水真阴不足。

白芍：养血和营；缓急止痛；敛阴平肝。

天冬:养阴润燥，清肺生津。

山茱萸:补益肝肾；收敛固脱。主腰头晕目眩；耳聋耳鸣。

炒山药：补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。

本发明养阴润目汤中密蒙花为君药，石斛为臣药，枸杞子、菊花、玄参、麦冬、五味子、生地、白芍、天冬、山芋肉、炒山药同为佐药，共奏清热散结，养阴润目以治疗干眼症之功。上述诸药合用，能养阴润目，益胃养肝补肾，清热散结，对干眼症起到虚实兼顾，标本兼治的作用。

现代药理学研究认为密蒙花含刺槐素、刺槐甙等，其中刺槐素有维生素P样作用，可降低血管通透性及脆性，并有一定的抗炎及解痉作用。

综合分析本发明治疗干眼症的药理学机理，可能在于促进泪腺主动分泌泪液，通过大量的临床试验表明养阴润目颗粒能有效地治疗干眼症，从而提高干眼患者的生活质量。

本发明采用上述配方后，具有如下临床效果：

1.养阴润目汤有促进泪液分泌、延长泪膜破裂时间和缓解眼干的作用，对干眼症有明显的治疗作用。

养阴润目汤治疗干眼症安全性好。

用药简便、用药量少，无明显副作用，是治疗干眼症较为实用的方剂。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细说明。

实施例1：取密蒙花15g、石斛20g、枸杞子20g、菊花6g、玄参12g、麦冬12g、五味子20g、生地12g、白芍15g、天冬15g、山茱萸12g、炒山药12g。

水煎服用，每日一剂，1个月为1个疗程。可有效治疗干眼症。

实施例2：取密蒙花10g、石斛15、枸杞子15、菊花3、玄参10、麦冬10g、五味子15～20g、生地10～12g、白芍10～15g、天冬10～15g、山茱萸10～12g、炒山药10～12g。

水煎服用，每日一剂，1个月为1个疗程。可有效治疗干眼症。

临床试验资料

为验证本发明的治疗效果，于2011～2014年在山东省聊城市中医院对本发明进行了如下临床试验：

1.资料和方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准

参照李凤鸣的《眼科学》我国张汗承教授1987年提出了一种根据荧光素染色（rb染色）、BUT及Schirmer I的结果诊断干眼的标准，此标准规定为此3项检查中，如有2项阳性（rb++,BUT≤10秒, Schirmer I≤10mm）或1项强阳性（rb++,BUT≤5秒,SⅠt≤5mm），可确诊干眼。

1.1.2中医诊断标准

中医诊断标准：

主观症状: 干涩感、异物感、视疲劳、畏光、烧灼感、眼痛感、流泪、眼红。

舌象与脉象：舌质红或黄、脉细无力或濡数。

纳入标准：

（1）符合诊断标准；

（2）年龄在18-62岁的患者均可纳入受实对象，性别不限；

（3）己用其他药物治疗，但已停药2周以上；

（4）知情同意。满足以上条件者方可入选。

病例排除标准：

(1)合并有其他结膜、角膜和虹膜明显病变者；

(2)妊娠或哺乳期妇女者；

(3)对所用药物过敏者或不能耐受者，以及不按规定用药者；

（4）合并有严重心、脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。在参加其他药物临床试验的患者。

退出试验病例标准

出现过敏反应或严重不良事件者，根据医生判断应该立即停止临床试验者，即中止该病例临床试验。病程中病情恶化，根据医生判断应该立即停止临床试验者，即中止该病例临床试验，作无效病例的处理。患者在临床试验过程中，不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出临床试验的要求者。

病例的脱落与处理

当受试者脱落后，采取登门预约随访、电话、信件等方式与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药的时间，完成所能完成的评估项目。因过敏反应、不良反应。治疗无效而退出试验病例，根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。凡是入选并己使用编号药物的病人，无论是否落，均记录和保留病例观察表。所有脱落病例均将病例观察表等资料汇总，统计分析。

一般资料

自2011年9月至2014年12月，于聊城市中医院眼科门诊共收入符合诊断标准的干眼症患者病例77例（105只眼），按简单随机化法分为治疗组38例（51只眼），对照组39例（54只眼），在77例病例中，失访3例，治疗组2例，对照组1例，予以剔除，共74例患者完成本研究。治疗组36例(51只眼)，其中男性14例，女性22例，平均年龄50.00士8.62岁，平均病程2.46士1.53年。对照组38例（53只眼），其中男性15例，女性23例，平均年龄47.87士8.93岁，平均病程2.80士1.24年。经统计学分析，两组患者在构成比、性别、年龄、病程、病情症状积分上无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

方法

2.1治疗方法

治疗组用本发明中药制剂，配方：密蒙花15g、石斛20g、枸杞子20g、菊花6g、玄参12g、麦冬12g、五味子20g、生地12g、白芍15g、天冬15g、山茱萸12g、炒山药12g。水煎服，每次1剂，分早晚2次服用，疗程8周。

对照组用环戊硫酮片(商品名正瑞)山东博士伦福瑞达制药有限公司生产，20mg/片，1片/次，3次/日，连续服用8周。

于入选时(第0天)和治疗开始后每2周对症状积分、泪液分泌量、泪膜破裂时间、角膜染色和不良反应情况进行观察评估。

观察指标

 主观症状: 干涩感、异物感、视疲劳、畏光、烧灼感、眼痛感、流泪、眼红。

客观指标: BUT、荧光素染色、Schirmer I试验

2.3观察方法

（1）BUT测定：用玻璃棒蘸20g/L荧光素钠在下睑结膜囊内涂抹，使眼睑闭合荧光素均匀分布于角膜表面后，固定其上下睑使角膜充分暴露，于裂隙灯下用钻蓝光照射观察，从最后一次瞬目开始计时，记录泪膜上出现第一个破裂点的时间。

（2）荧光素染色：玻璃棒蘸荧光素涂抹于下睑结膜囊，裂隙灯下观察，将角膜分为4个象限分别评分，将所有分值相加得到最后分值。评分标准:无染色：0分；点状着色少于30个：1分；多于30个的点状着色但不弥散：2分；严重弥散染色但无斑块状染色：3分；有斑块状染色：4分。

（3）Schirmer I试验：用2.5mm×35mm泪液检测滤纸条，将一端折弯5mm，置于下睑内侧1/3结膜囊内，其余部分悬垂于皮肤表面。闭眼，5min后测量滤纸湿润长度。

中医临床症状分级量化标准(参照《中药新药临床研究指导原则》)将症状分为0分(无症状)，1分(轻度)，2分(中度)，3分(重度)。

干涩感

0分无

1分偶有干涩

2分常有干涩不爽

3分干涩难忍

视物疲劳

0分无

1分视物易疲劳

2分视物持续时间明显缩短

3分眼睑时欲垂闭，不能视物

异物感

O分无

1分轻微异物感

2分中度异物感

3分重度异物感

烧灼感

0分无

1分偶有轻微烧灼感

2分烧灼感次数频繁，欲闭眼。

分每日出现，发作时如有辣物在眼，不能睁开

畏光

0分无

1分畏光欲眯眼

2分畏光眯眼

3分畏光不敢睁眼

2.4临床疗效评定依据

①根据记分法判定疗效:疗效指数(n) =(治疗前症状总记分- 治疗后症状总记分) /治疗前症状总记分×100%。

②泪液分泌量测定:评判治疗前后泪液量变化。

泪膜破裂时间测定:评判治疗前后泪膜稳定性变化。

④角膜染色检测:评判治疗前后变化。

临床疗效评定标准(参照国家中医药管理局颁发的《中医病证诊断疗效标准》)以

临床症状、泪液分泌量、泪膜破裂时间、角膜染色为标准。

临床痊愈:用药一个疗程后，症状和体征基本消失(疗效指数>90%)。

显效:用药一个疗程后，症状和体征明显改善(90>疗效指标>60%)。

有效:用药一个疗程后，症状和体征有改善(60%>疗效指数>30%)。

无效:用药一个疗程后，症状和体征无明显改善(疗效指数<30%)。

疗效评价时点:治疗4周后评价。临床疗效评定方法:采用治疗与评判分离方法，临床医师根据随机表规定的处理

分配病例入组，指定一位副主任医师职称以上的医师专门负责进行疗效评定。

安全性评价

所有病例均于治疗前后进行一般体检项目、三大常规、肝肾功能及心电图检查。若有不良反应记录不良反应情况及采取的措施及转归。

分组方法

凡符合上述各标准的受试着，采取单盲随机对照的研究方法，按就诊先后顺序编号，查随机数字表，将随机数末尾数字为偶数的分为观察组，将随机数末尾数字为奇数的分为对照组。

统计学方法

临床试验资料输入计算机，通过spss13.0 软件包建立数据库，进行数据处理。分类资料用X²检验；计量资料如果符合正态性与方差齐性就用两样本比较t检验，或单因素方差分析，自身前后比较用配对t检验。P<0.05差异有统计学意义。

研究结果(详见下列各表)

表1两组内主观症状总积分治疗前后比较(X士SD)

组别      眼数        治疗前         治疗后        P       两组间比较

治疗组   51      9.35士2.84     6.13士2.46  0.00       p=0.035

对照组   53      9.62士2.86     7.13士2.27  0.02       p<0.05

治疗组治疗前后p=0.00<0.05差异有统计学意义；对照组治疗后p=0.02<0.05，差异有统计学意义；两组治疗后p=0.035<0.05，两组治疗后差异有统计学意义，治疗组主观症状改善优于对照组。

表2治疗组与对照组治疗前后BUT的比较(±SD)

组别       治疗前(s)      治疗后(s)      治疗前后比较      两组间比较

治疗组  7.08士2.25    29.92士9.32       p=0.00             p=0.00

对照组  7.28士2.92    18.45士5.47       p=0.00             p<0.05

治疗组和对照组治疗后BUT比较,p=0.00<0.05，两组治疗后差异有统计学意义，治疗组疗效优于对照组。

表3两组治疗前后荧光素染色情况比较

组别       治疗前        治疗后      治疗前后比较      两组间比较

治疗组 1.88士1.11   0.67士0.77     p=0.000            p=0.000

对照组  1.89士1.05   1.26士0.88   p=0.001        p<0.05

两组治疗后染色情况对比p=0.00<0.05，差异有统计学意义，说明治疗组疗效优于对照组。

表4治疗组与对照组治疗前后视力的比较(±SD)

组别          治疗前             治疗后              治疗前后比较

治疗组     0.55士0.21        0.56士0.22           p=0.766

对照组     0.55士0.20        0.56士0.21            p=0.665

两组治疗前后视力差异均无统计学意义。

表5两组间患者治疗前后症状积分的比较(±SD)

组别         治疗前         治疗后       治疗前后比较     两组间比较

治疗组    9.35士2.84    6.14士2.47      p=0.00                 P=0.035

对照组    9.62士2.86    7.13士2.27      p=0.00      P<0.05

治疗后两组症状积分比较,p=0.035<0.05,治疗后症状改善治疗组明显好于对照组,差异有统计学意义。

表6由症状积分得出的疗效比较

组别       例数       痊愈数（%）      显效数(%)     有效数(%)     无效数(%)  

治疗组 36例(51眼) 28（54.90%）   11（21.57%）   10（19.61%）   2（3.92%）

对照组38例(51眼) 11（20.75%  19（35.85%） 18（33.96%） 5（9.43%）

5.药物不良反应情况：

患者用药期间未出现恶心、呕吐、及过敏反应等异常现象，肝功未出现异常，均无不良反应而停药。治疗过程中失访3例，治疗期间未发生局部和全身性不良反应，而且无一例患者发生视力下降现象。

讨论

6.1白涩症多因热邪伤阴，致肺阴不足目失所养，目乏津液濡润；或脾胃积热，湿滞热蒸，气机不畅，目窍失养；或肾阴不足，目失濡养，致目珠干涩不舒所致，本方综合上述病因给予养阴润目，益胃养肝补肾，清热散结，疗效确切。

我们的此次研究是基于既往大量的临床观察和课题研究，选择环戊硫酮片作为对照组进行双盲双模拟，从而排除主观因素影响导致的偏差，客观判定养阴润目颗粒治疗干眼症的绝对有效性。

疗效总结

本研究显示，治疗8周后，治疗组痊愈率54.90%，显效率为21.57%，有效率为19.61%，无效率为3.92%。对照组痊愈率20.75%，显效率35.85%，有效率33.96%，无效率9.43%；治疗组治愈率、显效率和总有效率高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。表明本发明中药制剂治疗干眼症有较好的疗效。

Claims (1)

1.治疗干眼症的中药制剂，其特征在于，由下述重量配比的组份制作而成：密蒙花10～15g，石斛15～20g，枸杞子15～20g，菊花3～6g，玄参10～12g、麦冬10～12g、五味子15～20g、生地10～12g、白芍10～15g、天冬10～15g、山茱萸10～12g、炒山药10～12g；制取方法：取上述原料药，加入适水，浸泡半个小时后，文火煎煮至药液剩300ml，滤出药液，再次加水适量，文火煎煮至药液剩200ml，滤出药液，将两次药液混合，平均分成二份，分早晚二次服用。