CN104619342A - 骨疾病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及骨病症的治疗。具体地，本发明涉及给药假期用于帮助克服对抗sclerostin抗体的抗性(当给受试者提供多个剂量的抗体时随时间推移而产生)的用途。通过给待治疗的受试者提供这样的给药假期，所述受试者可随后展现增强的对随后剂量的抗sclerostin抗体的反应。可给受试者提供多个周期的一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体和给药假期。在一些情况下，可监测受试者以帮助确定提供给药假期的时间。此外，可在给药假期中给受试者提供与抗sclerostin抗体不同的骨障碍的治疗。

Description

骨疾病的治疗
发明的技术领域
本发明总地来说涉及使用抗sclerostin抗体治疗骨疾病的方法。
通过引用并入电子地提交的材料
以其整体并入的是随同一起提交的和如下鉴定的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表：命名为“40016B_SeqListing.txt”的ASCII(文本)文件，800,814字节，创建于2013年7月1日。
交叉参考相关申请和通过引用并入
本申请要求2012年7月5日提交的美国临时专利申请No.61/668,210，以及2013年3月14日提交的美国临时专利申请No.61/782,072的优先权，所述美国临时专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
下列申请通过引用以其整体并入本文：2006年4月25日提交的美国专利申请No.11/410,540(公布为美国专利No.8,003,108)，其要求2006年4月17日提交的美国临时专利申请No.60/792,645、2006年3月13日提交的美国临时专利申请No.60/782,244、2006年2月24日提交的美国临时专利申请No.60/776,847和2005年5月3日提交的美国临时专利申请No.60/677,583的优先权；和2006年4月25日提交的美国专利申请No.11/411,003(公布为美国专利No.7,592,429)，其要求2006年4月17日提交的美国临时专利申请No.60/792,645、2006年3月13日提交的美国临时专利申请No.60/782,244、2006年2月24日提交的美国临时专利申请No.60/776,847和2005年5月3日提交的美国临时专利申请No.60/677,583的优先权。下列申请也通过引用并入本文：2012年7月15日提交的美国临时专利申请No.61/668,210；2008年9月17日提交的美国专利申请No.12/212,327(公布为美国专利No.8,017,120)，其要求2007年9月17日提交的美国临时专利申请No.60/973,024的优先权；和2010年6月29日提交的美国专利申请No 12/811,171，其为依据2008年12月15日提交的国际专利申请No.PCT/US08/86864的35U.S.C.§371的美国国家阶段申请，其要求2007年12月14日提交的美国临时专利申请No.61/013,917的优先权。
发明背景
骨矿物含量流失可由多种状况引起，并且可能导致重大医疗问题。例如，骨质疏松症是人中使人衰弱的疾病，其特征是骨骼骨量和矿物密度的明显下降、骨的结构劣化，包括骨微结构的退化和骨脆性的相应增加(即，骨强度的减小)，和受困扰的个体的对骨折的易感性。临床骨质减少(比年轻成年骨的平均值高出1个标准差但少于2.5个标准差的骨矿物密度)(在美国约2500万人中发现的病况)通常先于人的骨质疏松症。在美国另外7-8百万患者被诊断出患有临床骨质疏松症(定义比成熟的青年成人骨的矿物含量高2.5个标准差的骨矿物含量)。骨质疏松症在人群中的频率随着年龄增长而增加。在高加索人种中，骨质疏松症在妇女中占有很大比例，所述妇女在美国构成80％的骨质疏松症患者库。增加的脆性和对老年骨骼骨骨折的易感性因该群体中更大的意外跌倒风险而加重。裂隙髋、腕以及椎骨是其中最常见的与骨质疏松症相关的损伤中。对于患者而言，髋部骨折尤其地极不舒服并且昂贵，而对于女性而言，与高死亡率和发病率相关。
发明概述
下文中的概述无意限定本发明的每一个方面，另外的方面描述于其它部分，例如详细说明中。整个文献旨在作为统一公开内容而相关，并且应当理解的是，本文中描述的特征的所有组合被考虑，即使特征的组合在本文献的相同句子、或段落或部分中未被一起发现。关于利用“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”描述或要求的本发明的方面，应当理解，除非上下文明确地要求更受限制的含义，否则这些术语意指“一个/一种或多个/多种”。非上下文明确地另有要求，否则除术语“或”应被理解为以二中选一或一起的方式包括项。如果本发明的方面被描述为“包括”特征，则实施方案也被认为“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。其中，术语“约”用于本申请，还公开使用所指定的精确值。
抗sclerostin抗体可用于治疗骨障碍，因为它们促进骨形成并且抑制骨再吸收。在施用多个剂量的抗sclerostin抗体后，虽然可能产生对抗体的抗性，然而对抗体的反应减弱并且低于当第一次给受试者施用抗sclerostin抗体时看到的“初次”反应。这样的抗性可减弱治疗，特别是具有需要长期治疗的慢性病况的受试者的治疗的效力。
出人意外地，现在已经表明，这种抗性的发展是可逆的。特别是，通过给患者提供给药假期(其中不给他们施用抗sclerostin抗体)，受试者可以再次显示对后续剂量的抗sclerostin抗体的更高的响应。在一些情况下，进行多个周期的一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体和随后的给药假期，以便可在长时期中给受试者提供抗sclerostin抗体治疗，同时使得对抗体抗性的发展最小化。
在一些情况下，可将所述方法与监控对抗体的抗性(例如通过监控看到的反应)组合，以帮助最优化给予患者给药假期的最佳时间。此外，在一些情况下，可在抗sclerostin抗体的给药假期中用不同的疗法治疗患者的骨障碍。具体地，可在给药假期期间给受试者施用双磷酸盐。这具有另外的有利方面：其意味着不用所述其它疗法连续治疗受试者。例如，利用另一种治疗剂例如双磷酸盐的治疗的中断对于受试者可能是有利的，并且抗体与双磷酸盐治疗之间的周期也帮助避免利用双磷酸盐的连续治疗。在一些情况下，不同疗法可以是：不是双磷酸盐的抗再吸收剂，包括本文中讨论的治疗的任何治疗。
因此，本发明提供了用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为受试者提供给药假期(dosing holiday)，所述给药假期在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔；和
(c)在(b)的给药假期之后，给受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给受试者施用至少一个剂量的抗sclerostin抗体，和监测受试者以鉴定受试者是否显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；和
(b)如果鉴定了这样的减弱的反应，则为受试者提供给在长度上为至少4周的药假期。
本发明提供了用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体，和监测受试者以确定受试者何时显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；
(b)当这样的减弱的反应被确定时，为受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期之后给受试者施用至少一个另外的剂量的抗sclerostin抗体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法，所述障碍与哺乳动物受试者的低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的间隔的给药假期，其中在间期过程中，给受试者施用骨障碍的不同治疗；和
(c)在(b)的给药假期之后，给受试者施用至少一个另外的剂量的抗sclerostin抗体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法的抗sclerostin抗体，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期之后，给受试者施用至少一个另外的剂量的抗sclerostin抗体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法的抗sclerostin抗体，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用至少一个剂量的抗sclerostin抗体，和监测受试者以确定受试者是否显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；和
(b)如果鉴定了这样的减弱的反应，则为受试者提供给在长度为至少4周的给药假期。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法的抗sclerostin抗体，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体，和监测受试者以确定受试者何时显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；
(b)当减弱的反应被鉴定时，为受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期之后，给受试者施用至少一个另外的剂量的抗sclerostin抗体。。
本发明还提供了抗sclerostin抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗哺乳动物受试者的的骨障碍，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，其中所述药剂在包括下列步骤的方法中施用：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期后给受试者施用至少一个另外的剂量的抗sclerostin抗体。
此外，本发明还提供了抗sclerostin抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗哺乳动物受试者的的骨障碍，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，其中所述药剂在包括下列步骤的方法中施用：
(a)给需要此种治疗的受试者施用至少一个剂量的抗sclerostin抗体和监控受试者以确定受试者是否显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；和
(b)如果鉴定了这样的减弱的反应，则为受试者提供给在长度为至少4周的给药假期。
本发明还提供了抗sclerostin抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关的骨障碍，其中所述药剂在包括下列步骤的方法中施用：
(a)给需要此种治疗的受试者施用至少一个剂量的抗sclerostin抗体和监控受试者以确定受试者何时显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；
(b)当这样的减弱的反应被鉴定时，为受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期后，给受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
本发明还提供了抗sclerostin抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，其中所述药剂在包括下列步骤的方法中施用：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后给受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的间隔的给药假期，其中在间隔期间，给受试者施用骨障碍的不同治疗；和
(c)在(b)的给药假期后给受试者施用至少一个另外的剂量的抗sclerostin抗体。
附图概述
图1显示测量皮下施用抗sclerostin抗体后P1NP反应的动力学的预备实验的结果，以帮助估计在随后的实验中测量P1NP水平的最佳时间。显示了在第0天以10mg/kg皮下给药的两只小鼠的循环P1NP水平(方形和菱形符号)以及类似给药的小鼠中抗sclerostin抗体的水平(三角形符号)。
图2显示在多剂量抗体后对抗sclerostin抗体的P1NP反应是如何下降的。显示了单独施用盐水的组A小鼠(菱形符号)、在图的最下方指定的时间点皮下施用10mg/kg抗sclerostin抗体的组B小鼠(方形符号)和施用盐水的组C小鼠(三角形符号)(除在描绘的时间点施用单个剂量的抗体外)的P1NP水平。统计学使用考虑测试日的绝对值之差的非配对T检验(双尾)。对于组B中显示的结果，在第0、7、14、21和28天给小鼠施用抗体，对于组C亚组在第14或28天施用单个剂量。
图3显示在多剂量的抗体后血浆P1NP水平的下降不是由多次给药的组中抗体的更快速消除造成的。显示了在第28天在即将皮下施用一个剂量的10mg/kg的抗体之前的重复剂量组B和单个剂量组C的抗体水平和在第32天的抗体的剂量给药后4天的水平(平均值和SEM水平)。
图4显示P1NP诱导的动力学在给予单个剂量或多剂量的抗sclerostin抗体的小鼠中是相同的，仅P1NP诱导的量级在两个组之间不同。显示了其中给予小鼠单个剂量的抗sclerostin抗体的系列1(菱形符号)和系列2(方形符号)的P1NP水平，以及给予多剂量的抗sclerostin抗体的系列3小鼠(三角形符号)的水平。抗体的施用时间通过图下的箭头显示。
图5显示组A、B以及组C的亚组在描绘的时间点上给予单个剂量的抗体的P1NP水平。符号与上文中针对图2指定的相同。组B的给药方案通过图底部的箭头显示，并且对应于第0、7、14、21和28以及第84、91、98、105、112、119和176天的剂量(在第119天未获取基线样品)。因此，存在第28天与第84天之间的给药假期，以及还有第119天与第176天之间的给药假期。组C亚组的单个剂量在第14、28、84、119和176天。统计学使用考虑测试日的绝对值之差的非配对T检验(双尾)。
图6显示组A小鼠(圆圈符号)和组B小鼠(方形符号)的骨矿物密度。组B动物的给药方案显示于图的底部。
图7列出氨基酸序列和本文中描述的各种抗sclerostin抗体的氨基酸序列的序列标识符的图表。序列标识符是指随同提交的序列表中提供的氨基酸序列。氨基酸序列还示于美国专利公开No.20070110747(在此通过引用并入)中。
图8为在本文中提及的国际专利公开No.WO 2008/115732中所示的氨基酸序列和核苷酸序列的列表。
图9为在本文中提及的国际专利公开No.WO 2009/047356中所示的氨基酸序列和核苷酸序列的列表。
图10是本文中提及的国际专利公开No.WO 2010/130830中所示的氨基酸序列和核苷酸序列的列表。
图11A是说明接受5周剂量的抗sclerostin抗体，随后在2周的假期(第42天施用)、4周的假期(第56天施用)或6周的假期(第70天施用)后接受单个剂量的抗sclerostin抗体的小鼠(三角形符号)，和在第28天、第42天、第46天或第70天接受单个剂量的抗sclerostin抗体(方形符号)的年龄匹配小鼠的P1NP水平的图。P1NP水平(ng/ml)描绘于y轴上，研究日描绘于x轴上。图11B是显示在不同的时间点(天数，x轴)测量的总的骨矿物密度(BMD；g/cm2；y轴)的条线图。“#”表示的条线对应于接受5周剂量的抗sclerostin抗体(第28天施用第5剂量)，随后在第42、56或70(分别对应于2周的假期、4周的假期或6周的假期)接受单个剂量的抗sclerostin抗体的小鼠中获得的测量。“+”表示的条线对应于在研究的第28、42、56或70天接受单个剂量的抗sclerostin抗体的小鼠获得的测量。
发明详述
预料之外地，已显示可通过为受试者提供给药假期(在所述给药假期中不给他们施用抗体)来逆转或减小因施用多个剂量的抗sclerostin抗体而发展的抗性。在给药假期后，受试者通常显示相较于给药假期前的反应增强的对抗sclerostin抗体的反应。
给药
在被给予给药假期之前，已给受试者施用至少一个剂量的抗sclerostin抗体。通常地，已在所述假期之前给予受试者多个剂量。例如，已在给药假期之前给予受试者一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体。优选地，受试者在被给予给药假期之前已施用3、4、5个或至少那些数目的剂量的抗体。这样的一批剂量的施用可形成本发明的部分。
在一些情况下，可在给药假期之前为受试者提供一批2、3、4、5、6、7、8、9更多个剂量，或至少该数目的剂量。在一些情况下，可为受试者提供一批10、11、12、13、14、15、16个或更多剂量的抗体。在一些情况下，可为受试者提供一批10个或更少，9个或更少，8个或更少，7个或更少，6个或更少，5个或更少的剂量，其中提供的剂量的数目为至少2个，优选至少3个，更优选至少4个剂量。可能的是为受试者提供一批2至16个剂量，例如2至14个剂量或2至12个剂量。在一些情况下，可在假期之前为受试者提供一批2至7个，2至6个，2至5个或2至4个剂量。在其它情况下，剂量的数目可以为3至8、7、6、5或4个剂量。在其它情况下，批次中的剂量的数目可以为4至8、7、6或5个剂量。在一些情况下，可为受试者提供12个剂量的抗体。在一个实例中，已给受试者施用了一批剂量，或给受试者施用一批剂量，其中批次的总时间在长度上为至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，或例如至少约4、8、12、16、20或24周。在一个实例中，一批剂量的总持续时间可以为约6个月、12个月(即，一年)或18个月。
在一些情况下，批次中个别剂量之间的间隔可以为约2周。在其它情况下，间隔可以更长。例如，间隔可以为1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长。在一些情况下，批次中剂量之间的间隔可以为约2、3、4、5、6、7或8周。在一些情况下，批次中剂量之间的间隔可以为约1周至6个月、2周至4个月、3周至6周或4周至5周。在一个优选实例中，剂量之间的间隔可以为1个月或可以为约4周。在其它实例中，间隔可以为约7天、1周、2周、3周、4周、1个月、5周、6周、7周、2个月、8周、9周、10周、11周、12周或3个月。在一些情况下，批次中剂量之间的间隔可以为约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或更长。在一些情况下，可每周1、2、3、4、5、6或7次提供剂量。
在一些情况下，可每周、每2周、每4周、每6周或每8周或约这样的间隔施用批次中的剂量。批次中剂量之间的间隔可以是例如每月、每2月或每3月一次或约那些间隔。在一些情况下，可每周超过一次，例如每周2、3或4次提供单个剂量的抗体。例如，可在一些情况下每2、3、4、5、6、7或8天给受试者施用剂量。
在一些情况下，本发明可能必需施用上述指定的批次的任何批次的剂量，例如作为本发明的方法的部分。在一些情况下，可能已知受试者已施用了这样的数目的剂量，但剂量的批次的施用不形成方法的部分，相反地仅在施用另外批次的剂量之前给受试者提供给药假期。
在一些情况下，为受试者提供的批次的数目是这样的数目，以便对于批次中提供的剂量的至少一个剂量，例如对于将起始的假期之前的最后一个剂量看到受试者对抗体的反应的下降。当受试者首先显示对抗体的反应减弱时，给药假期可开始。在一些情况下，给药假期可在显示减弱的效应的1、2或3个剂量后开始。例如，在一些情况下，当随后的剂量显示相较于对于给受试者提供的第一个剂量的量抗体看到的反应减弱的效应时，可开始给药假期。在一些情况下，对于至少两个剂量看到的平均反应相较于对于两个更早剂量，特别是最早的两个剂量看到的反应可能被减弱。
在一些情况下，可主动监测受试者以确定给药假期的最佳时间，在其它情况下，不监测受试者的抗性。在一些情况下，当对于一个剂量的抗体看到的反应降至对于更早剂量例如对于第一个剂量的量看到的反应的90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或更低的水平以下时，可开始给药假期。在一些情况下，当对剂量的反应相较于对于具有相同障碍的首次接触实验的受试者，例如年龄和性别匹配的受试者预期的反应低于这样的百分比时，可开始给药假期。在一些情况下，反应的下降可以为至少5％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或更多。在一些过程中，用于估计反应下降的量的参数是本文中提及的那些参数的任何参数。在一个优选实例中，反应可以是通过参考P1NP水平定义的反应，虽然可使用本文中论述的任何标志物。
在一些情况下，反应可以是使用骨矿物密度(BMD)的变化估计的反应。还可将骨形成的速率或量、骨再吸收的速率或量或其任意组合用作参数来定义对抗体的反应。抗sclerostin抗体可能仍然导致BMD的增加，但所述增加少于首次接触实验的受试者。因此，减弱的反应可以是具有比对于首次接触实验的受试者所预期的更小的增强的反应(包括对于本文中论述的任何标志物)。
给药假期
通常地，给药假期是其中不给受试者施用抗sclerostin抗体的时期。这样的给药假期可帮助减弱、逆转或阻止在被提供多个剂量的抗体的受试者中看到的减弱的对抗sclerostin抗体的反应，从而帮助提高利用抗sclerostin抗体治疗骨障碍的功效。通常地，给药假期将导致由受试者显示的减弱的对抗sclerostin抗体的反应的逆转或降低。因此，受试者可显示比给药假期之前更高的对抗体的反应。受试者可以例如显示对抗sclerostin抗体的反应，所述反应更接近当给受试者首次施用抗sclerostin抗体时的对抗体的“首次”反应，例如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的首次反应或甚至约100％的首次反应。在优选实例中，给药假期将导致如通过骨标志物，例如骨再吸收和/或形成的标志物(包括本文中提及的那些标志物的任何标志物，特别地P1NP)测量的对抗sclerostin抗体的更高的反应。
通常地，一批剂量的施用，随后进行给药假期和随后至少一个剂量的抗体的施用，意指所遵照的给药方案是无规律的给药的一种。因此，治疗可通过无规律给药(例如在作为一个整体的治疗期中)来表征。给药假期的长度可变化。给药假期在长度上通常比批次中个别给药之间的间隔，例如已知已给受试者施用或作为本发明的部分给受试者施用的一批剂量中的剂量之间的间隔长。在一些情况下，给药假期可以是任何上文中指定的长度，只要先前批次中剂量之间的间隔更短。在一些情况下，给药假期可以为至少4、5、6、7、8、19、10、11或12周或大约这样的持续时间的任何时间长度。给药假期在长度上可以为至少14、16、18、20、22、24、26、28、30、35、40、45或50周或可以为大约这样的持续时间。在一些情况下，给药假期可以为约4周至52周，例如6周至24周，在一些情况下约8周至12周。在本发明的一些情况下，给药假期可以为约2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或至少那些时期。在一些情况下，给药假期在长度上可以为约18个月或至少18个月。例如，给药假期可以比一批剂量中剂量之间的间隔长约4周、6周、8周、10周或12周。在一些情况下，给药假期可等于一批剂量的总持续时间(例如本文中指定的那些中的任意)，或在其它实例中其在长度上可等于一批剂量的总的持续时间+另外的2、4、6、8、12或更多周。
给药假期可比前述批次中的两个剂量之间的间隔长至少2、3、4、5、6、7、8、9或10周，或给药间隔可具有这样的长度。在一些情况下，给药假期可比批次中的3、4、5、6、7或更多个剂量的平均间隔或例如批次中所有剂量之间的平均间隔长这样的长度。给药假期的总长度可以为例如4、5、6、7、8、9、10或更多周。例如，给药假期在长度上可以为1、2、3、4、5或6个月，在一些情况下在长度上可以为至少1年或18个月。在一些情况下，给药假期在长度上可以为1个月至1年，例如2至6个月。在一些情况下，给药假期在长度上可以为4至16周、例如6至12周，例如8至10周。在其它实例中，给药假期可以为6至18个月，例如约1年。在一些情况下，给药假期在持续时间上可以为给受试者施用的批次中的剂量之间的间隔的约2、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或更多倍。在一些情况下，当在给药假期施用不同治疗时，给药假期的持续时间可以为待在给药假期中施用的障碍的不同治疗的过程的正常持续时间。
在一些情况下，为受试者提供超过一个给药假期。具体地，在第一给药假期后，为受试者提供至少两个剂量的抗体，并且受试者可以例如受益于另外的给药假期。在一些情况下，可在治疗过程中为受试者提供2、3、4、5、6、7或更多个给药假期。至少2个剂量的抗体的施用，随后进行给药假期可称为周期，在一些情况下，可使用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个这样的周期。在其它实例中，总治疗时期可以为至少6个月、9个月、1年、18个月、24个月或更长时间。总的治疗可以为至少4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48或52周、或更长，或约这样的时期。在一些情况下，当无限期地用给受试者施用抗体时，只要治疗持续，就继续进行与给药假期组合的多批剂量的方法。在一些情况下，其可以仅为施用一套批次剂量与给药假期交替的方案。例如，本文中指定的那些批次和给药假期的任意组合，例如可施用2、3、4、5、6或更多个周期的一批剂量、随后给药假期。
在一些情况下，可将本文中指定的多批剂量的任一批与本文中指定的给药假期的任何假期组合，只要给药假期长于批次中剂量之间的间隔。例如，可将一批以每日1次、每周1次、每2周1次、4周1次、6周1次或8周1次的间隔施用的剂量与至少6周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周或至少24周的给药假期组合，其中给药假期比批次之间的间隔长。在一些情况下，可以以约每月1次或两月1次的间隔提供批次中的剂量，可将批次中的剂量与在长度上为至少3、4、5、6、8、10、12或更多个月的给药假期组合。在一些情况下，剂量的批次可包含与长度为至少6、8、10、12、14或更多周的给药假期组合的以每天1次、每周1次、每2周1次、每4周1次或每6周1次的间隔进行的3至14个剂量，其中给药假期长于批次中剂量之间的间隔。在一个实例中，将一批每月1次的剂量与在长度上为至少2、3、4、5、6、12或更多个月的给药假期组合。在一些情况下，可以以约每4周1次提供批次中的剂量。
在一些情况下，更早剂量之间的间隔将是未知的，并且受试者将只为正在展现相较于对于所述受试者可预期的反应减弱的对抗sclerostin抗体的反应的受试者。因此，提供的给药假期的长度可能只是上述时期之一而不参考更早剂量的施用之间的时间或对更早剂量的反应。例如，给药假期在长度上可以是6周、8周、12周、16周、20周、24周或更长或提及的任何其它可能长度。在一些情况下，受试者可能已被鉴定为显示对抗sclerostin抗体的抗性的受试者，例如，即使不清楚先前施用的精确方案。可能的是已给他们施用了长度为至少约2、3、4、5、6或更多个月的抗体，他们从而被鉴定为给药假期的候选者。在一些情况下，已给他们施用了长度为至少约9、12或18个月的抗体，从而他们被鉴定为给药假期的候选者。受试者可显示减少的来自现有治疗的治疗或递减的来自现有治疗的治疗。
可在一些情况(包括本文中指定的那些情况的任何情况)下使用批次给药和给药假期的固定方案。可以参考年龄、性别、体重、障碍的性质、障碍的严重度等来设计固定方案。
反应和监控
在一个实例中，反应是由骨标志物(例如骨形成和/或骨再吸收标志物，特别地本文中提及的那些标志物的任何标志物)定义的反应。例如，反应是否可被认为减弱可在一些情况下通过骨标志物对抗sclerostin抗体的施用的反应是否减弱来确定。类似地，给药假期是否可被认为阻止或逆转对抗sclerostin抗体的抗性可通过骨标志物的反应和例如该标志物的水平来确定。在优选实例中，对抗体的反应通过P1NP水平，特别地血清P1NP水平来确定。
在一个实例中，测量受试者对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应以帮助估计受试者是否表现对抗sclerostin抗体的抗性。可使用任何适当的测量对抗sclerostin抗体的反应的方法。例如，可测量骨标志物的水平，特别地可测量受试者的骨形成和/或矿化作用的标志物。还可使用骨再吸收的标志物。在其它情况下，本发明本身不一定测量或监测反应，但所述反应是通过骨标志物例如本文中提及的骨标志物的任何标志物的水平确定的反应。
可使用的表示骨再吸收(或破骨细胞活性)的标志物包括例如C-端肽(例如，1型胶原(CTX)的C-末端端肽或血清交联C-端肽)、N-端肽(1型胶原(NTX)的N-末端端肽)、脱氧吡啶啉(DPD)、吡啶啉、尿羟脯氨酸、半乳糖基羟赖氨酸和抗酒石酸酸性磷酸酶(例如，血清抗酒石酸酸性磷酸酶同种型5b)。可使用的骨形成/矿化标记物包括但不限于骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、从I型前胶原的N和C末端延伸释放的肽(PlNP、PICP)和骨钙素(OstCa)。几种试剂盒可商购获得来检测和定量临床样品如尿和血液中的标志物。在一个优选的实例中，所使用的标志物选自I型胶原的C-端肽(CTX)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、骨钙素(OstCa)和/或1型前胶原的N端延伸(PlNP)的血清水平。在一个优选的实例中，响应是对这样的标记的响应。
用于测量抗sclerostin抗体的效应的其它方法包括评估骨矿物含量和/或骨密度。在一些情况下，所述反应可通过参考骨矿物密度(BMD)或骨矿物含量(BMC)来确定。在一些情况下，减弱的反应可以是在施用抗体后BMD和/或BMC的减小的增加速率。换句话说，抗体的施用仍然导致骨形成的增加和/或骨再吸收的减少，例如根据BMD/BMC，但相较于首次接触实验的受试者以减小的速率进行。给药假期的使用可意指受试者再次展现与首次接触实验的受试者相同大小或至少更接近首次接触实验的受试者的此类参数的增加。
骨矿物密度可以例如使用技术例如单能和双能X射线吸光测定法、超声、计算机体层摄影术、放射线照相术和磁共振成像来测量。骨量的量还可从体重或通过使用其它方法(参见Guinness-Hey,Metab.Bone Dis.Relat.Res.,5:177-181(1984))来计算。在人中，骨矿物密度可以例如使用例如髋和脊柱的双重x射线吸光测定法(DXA)来测定。其它技术包括定量计算机体层摄影术(QCT)、超声检查、单能x射线吸光测定法(SXA)和放射摄影吸收测定法。用于测量的常见中央骨骼部位包括脊柱和髋；外周部位包括前臂、手指、手腕和踵。除超声检查外，美国医学协会注意到，BMD技术通常牵涉x射线的使用，并基于辐射的衰减取决于辐射路径中组织的厚度和组成的原理。所有的技术可以使用结果与标准数据库或对照受试者的比较。
在一些情况下，将受试者的骨矿物密度(BMD)与30岁健康成人(即，"年轻成人")的峰值密度相比较，从而产生所谓的"T评分"。还可将患者的BMD与"年龄匹配的"骨密度相比较(参见，例如，关于骨质疏松症的预防和管理的世界卫生组织科学小组，"Prevention andmanagement of osteoporosis:report of a WHO scientific group."WHO Technical Report Series；921,Geneva,Switzerland(2000))。患者的BMD与健康年轻成人的BMD之间的差异通常以"标准差"的倍数提及，其通常等于约10％至约12％的骨密度的减少。世界卫生组织提出4个基于BMD T评分的诊断分类。年轻成人参照平均值的1个标准差内的BMD(T评分>-1)为"正常"。低骨量(骨质减少)通过比年轻成人平均值高1个标准差以上但少于2.5个标准差(T评分<-1和>-2.5)的BMD值指示。比标准值低超过2.5个标准差的T评分支持骨质疏松症的诊断。如果患者另外地患有一个或多个脆性骨折，则患者被评为具有严重的骨质疏松症。因此，本发明可能必需计算受试者例如响应一个剂量的抗sclerostin抗体的T评分和确定在一个剂量的抗sclerostin抗体施用后是否存在T评分的减小的改善。
在一些情况下，关于起始给药假期的时间的决定因而可基于评估受试者对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应和确定反应是否低于预期。例如当监测显示相较于更早的剂量例如第一个剂量，或相较于对于批次中的剂量看到的平均反应减弱的对一个剂量或两个连续剂量的反应，可以起始给药假期。当以治疗平台看到积极的结果或对于施用的剂量的批次开始逐渐消失时，可以开始给药假期。当抗体的施用导致比预期更小的特定参数或标志的增加时，可施用给药假期。例如，此时反应低于从等同的首次接触实验的受试者预期的或由相同受试者对更早剂量所展现的反应的90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、25％或更低。
在本发明的一些情况下，可对受试者施用测试剂量的抗sclerostin抗体以估计它们对抗体的反应。具体地，其中已知受试者先前已被施予至少2、3、4、5或6个剂量的抗sclerostin抗体，或事实上本文中指定的任何类型的剂量的批次。可提供测试剂量，测量反应，以及如果被认为是减弱的，则给受试者提供给药假期。如果受试者不展现减弱的反应，则可为他们提供另外剂量的抗sclerostin抗体。在一些情况下，对受试者施用至少2、3、4、5或6个剂量而非单个测试剂量，并测量他们的反应。
可以例如在每一个剂量的抗sclerostin抗体后连续监测受试者。可以例如约每月1次，约每2月1次，约每3月1次，约每4月1次，约每6月1次或约每年1次监测受试者。可在即将施用剂量之前监测受试者，随后例如约1、2、3、4、5或6周后监测受试者。可以例如监测对于至少1、2、3、4、5或更多个剂量看到的反应。在一些情况下，当监测显示反应低于受试者的预期水平或低于一组取舍点时，可起始给药假期。
例如，当对于剂量的反应低于对于更早剂量看到的反应，例如对于第一个剂量的反应，或对于一批剂量中的第一个剂量看到的反应时，可起始给药假期。可测定作为对更早剂量的反应的百分比的剂量(特别地第一个剂量的反应的大小，当百分比值降至或低于本文中指定的百分比值之一时，可开始给药假期。
在一些情况下，可在无对更早剂量的任何参照值的情况下测量对剂量的反应，仅仅其下降低于预期值的事实就意味着可起始给药假期。因此，在一个实例中，本发明的方法可包括：(a)对先前已施用了抗sclerostin抗体的受试者施用一个剂量的抗sclerostin抗体；(b)测量对所述剂量的反应；和(c)评估所述剂量是否低于预期。如果反应低于预期的反应，例如低于阈值，则可提供给药假期。如果对测试剂量的反应虽然未减弱，则所述方法可任选地包括对受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体和进行测量，直至看到减弱的反应，随后提供给药假期。在一些情况下，受试者可在测试剂量之前已被施予至少3、4、5或6个剂量。
给药假期可包括一个或多个测试剂量的抗sclerostin抗体的施用，其中测试剂量用于确定展现的对抗体的抗性已减弱还是被消除。具体地，其中将测试剂量用于决定终止给药假期并再次开始利用抗sclerostin抗体的治疗还是继续给药假期。因此，在一些情况下，可为受试者提供给药假期，并且当受试者展现增强的对测试剂量的抗sclerostin抗体的反应或例如受试者展现低于确定阈值例如本文中提及的那些阈值的任何阈值的抗性时，可确定给药假期结束。
在一个情况下，可给受试者提供一批至少两个剂量的一组模式，随后一组给药假期，而无需监测以确定起始给药假期的时间。这样的固定批次的剂量和给药假期可以例如基于待治疗的障碍、受试者的年龄、性别和体重。在其它情况下，可通过监测在一个特定周期测定一批剂量和给药假期的适当周期，然后在随后的周期中坚持相同的方案。
在优选情况下，当提供测试剂量时，将要监控的内容或如何确定反应将参考骨形成和/或再吸收标志物，包括本文中提及的那些标志物的任何标志物，特别是P1NP水平。可在施用剂量之前测量标志物的水平，随后在施用测试剂量后例如4、5、6、7、8、10、11或12天测量所述标志物的水平。
在一些情况下，可在治疗过程中测量本文中提及的参数的任何参数而非测定对个别剂量的反应来确定它们低于预期还是显示更慢的或不太显著的标志物的增加。可在临床上评估受试者以确定治疗效果是否较差，以便给药假期可以是有益的。受试者可具有定期检查，例如大约每月1次、每3月1次、每4月1次、每6月1次或每年1次的间隔，这样的检查必需检查或测量抗sclerostin抗体和/或给药假期的效应，例如以决定是否开始给药假期。
在一些情况下，可对据认为展现对抗sclerostin抗体的抗性，或被认为可能展现这样的对抗体的抗性的患者组施用本发明。在一些情况下，可将本发明用于展现高于对抗sclerostin抗体的平均抗性的抗性的患者组。可使用监测例如本文中论述的监测方法的任何方法，特别地本文中论述的任何标志物来鉴定患者群体。此类患者的鉴定可能必需施用本文中所述的测试剂量，随后测量反应和评估看到的反应是否低于预期。然而患者可根据他们已接受抗sclerostin抗体以及最初看到的改善已消失的事实来进行鉴定。虽然受试者仍然可显示骨矿物密度的改善，但改善不如首次看到的或可从首次接触实验的受试者预期的。因此，虽然抗sclerostin抗体的施用仍可促进骨形成和/或抑制再吸收，但效果可能不太明显。在一个实例中，本发明可用于受试者，所述受试者已被施予抗sclerostin抗体但治疗已被中断，特别地其中治疗已因受试者展现减弱的对抗sclerostin抗体的反应而被中断。
本发明的任何方法和其它方面可包括首先评估受试者是否是展现对抗sclerostin抗体的抗性的受试者，和如果受试者确实展现这样的抗性随后应用本发明。因此，如果展现这样的抗性，则本发明可能必需为受试者提供给药假期来逆转或减弱该抗性。
一些标志物可显示昼夜变化，即，在一天的过程中它们的水平显示变化。因此，可在一天中在指定的时间或时期测量标志物。在一些情况下，当多次测量特定标志物时，每一次可在一天中相同的时间或大致相同的时间，或在约1小时、2小时或3小时窗口中测量其。例如，可在早晨或在下午一致地测量标志物。在一种情况下，可以以这样的方式测量本文中测量的标志的任何标志物，特别地包括已知显示昼夜变化的那些标志物。在一些情况下，可以以这样的方式测量P1NP水平。在一些情况下，当测量标志物并将其与标准或期望值相比较时，在一天中或一段时间内每次与标准或期望值一致地测量所述值。
剂量
作为单个剂量对受试者施用的抗sclerostin抗体的量可以例如包含至少约70mg的抗sclerostin抗体。例如，在不同方面，施用的抗sclerostin抗体的量为至少约120mg(例如，180mg)或至少约140mg，例如至少约210mg抗sclerostin抗体。施用的抗sclerostin抗体的量可以为例如不超过约350mg抗sclerostin抗体，例如不超过约280mg抗sclerostin抗体(例如，270mg)，不超过约210mg的抗sclerostin抗体，不超过约140mg抗sclerostin抗体或不超过约120mg抗sclerostin抗体(例如，约120mg的抗体)。换句话说，抗sclerostin抗体的单次施用或剂量包含例如不超过约350mg的抗体。
在一些情况下，以约70mg至约350mg，例如约70mg至约280mg，或约120mg至约350mg，或约140mg至约350mg，或约210mg至约350mg，或约280mg至约350mg的量对受试者施用一个剂量的抗sclerostin抗体。任选地，单个剂量的抗sclerostin抗体包含约70mg至约210mg的抗sclerostin抗体，例如约70mg至约120mg(例如，约70mg)抗sclerostin抗体，或约70mg至约140mg of抗sclerostin抗体，或约120mg至约210mg抗sclerostin抗体，或约120mg至约140mg的抗sclerostin抗体。任选地，单个剂量的抗sclerostin抗体包含约140mg至约210mg(例如，约140mg或约210mg)的抗sclerostin抗体。
在一些情况下，施用的剂量为约0.1至约20mg/kg，或约0.1至约12mg/kg，或约0.5至约12mg/kg，或约1至约10mg/kg，或约1至约8mg/kg，或约2至约8mg/kg，或约3至约8mg/kg。在一些情况下，剂量为约1mg/kg至约10mg/kg(例如，约2mg/kg或约9mg/kg)，约1mg/kg至约3mg/kg，或约3mg/kg至约8mg/kg(例如，约4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg或7mg/kg)。在具有比平均值显著更低或更高的重量的个体的情况下，有时可基于特异性针对该受试者的每重量基础计算剂量。
在一些情况下，特别地当剂量之间的间隔不长时，可使用低剂量。例如，当使用少于2周，例如少于1周，特别地本文中指定的短于1周的任何时间段的剂量之间的间隔时，可使用更低的剂量。例如，在一些情况下，剂量可以为上文中指定的2mg/kg或以下的剂量的任何剂量。在一些情况下，剂量可以为约1mg/kg、0.75mg/kg、0.5mg/kg、0.25mg/kg或0.1mg/kg或在低于所述剂量。在一些情况下，施用固定剂量，例如约1至约50mg、约1至约25mg、约1至约10mg、约1至约5mg或约1至约3mg的任何剂量。例如，可使用约2至约5mg、约2至约7mg或约3至约8mg的固定剂量。
本文中提及单个剂量可包括被施用以实现剂量的递送的多个同时期注射。例如，1小时、1天或1周的时间段内的数次注射。
通常地，对受试者施用多个剂量的抗sclerostin抗体，特别是施用一批剂量。在一些情况下，批次内的所有剂量将为几乎相同的量，或实际上相同的量。在一些情况下，不同批中施用的剂量可以是相同的。在其它情况下，剂量可在不同的批次间变化。例如，剂量可根据患者对治疗反应的方式而变化。
抗Sclerostin抗体
可在本发明中使用任何适当的抗sclerostin抗体。术语"抗体"是指完整抗体或其结合片段。抗体可包含完整抗体(免疫球蛋白)分子(包括具有全长重链和/或轻链的多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和/或人抗体形式)，或包含其抗原结合片段。抗体片段可包括F(ab')2、Fab、Fab'、Fv、Fc和Fd片段，并且可被整合进单结构域抗体(例如，纳米抗体)、单链抗体、maxibody、微小抗体(minibody)、内抗体、双链抗体(diabody)、三链抗体(triabody)、四链抗体(tetrabody)、v-NAR和双scFv(参见，例如，Hollinger和Hudson,NatureBiotechnology,23(9):1126-1136(2005))。抗体多肽，包括纤连蛋白多肽monobody也描述于美国专利No.6,703,199中。其它抗体多肽公开于美国专利公开No.20050238646。美国专利No.6,395,511和6,803,453以及美国专利公开No.20040009535和20050106683(就其抗sclerostin抗体的公开内容通过引用以其整体并入本文)一般性地提及抗sclerostin抗体。人sclerostin的氨基酸序列示于序列表的SEQ ID NO:1中，并在美国专利公开No.20070110747(该专利公开就其对sclerostin和sclerostin结合试剂和序列表的描述以其整体并入本文)中以SEQID NO:1提供。Sclerostin也描述于Brunkow等人,Am.J.Hum.Genet.,68:577-589(2001)；和Balemans等人,Hum.Mol.Genet.,10:537-543(2001)中。关于用于生成抗sclerostin抗体的材料和方法的另外信息可见于美国专利公开No.20040158045(通过引用以其整体并入本文)中。
抗体片段可以是任何合成或基因工程蛋白。例如，抗体片段包括由轻链可变区组成的分离的片段、由重链和轻链的可变区组成的"Fv"片段以及其中轻链和重链可变区通过肽接头连接的重组单链多肽分子(scFv蛋白)。
抗体可以是任何种类的抗体，但在优选情况下抗体为IgG抗体。
抗体片段的另一种形式是包含抗体的一个或多个互补决定区(CDR)的肽。CDR(也称为"最小识别单位"或"高变区")可通过构建编码目标CDR的多核苷酸来获得。这样的多核苷酸可例如通过使用抗体生成细胞的mRNA作为模板，使用聚合酶链式反应合成可变区来制备(参见，例如，Larrick例如,Methods:A Companion to Methods inEnzymology,2:106(1991)；Courtenay-Luck,"Genetic Manipulation ofMonoclonal Antibodies,"in Monoclonal Antibodies Production,Engineering and Clinical Application,Ritter例如(编辑)，第166页，Cambridge University Press(1995)；和Ward等人，"GeneticManipulation and Expression of Antibodies,"in MonoclonalAntibodies:Principles and Applications,Birch等人，(编辑)，第137页，Wiley-Liss,Inc.(1995))。
抗sclerostin抗体可以例如结合SEQ ID NO:1的sclerostin或其天然存在的变体，亲和力(Kd)小于或等于1x 10-7M，小于或等于1x10-8M，小于或等于1x 10-9M，小于或等于1x 10-10M，小于或等于1x 10-11M或小于或等于1x 10-12M。使用多种技术来测定亲和力，所述技术的实例为亲和ELISA测定。在各种实施方案中，通过BIAcore测定(表面等离子体共振测定)来测定亲和力。在各种实施方案中，通过动力学法来测定亲和力。在各种实施方案中，通过平衡/溶液法测定亲和力。美国专利公开No.20070110747包含适合用于测定抗体对sclerostin的亲和力(Kd)的亲和力测定的另外描述。
用于本发明的方法的抗sclerostin抗体优选在美国专利公开No.20070110747描述的基于细胞的测定中和/或在美国专利公开No.20070110747中描述的体内测定中调节sclerostin功能，和/或结合美国专利公开No.20070110747中描述的一个或多个表位和/或交叉阻断美国专利公开No.20070110747中描述的抗体之一的结合，和/或交叉阻断美国专利公开No.20070110747(就其对用于表征抗sclerostin抗体的测定的描述通过引用以其整体并入本文)中描述的抗体之一对sclerostin的结合。
在各种实施方案中，抗sclerostin抗体结合sclerostin多肽，所述多肽包含序列表的SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，并且结合SEQ ID NO:6的序列(C4GPARLLPNAIGRGKWWRPSGPDFRC5；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸86-111)。可选择地或此外，抗sclerostin抗体结合sclerostin多肽，所述多肽包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，并且结合SEQ ID NO:1内的如下序列的至少一个的序列：SEQ ID NO:2(DVSEYSC1RELHFTR；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸51-64)、SEQ ID NO:3(SAKPVTELVC3SGQC4GPAR；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸73-90)、SEQ ID NO:4(WWRPSGPDFRC5IPDRYR；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸101-117)、SEQ ID NO:5(LVASC7KC8KRLTR；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸138-149)、SEQ ID NO:70(SAKPVTELVC3SGQC4；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸73-86)、SEQ ID NO:71(LVASC7KC8；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸138-144)、SEQ ID NO:72(C1RELHFTR；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸57-64)或SEQ IDNO:73(C5IPDRYR；对应于SEQ ID NO:1的氨基酸111-117)。例如，在一个方面，抗sclerostin抗体结合任选地以其天然三维构型存在的SEQ ID NO:1的sclerostin的亚区，所述亚区包含SEQ ID NO:2-5(和/或SEQ ID NO:70-73)。任选地，抗sclerostin抗体结合由如下序列的一个或多个组成的肽：序列表的SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:70、SEQ IDNO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO:73(例如，由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5组成的肽或由SEQ IDNO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72和SEQ ID NO:73组成的肽)。
在不同方面，当相较于每孔sclerostin的摩尔数存在每孔少于6倍过量的sclerostin结合位点的摩尔数时，抗sclerostin抗体能够在基于MC3T3细胞的矿化测定中中和人sclerostin。培养的成骨细胞谱系细胞(原代细胞或细胞系)的矿化作用用作骨形成的体外模型。示例性的基于细胞的矿化测定描述于美国专利公开No.20070110747的例如实施例8(通过引用并入本文)中。MC3T3-E1细胞(Sudo等人，J.CellBiol.,96:191-198(1983))和原始细胞系的亚克隆可在分化试剂存在的情况下生长后于培养物中形成矿物。这样的亚克隆包括MC3T3-E1-BF(Smith等人，J.Biol.Chem.,275:19992-20001(2000))。对于MC3T3-E1-BF亚克隆以及原始MC3T3-E1细胞，sclerostin可抑制导致和包括矿物沉积的一系列事件的一个或多个(即，sclerostin抑制矿化作用)。能够中和sclerostin的抑制性活性的抗sclerostin抗体允许在sclerostin存在的情况下矿化培养物，以便相较于仅用sclerostin(即，无抗体)的处理组中测量的钙的量存在统计学上显著的例如磷酸钙(测量为钙)沉积的增加。
当运行目的在于确定特定抗sclerostin抗体是否可中和sclerostin的测定时，测试中使用的sclerostin的量期望地为sclerostin的最小量，所述最小量引起仅用sclerostin的组的磷酸钙(测量为钙)的沉积相较于无sclerostin组中测量的钙的量的统计学上显著的减少。抗sclerostin中和抗体被定义为相较于在仅用sclerostin的(即，无抗体)的处理组中测量的钙的量引起磷酸钙(测量为钙)的沉积的统计上显著的增加的抗体。为了确定抗sclerostin抗体是否是中和性的，用于测定的抗sclerostin抗体的量需要是这样的量，所述量使得相较于每孔sclerostin的摩尔数存在每孔过量的sclerostin结合位点的摩尔数。取决于抗体的效力，可能需要的倍数过量可以为24、18、12、6、3或1.5，本领域技术人员熟悉测试超过一个浓度的结合剂(抗体)的常规实践。例如，非常强效的抗sclerostin中和抗体将中和sclerostin，当相较于每孔sclerostin的摩尔数存在每孔低于6倍过量的sclerostin结合位点的摩尔数时。效力不太强的抗sclerostin中和抗体只有在12、18或24倍过量时才中和sclerostin。
抗sclerostin抗体任选地对于在基于细胞的测定中中和人sclerostin具有100nM或更低，或75nM或更低，或50nM或更低，或25nM或更低的IC50，所述测定是例如骨特异性碱性磷酸酶测定，例如国际专利公开No.WO 2008/115732和美国专利N o.7,744,874(就其对基于细胞的测定和抗sclerostin抗体的描述通过引用以其整体并入本文)中描述的骨特异性碱性磷酸酶测定。骨特异性碱性磷酸酶测定基于sclerostin降低多潜能鼠细胞系C2C12的BMP-4和Wnt3a-刺激的碱性磷酸酶水平的能力。根据WO 2008/115732，中和抗sclerostin抗体在该测定中介导碱性磷酸酶活性的剂量依赖性增强。
可选择地或此外，抗sclerostin抗体在基于细胞的Wnt信号传导测定(于HEK293细胞系中进行的)中对于中和人sclerostin具有100nM或更低(例如，75nM或更低或50nM或更低)的IC50，所述测定是例如国际专利公开No.WO 2009/047356(就其对抗sclerostin抗体和基于细胞的测定的讨论通过引用并入)中描述的牵涉Wnt1介导的STF报告基因的诱导的Wnt测定。可选择地或此外，抗sclerostin抗体在BMP2诱导的矿化测定(于MC3T3细胞中进行的)中对于中和人sclerostin具有500nM或更低(例如，250nM或更低、150nM或更低、100nM或更低或50nM或更低)的IC50，所述测定是例如国际专利公开No.WO 2009/047356中描述的矿化测定。
适合用于本发明的背景的抗sclerostin抗体的实例描述于美国专利公开No.20070110747和20070072797，所述美国专利公开通过引用并入本文。在本发明的一个实施方案中，抗sclerostin抗体交叉阻断抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23或Ab-24(其全部描述于美国专利公开No.20070110747中)的至少一种对sclerostin的结合。可选择地或此外，抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23或Ab-24(其全部描述于美国专利公开No.20070110747中)的至少一种交叉阻断抗sclerostin抗体对sclerostin的结合。术语"交叉阻断"、"交叉阻断的"和"交叉阻断"在本文中可互相替换使用，意指抗体干扰其它抗体对sclerostin的结合的能力。抗体能够干扰另一种抗体对sclerostin的结合的程度，以及从而其是否可被认为是交叉阻断的，可使用竞争结合测定来进行测定。在本发明的一些方面中，交叉阻断抗体或其片段使参照抗体的sclerostin结合减少至约40％至约100％，例如约60％和约100％，特别地70％至100％，更特别地约80％至100％。特别适合用于检测交叉阻断的定量测定使用Biacore仪，该仪器使用表面等离子体共振技术测量相互作用的程度。另一个合适的定量交叉阻断测定使用基于ELISA的方法来测量抗体之间就它们对sclerostin的结合而言的竞争。
合适的抗sclerostin抗体及其片段的实例包括美国专利公开No.20070110747中明确公开的具有CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的一个或多个的抗体和抗体片段。CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的区域的至少一个可具有至少一个氨基酸置换，只要所述抗体保持非置换CDR的结合特异性。优选地，抗sclerostin抗体为美国专利公开No.20070110747的Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23或Ab-24。
此外，抗sclerostin抗体可包含至少一个CDR序列，所述CDR序列与选自SEQ ID NO:39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、78、79、80、81、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、351、352、353、358、359和360(序列表中提供的和美国专利公开No.20070110747中公开的)的CDR具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)。优选地，抗sclerostin抗体包含至少一个CDR，所述CDR与选自SEQ ID NO:245、246、247、78、79、80、269、270、271、239、240和241的CDR(其全部提供于序列表中以及描述于美国专利公开No.20070110747中)具有至少75％的同一性。如美国专利公开No.20070110747中所描述的，抗sclerostin抗体可包含：a)SEQ IDNO:54、55和56的CDR序列以及SEQ ID NO:51、52和53的CDR序列；b)SEQ ID NO:60、61和62的CDR序列以及SEQ ID NO:57、58和59的CDR序列；c)SEQ ID NO:48、49和50的CDR序列以及SEQ ID NO:45、46和47的CDR序列；d)SEQ ID NO:42、43和44的CDR序列以及SEQ ID NO:39、40和41的CDR序列；e)SEQ IDNO:275、276和277的CDR序列以及SEQ ID NO:287、288和289的CDR序列；f)SEQ ID NO:278、279和280的CDR序列以及SEQ IDNO:290、291和292的CDR序列；g)SEQ ID NO:78、79和80的CDR序列以及SEQ ID NO:245、246和247的CDR序列；h)SEQ ID NO:81、99和100的CDR序列以及SEQ ID NO:248、249和250的CDR序列；i)SEQ ID NO:101、102和103的CDR序列以及SEQ ID NO:251、252和253的CDR序列；j)SEQ ID NO:104、105和106的CDR序列以及SEQ ID NO:254、255和256的CDR序列；k)SEQ ID NO:107、108和109的CDR序列以及SEQ ID NO:257、258和259的CDR序列；l)SEQ ID NO:110、111和112的CDR序列以及SEQ ID NO:260、261和262的CDR序列；m)SEQ ID NO:281、282和283的CDR序列以及SEQ ID NO:293、294和295的CDR序列；n)SEQ ID NO:113、114和115的CDR序列以及SEQ ID NO:263、264和265的CDR序列；o)SEQ ID NO:284、285和286的CDR序列以及SEQ ID NO:296、297和298的CDR序列；p)SEQ ID NO:116、237和238的CDR序列以及SEQ ID NO:266、267和268的CDR序列；q)SEQ ID NO:239、240和241的CDR序列以及SEQ ID NO:269、270和271的CDR序列；r)SEQ ID NO:242、243和244的CDR序列以及SEQ ID NO:272、273和274的CDR序列；或s)SEQ ID NO:351、352和353的CDR序列以及SEQ ID NO:358、359和360的CDR序列。
抗sclerostin抗体还可包含至少一个CDR，所述CDR与选自CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的CDR具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)，其中CDR-H1具有SEQ ID NO:245中所示的序列，CDR-H2具有SEQ ID NO:246中所示的序列，CDR-H3具有SEQ ID NO:247中所示的序列，CDR-L1具有SEQ ID NO:78中所示的序列，CDR-L2具有SEQ ID NO:79中所示的序列，CDR-L3具有SEQ ID NO:80中所示的序列，其全部提供于序列表中并且描述于美国专利公开No.20070110747中。在不同方面，抗sclerostin抗体包含所述CDR中的2个CDR或所述CDR中的6个CDR。任选地，抗sclerostin抗体包含含有序列表中提供的SEQID NO:378的重链和含有序列表中提供的SEQ ID NO 376的轻链。
抗sclerostin抗体还可包含至少一个CDR序列，所述CDR序列与选自CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的CDR具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)，其中CDR-H1具有SEQ ID NO:269中所示的序列，CDR-H2具有SEQID NO:270中所示的序列，CDR-H3具有SEQ ID NO:271中所示的序列，CDR-L1具有SEQ ID NO:239中所示的序列，CDR-L2具有SEQ ID NO:240中所示的序列，CDR-L3具有SEQ ID NO:241中所示的序列，其全部提供于序列表中并且描述于美国专利公开No.20070110747中。在不同方面，抗sclerostin抗体包含所述CDR中的2个CDR或所述CDR中的6个CDR。任选地，抗sclerostin抗体包含含有序列表中提供的SEQ ID NO:366的重链和含有序列表中提供的SEQ ID NO 364的轻链。
或者，抗sclerostin抗体可具有重链和轻链，所述重链包含CDR的H1、H2和H3并且包含具有SEQ ID NO:137中提供的序列的多肽或其变体，其中所述CDR分别与SEQ ID NO:245、246和247具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)，所述轻链包含CDR的L1、L2和L3并且包含具有SEQ ID NO:133中提供的序列的多肽或其变体，其中所述CDR分别与SEQ ID NO:78、79和80具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)(如美国专利公开No.20070110747中描述的)。
抗sclerostin抗体可具有重链和轻链，所述重链包含CDR的H1、H2和H3并且包含具有SEQ ID NO:145或392中提供的序列的多肽或其变体，其中所述CDR分别与SEQ ID NO:245、246和247具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)，所述轻链包含CDR的L1、L2和L3并且包含具有SEQ ID NO:141中提供的序列的多肽或其变体，其中所述CDR分别与SEQ ID NO:78、79和80具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)(如美国专利公开No.20070110747中描述的)。
抗sclerostin抗体可具有重链和轻链，所述重链包含CDR的H1、H2和H3并且包含具有SEQ ID NO:335、331、345或396(序列表中提供的)中提供的序列的多肽或任何前述序列的变体，其中所述CDR分别与SEQ ID NO:269、270和271具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)，所述轻链包含CDR的L1、L2和L3并且包含具有SEQ ID NO:334或341(序列表中提供的)中提供的序列的多肽或任何前述序列的变体，其中所述CDR分别与SEQ ID NO:239、240和241具有至少75％的同一性(例如，100％的同一性)。预期了重链与轻链序列的所有组合(例如，包含SEQ ID NO:335的重链和包含SEQ ID NO:334的轻链；包含SEQ ID NO:331的重链和包含SEQ ID NO:334或341的轻链；和包含SEQ ID NO:345或396的重链和包含SEQ ID NO:341的轻链)。
或者，抗sclerostin抗体具有：包含具有SEQ ID NO:137中提供的序列的多肽的重链，和包含具有SEQ ID NO:133中提供的序列的多肽的轻链；包含具有SEQ ID NO:145或392中提供的序列的多肽的重链，和包含具有SEQ ID NO:141中提供的序列的多肽的轻链；包含具有SEQ ID NO:335中提供的序列的多肽的重链，和包含具有SEQID NO:334中提供的序列的多肽的轻链；包含具有SEQ ID NO:331中提供的序列的多肽的重链，和包含具有SEQ ID NO:341中提供的序列的多肽的轻链；或包含具有SEQ ID NO:345或396中提供的序列的多肽的重链，和包含具有SEQ ID NO:341中提供的序列的多肽的轻链(序列表中提供的和美国专利公开No.20070110747中描述的)。
抗sclerostin抗体的实例还包括但不限于国际专利公开No.WO2008/092894、WO 2008/115732、WO 2009/056634、WO2009/047356、WO 2010/100200、WO 2010/100179、WO 2010/115932和WO 2010/130830(其各自通过引用整体并入本文)中公开的抗sclerostin抗体，例如包含国际专利公开No.WO 2008/115732的SEQID NO:20-25的CDR的抗sclerostin抗体(图8)、包含国际专利公开No.WO 2008/115732的SEQ ID NO:26-31的CDR的抗sclerostin抗体(图8)、包含国际专利公开No.WO 2008/115732的SEQ ID NO:32-37的CDR的抗sclerostin抗体(图8)、包含国际专利公开No.WO2009/047356的SEQ ID NO:4、15、26、37、48和59的CDR的抗sclerostin抗体(图9)或包含国际专利公开No.WO 2010/130830的SEQID NO:135-143、153-161或171-179的至少一个的氨基酸序列的抗sclerostin抗体(图10)。
在一个实例中，使用的抗体包含国际专利公开No.WO2008/115732的SEQ ID NO:20-25的CDR(图8)、国际专利公开No.WO 2008/115732的SEQ ID NO:26-31的CDR(图8)或国际专利公开No.WO 2008/115732的SEQ ID NO:32-37的CDR(图8)。在另一种情况下，抗体包含国际专利公开No.WO 2009/047356的SEQ ID NO:4,15,26,37,48和59的CDR(图9)。在另外的情况下，抗体包含国际专利公开No.WO 2010/130830的SEQ ID NO:135-143、153-161或171-179的至少一个的氨基酸序列(图10)。WO 2008/115732、WO2009/047356和WO 2010/130830的公开内容通过引用整体并入本文，包括特别地参照的CDR序列和包含所述CDR序列的抗体的描述。
在一个实例中，使用的抗体可以是能够交叉阻断本文中指定的那些抗体的任一种的抗体，特别地交叉阻断本文中提及的Ab-13、Ab-C和Ab-D的任一种的抗体。在这一点上，抗sclerostin抗体任选地交叉阻断第二抗体对SEQ ID NO:1的sclerostin的结合，或被第二抗体交叉阻断对SEQ ID NO:1的sclerostin的结合，其中第二抗体包含含有SEQ ID NO:205所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:209所示的氨基酸序列的重链；含有SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列的重链；或含有SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的重链(序列表中提供的)。
骨障碍的另外治疗
在一些情况下，可对受试者施用另外的试剂以治疗他们的骨障碍。可以例如利用用于治疗骨障碍的任何其它疗法来治疗受试者。例如，另外的治疗可与本发明的抗sclerostin抗体治疗同时，重叠或交替进行。在一个实例中，可给受试者施用维生素D。
在一种优选的情况下，在抗sclerostin抗体的给药假期中提供第二治疗剂。因此，当给药假期允许对抗sclerostin抗体的抗性减弱时，在给药假期用第二治疗剂治疗受试者。在一些情况下，以该方式进行的交替治疗可帮助避免与提供长期连续的另一种治疗相关的可能的有害作用。
在一个实例中，所述另一种治疗剂可以是骨再吸收抑制剂。例如，可使用任何适当的抗再吸收剂。在一种优选情况下，骨再吸收抑制剂为双磷酸盐，特别地含氮双磷酸盐。双磷酸盐的实例包括但不限于阿屈磷酸盐、氯膦酸二钠片、依替膦酸钠、伊班膦酸、奥帕膦酸盐、奈立、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠片和唑来膦酸。在一种优选的情况下，双磷酸盐是唑来膦酸。可使用的双磷酸盐包括，例如，ActonelTM、AclastaTM/ReclastTM、BonivaTM/BonvivaTM、FosamaxTM和ZometaTM。抗sclerostin抗体与双磷酸盐之间的交替的有利方面是，其可帮助避免从利用双磷酸盐长期治疗的受试者产生的可能的副作用。因此，交替有助于避免这样的副作用，同时也解决针对所述抗体的抗性发展的问题。
选择的雌激素受体调节剂可用作骨再吸收抑制剂，例如，阿佐昔芬、巴多昔芬、FC 1271、拉索昔芬、雷洛昔芬和替勃龙是适合的SERM的实例。可使用的其它骨再吸收抑制剂包括雌激素和降钙素，降钙素的实例包括鲑鱼降钙素，例如MiacalcinTM。
锶化合物可以用作骨再吸收抑制剂，在一种特定的情况下，化合物是雷奈酸锶。在其它情况下，所施用的另外治疗可以是PTH，特别是重组甲状旁腺激素释放肽。
在各种实施方案中，骨再吸收抑制剂是RANKL抑制剂，例如抗RANKL抗体。在一个优选的情况下，所使用的骨再吸收抑制剂可以是狄诺塞麦。
在一些情况下，所使用的抗骨再吸收剂不是双磷酸盐。可使用的这样的试剂的实施例包括降钙素和组织蛋白酶K抑制剂(例如，奥当卡替)。
在各种实施方案中，第二治疗剂是同化剂，例如甲状旁腺激素或其类似物(例如，特立帕肽())。
在一种情况下，可将骨再吸收抑制剂与抗体同时或大致同时施用，或这样两种治疗交叠。可提供骨再吸收抑制剂以通过减少所述抗体已刺激的骨断裂来帮助进一步延长抗sclerostin抗体的效果，特别地其中所述化合物是双磷酸盐。
待治疗的障碍
本发明通常用于治疗或帮助预防骨障碍。本发明可以例如用于增加骨形成、骨矿物密度、骨矿物含量、骨量、骨质量和骨强度的至少一种。因此，在一个实例中，待通过本发明治疗的障碍为与哺乳动物受试者的低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关的骨障碍。
障碍可以是与异常成骨细胞或破骨细胞活性相关的骨相关障碍。可被治疗的与骨质流失相关的障碍的实例包括软骨发育不全、锁骨颅骨发育不全、内生软骨瘤病、纤维性结构不良、高雪氏病、低磷佝偻病、马凡综合征、多发性遗传外生骨疣、神经纤维瘤病、成骨不全、骨硬化、骨斑点症、硬化病变、假关节、化脓性骨髓炎、牙周病、抗癫痫药物引起的骨质流失、原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、家族性甲状旁腺功能亢进综合征、失重引起的骨质流失、男性的骨质疏松症、绝经后骨质流失、骨质增生、肾性骨病、骨浸润性疾病、口腔骨量丢失、颚骨坏死、少年佩吉特氏病、局限性吝状过骨症、代谢性骨病疾病、肥大细胞增生病、镰状细胞贫血症/疾病、器官移植相关的骨质流失、肾移植相关的骨质流失、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、癫痫、幼年性关节炎、地中海贫血、粘多糖病、法布里病、特纳综合症、唐氏综合症、克兰费尔特综合征、麻风病、Perthe病、青少年特发性脊柱侧弯、小儿发病多系统炎症性疾病、温彻斯特综合症、门克斯病、威尔逊氏病、缺血性骨骼疾病(例如累-卡-佩三氏病和局限性游走性骨质疏松)、贫血状态、由类固醇引发的病症、糖皮质激素诱导的骨质流失、肝素诱发的骨质流失、骨髓疾病、坏血病、营养不良、钙缺乏症、骨质疏松症、骨质减少、酒精中毒、慢性肝病、绝经后状态、慢性炎性病症、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、炎性结肠炎、克罗恩病、月经稀发、闭经、糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺疾病、副甲状腺病症、库欣病、肢端肥大症、性腺机能减退、固定化或废用、反射性交感神经营养不良综合征、局限性骨质疏松症、骨软化、与关节置换术相关的骨质流失、HIV相关的骨质流失、与生长激素的损失相关的骨质流失、与囊性纤维化相关的骨质流失、化疗相关骨质流失、肿瘤诱导的骨质流失、癌症相关骨质流失、激素烧蚀骨质流失、多发性骨髓瘤、药物诱导的骨质流失、神经性厌食症、疾病相关面部骨质流失、疾病相关颅骨骨质流失、疾病相关的颚的骨质流失、疾病相关的头盖骨骨质流失、与衰老相关的骨质流失、与衰老相关的面部骨质流失老化、与衰老相关的颅骨骨质流失、与衰老相关的颚骨骨质流失、与衰老相关的头盖骨骨质流失和与太空旅行相关的骨质流失。与这些障碍相关的骨质流失、减小的骨矿物密度、减少的骨容量和/或减少的骨矿物含量可在本发明的背景中得到治疗。在一个实例中，待治疗的受试者可以是孕妇。例如，本发明可用于帮助妊娠相关骨质流失。本发明可用于总体上减缓或逆转骨质流失。
在一个实例中，待治疗的病症不是骨折。在一种特别优选的情况下，待治疗的病症是骨质疏松症或骨质减少。在一个实例中，待治疗的受试者是绝经后妇女，例如，具有骨质疏松症的妇女，尤其是处于增加的骨折或处于发生骨折的高风险中，或对于其它可获得的骨质疏松症疗法已失败或对所述疗法不耐受的这样的受试者。在另外的情况下，本发明可用于改善哺乳动物的结果，所述哺乳动物正在经历整形外科手术、牙科手术、植入手术、关节置换、骨移植、骨整容手术和骨修复例如骨折愈合、不连愈合、延迟愈合愈合和面部重建的一项或多项。
施用
对受试者施用抗体的各种途径在本领域中是已知的，并且在例如美国专利公开No.20070110747中进行了论述。例如，在各种实施方案中，希望皮下、肠胃外、静脉内、肌内或甚至腹膜内递送包含抗sclerostin抗体的药物组合物。这样的方法对于本领域普通技术人员来说是公知的，其中一些进一步描述于例如美国专利No.5,543,158、5,641,515和5,399,363中。任选地，皮下施用抗sclerostin抗体。
适合使用的示例性生理上可接受的(例如，药物)形式包括无菌水溶液或分散体和用于无菌注射液或分散体的即时配制的无菌粉末(例如，参见美国专利美国专利No.5,466,468)。该形式必须是无菌的，并且理想地具有达到存在易注射性的程度(即，不会过度粘稠而阻止通过注射器)的流动性。可将包含抗sclerostin抗体的药物组合物与包装材料一起置于容器(例如，小瓶或注射器)中，所述包装材料提供关于此类药物组合物的使用说明书。通常地，这样的说明将包括描述试剂浓度的有形表达，以及在某些实施方案中，可能是重建药物组合物所必需的赋形剂成分或稀释剂(例如，水，盐水或PBS)的相对量。在一个实例中，当将抗体与用于骨障碍的另外的治疗一起施用时，可将两者配制或包装在一起，任选地说明书列明了本发明的方法。
本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、文献出版物等，在此通过引用并入本文。
虽然已通过强调优选实施方案描述了本发明，但对于本领域普通技术人员来说很显然的是，可使用优选化合物和方法的变型，并且意欲以与本文中明确描述的方式不同的方式实施本发明。因此，本发明包括由以下权利要求所限定的本发明的精神和范围内涵盖的所有变动。
在下列实施例中进一步描述本发明。实施例仅用于举例说明本发明并且无意以任何方式限制本发明的范围。
实施例
材料和方法
动物
维持获自Charles River UK的Balb/c雌性小鼠(实验开始时8-10周龄)，以符合英国内政部规定的方式对其进行研究。
本实施例中使用的抗体是Scl-AbI(Eddleston等人，2009,J BoneMinerRes,24:1662–71–其通过引用整体并入本文)。在图中显示的时间点上以10mg/kg皮下施用Scl-AbI(对照动物接受PBS)。在上午10点左右(按照所标示的)采集血液样本(尾尖取血)，并将其-20℃冷冻直至分析。在某些时间点上，从麻醉的动物取出终末血液样品以提供更大的血液样品用于测定。
P1NP的测量
按照制造商推荐的方法，使用试剂盒提供的ImmunoDiagnostic系统(目录号AC-33F1)测量P1NP。
BMD的测量
动物通过异氟烷吸入麻醉。在被置于全身麻醉下后，在显示的时间在Lunar PIXImus(GE Medical Systems)上扫描小鼠。
结果
给药后测定P1NP峰值水平
初步实验确定，在抗sclerostin抗体(10mg/kg)的皮下给药后，在第4天看到峰值P1NP水平。该时间点用于监测动物受试者的对多个剂量的Scl-Ab的P1NP反应，如下文中进一步描述的。
图1显示初步实验的结果。显示了在第0天利用10mg/kg的抗sclerostin抗体皮下给药的两只小鼠的P1NP水平(方形和菱形符号)。还在图1中显示了在10mg/kg的单次皮下给药后Scl-AbI的动力学(三角形符号)。
多次给药实验
建立三组小鼠，在第0、7、14、21和28天用PBS给第一组小鼠(组A，n＝10)给药。在第0、7、14、21和28天用Scl-AbI(10mg/kg，s.c.)给第二组小鼠(组B，n＝20)给药。第三组小鼠(组C)提供一群年龄匹配的对照动物来测定先前未曾暴露于Scl-Ab1的小鼠的P1NP反应。
除在第14和28天给来自组C的一个亚组的小鼠(在每一个时间点n＝5)施用Scl-AbI(10mg/kg s.c.)和在4天后测量循环P1NP水平外，通常按照与组A和B的动物相同的时间安排用PBS给组C中的小鼠给药。这些亚组允许评估年龄与组B中的动物匹配但首次接受Scl-AbI(相对于组B动物的重复给药)的动物的P1NP反应。
在第0、14、18、28和32天获取血液样品，并且测量循环P1NP水平。图2显示不同组动物的P1NP水平。组A(菱形符号)、组B(方形符号)和在第14或28天接受抗体的组C的亚组(三角形符号)的结果示于图2中。
图2显示许多点。首先，PBS处理组(组A)的P1NP水平随时间推移下降。由于预期骨合成的速率在对照组中随年龄增长而下降，因此该结果并不令人意外。其次，组B小鼠(该组接受多个剂量Scl-AbI)的P1NP水平在第18天和第32天(这两个时间点都是接收1个剂量的Scl-Ab后4天)显著低于来自C的在相同时间点用Scl-AbI(首次)给药的小鼠中的水平。这表明，接受多个剂量的Scl-Ab的小鼠(组B)中的P1NP反应相较于在首次用Scl-Ab给药的年龄匹配的小鼠中看到的所述反应被减弱的。
为了确定看到的结果是否因接受多个剂量的那些小鼠的减少的对抗sclerostin抗体的暴露而引起，在第28天在即将给药前测量抗sclerostin抗体水平，4天后在第32天测量来自组B的小鼠和来自组C的在第28天给予单个剂量的那些小鼠的抗sclerostin抗体水平。图3显示所获得的结果以及在来自组B和组C的小鼠中，第28和32天的Scl-Ab血浆水平无显著不同，这表明组B小鼠的减弱的P1NP反应不是因减少的对Scl-Ab的暴露(如果组B的小鼠产生针对Scl-Ab的免疫反应，可能因快速清除引起)引起的。
将在第0或35天接受单个剂量的sclerostin的小鼠(系列1-菱形；系列2-方形)与接受多个剂量的小鼠(系列3-三角形)的P1NP诱导的动力学相比较，并示于图4中。图4显示，虽然P1NP反应在接受多个剂量的Scl-Ab的小鼠中较低，但反应的峰值仍然在第4天左右发生，因此针对抗sclerostin抗体的P1NP反应的动力学未发生改变，只是幅度发生改变。
给药假期
继续图2中所示的实验，来自整个实验的数据示于图5中。同样地，组A的结果显示为菱形符号，组B的结果显示为方形符号，组C的单剂量亚组显示为三角形符号。该图底部的箭头显示了组B动物的给药时间。可从图5中看出，在组A的动物(只用PBS给药)中，P1NP水平直至第84天才下降，之后它们达到相当稳定的平台，直到实验结束。在Scl-Ab的剂量后，在第28天，给组B的小鼠提供给药假期，不再进行Scl-Ab的给药，直至第84天。在该时间点，也用Scl-Ab给一个亚组的年龄匹配的动物(来自组C)给药。令人惊讶的是，第88天的P1NP水平在接受多个剂量的Scl-Ab的动物和首次接受Scl-Ab的动物中无显著不同。结果表明，给药假期允许在暴露于多个剂量的Scl-Ab的小鼠中产生的抗性(或快速耐受)发生逆转。
组B的小鼠在第91、98、105、112和119天接受Scl-Ab(10mg/kgs.c)的剂量。一个亚组的来自组C的小鼠也在第119天接受Scl-Ab。图5显示组B小鼠的P1NP水平显著低于首次接受Scl-Ab的年龄匹配的小鼠中的P1NP水平。这些数据表明，即使在初始给药假期逆转组B小鼠的P1NP快速耐受之后，在多个剂量的Scl-Ab后，快速耐受状态重新发生。
在第119天Scl-Ab的剂量后，为组B的小鼠提供第二个给药假期直至第176天，在这一天再次用Scl-Ab(10mg/kg s.c)给它们给药。在同一时间点，首次用Scl-Ab(10mg/kg s.c)给一个亚组的来自组C的年龄匹配的动物给药。第180天的循环P1NP水平的测量表明，在两个组中不存在P1NP水平的显著差异，这表明第二给药假期再次逆转接受多个剂量的Scl-Ab的动物的P1NP快速耐受。
测量组A和B动物的骨矿物密度(BMD)。图6显示获得的结果并说明Scl-Ab的多个剂量后，组B中的BMD相较于组A(仅接受盐水)的动物显著增加。当Scl-Ab给药停止时，BMD下降(在第28天后)，但当在给药假期后在第84天重新开始给药时，再次增加。
为了进一步研究与多个剂量的Scl-Ab相关的快速耐受的持续时间，给小鼠提供5周剂量的Scl-Ab和在2周、4周或6周假期后提供另一个剂量的量(组1)。换句话说，组1的受试者在研究的第0、7、14、21和28天接受Scl-Ab的剂量，并且在第42、56或70天的一天接受随后剂量。为了比较，在第28、42、56或70天给先前仅用盐水处理的年龄匹配的受试者施用单个剂量的Scl-Ab(组2)。因此，组2小鼠仅接受单个剂量的Scl-Ab，而组1小鼠接受多个剂量，任选在最终剂量之前提供假期。在抗体施用的当天和1周后测量P1NP水平，并比较每一个组的反应(图11A)。虽然在所有组中P1NP水平响应抗体施用而升高，但在第28和42天接受首个剂量的Scl-Ab的受试者(组2)的P1NP水平的升高大于先前用抗体处理的小鼠(组1)的P1NP水平的升高。在组1受试者当中，Scl-Ab施用在于两周假期后(第42天)施用了剂量的受试者中相较于在5周方案结束时(第28天)接受剂量的受试者触发更大的P1NP的升高。如图11A中显示的，针对Scl-Ab的完全反应性似乎在4周不给药(即，4周的假期)后恢复。在第56天(4周假期)和第70天(6周假期)施用了Scl-Ab的组1和组2受试者的标志物增加的水平相似。图11B显示这些小鼠的BMD；条线表示“#”对应于组1受试者，条线“+”对应于组2受试者。
因此，总体而言，所获得的结果表明，“一系列剂量后跟给药假期”的循环可用于避免针对抗sclerostin抗体的抗性的发展。

Claims (30)

1.一种用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少2个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为所述受试者提供给药假期，所述给药假期在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔；和
(c)在(b)的给药假期之后，给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
2.一种用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用至少一个剂量的抗sclerostin抗体，和监测所述受试者以鉴定所述受试者是否显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；和
(b)如果鉴定了这样的减弱的反应，则为所述受试者提供长度为至少4周的给药假期。
3.权利要求2的方法，其中：
(i)在步骤(a)中，给所述受试者施用至少2个、至少3个或至少4个剂量的抗sclerostin抗体；
(ii)已知所述受试者在步骤(a)之前已施用了至少2个、至少3个或至少4个剂量的抗sclerostin抗体；和/或
(iii)所述受试者是被认为可能因先前的所述抗体的施用而展现减弱的对抗sclerostin抗体的反应性的受试者。
4.一种治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体，和监测所述受试者以鉴定所述受试者何时显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；
(b)当这样的减弱的反应被确定时，为受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期之后给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
5.权利要求2至4的任一项的方法，其中使用下列进行所述监控：
(a)骨再吸收的标志物，其选自C-端肽、N-端肽、脱氧吡啶啉、吡啶啉、尿羟脯氨酸、半乳糖基羟赖氨酸和抗酒石酸酸性磷酸酶；
(b)骨形成/矿化的标志物，其选自骨特异性碱性磷酸酶、从I型前胶原的N和C末端延伸释放的肽、和骨钙素；和/或
(c)使用选自单能和双能X射线吸光测定法、超声、计算机体层摄影术、放射线照相术和磁共振成像的技术评估骨矿物含量和/或骨密度。
6.一种治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为所述受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的间隔的给药假期，其中在间期过程中，给所述受试者施用骨障碍的不同治疗；和
(c)在(b)的给药假期之后，给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
7.权利要求6的方法，其中：
(i)所述不同的治疗是抗再吸收剂，任选地双磷酸盐；和/或
(ii)所述受试者是已在步骤(a)之前施用了不同治疗的受试者。
8.权利要求1或4至7的任一项的方法，其中：
(i)在(a)中，施用包括2至12个剂量的一批剂量的抗sclerostin抗体；
(ii)(a)中剂量之间的间隔为约1天至12周；
(iii)(b)的给药假期在长度上为6周至24周；和/或
(iv)在(c)中，给受试者施用一批2至12个剂量的抗sclerostin抗体。
9.权利要求1或4至7的任一项的方法，其中：
(i)(a)中的剂量批次包含3至7个剂量的抗sclerostin抗体；
(ii)(a)中的剂量批次包含至少4个剂量的抗sclerostin抗体；
(iii)(a)中的剂量之间的间隔在长度上为约1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、4周、8周、1个月或约2个月；
(iv)(a)中的剂量的批次包含12个剂量，以约每月或每4周的间隔提供剂量；
(v)(b)的给药假期在长度上为至少约6周、7周、8周、1个月、2个月或3个月；和/或
(vi)在(c)中，所施用的剂量的批次是如(i)至(iv)的任一项中定义的。
10.权利要求1或4至6的任一项的方法，其中所述方法还包括：
(d)给所述受试者提供另外的给药假期，所述给药假期在长度上长于之前的剂量的批次中2个连续剂量之间的时间间隔；和
(e)给所述受试者施用至少2个另外剂量的抗sclerostin抗体；和
(f)任选地重复步骤(d)和(e)一次或更多次。
11.前述权利要求的任一项的方法，其中待治疗的障碍选自软骨发育不全、锁骨颅骨发育不全、内生软骨瘤病、纤维性结构不良、高雪氏病、低磷佝偻病、马凡综合征、多发性遗传外生骨疣、神经纤维瘤病、成骨不全、骨硬化、骨斑点症、硬化病变、假关节、化脓性骨髓炎、牙周病、抗癫痫药物引起的骨质流失、原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、家族性甲状旁腺功能亢进综合征、失重引起的骨质流失、男性的骨质疏松症、绝经后骨质流失、骨质增生、肾性骨病、骨浸润性疾病、口腔骨量丢失、颚骨坏死、少年佩吉特氏病、局限性吝状过骨症、代谢性骨病疾病、肥大细胞增生病、镰状细胞贫血症/疾病、器官移植相关的骨质流失、肾移植相关的骨质流失、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、癫痫、幼年性关节炎、地中海贫血、粘多糖病、法布里病、特纳综合症、唐氏综合症、克兰费尔特综合征、麻风病、Perthe病、青少年特发性脊柱侧弯、小儿发病多系统炎症性疾病、温彻斯特综合症、门克斯病、威尔逊氏病、缺血性骨骼疾病(例如累-卡-佩三氏病、局限性游走性骨质疏松)、贫血状态、由类固醇引发的病症、糖皮质激素诱导的骨质流失、肝素诱发的骨质流失、骨髓疾病、坏血病、营养不良、钙缺乏症、骨质疏松症、骨质减少、酒精中毒、慢性肝病、绝经后状态、慢性炎性病症、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、炎性结肠炎、克罗恩病、月经稀发、闭经、妊娠相关骨质流失、糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺疾病、副甲状腺病症、库欣病、肢端肥大症、性腺机能减退、固定化或废用、反射性交感神经营养不良综合征、局限性骨质疏松症、骨软化、与关节置换术相关的骨质流失、HIV相关的骨质流失、与生长激素的损失相关的骨质流失、与囊性纤维化相关的骨质流失、化疗相关骨质流失、肿瘤诱导的骨质流失、癌症相关骨质流失、激素烧蚀骨质流失、多发性骨髓瘤、药物诱导的骨质流失、神经性厌食症、疾病相关面部骨质流失、疾病相关颅骨骨质流失、疾病相关的颚的骨质流失、疾病相关的头盖骨骨质流失、与衰老相关的骨质流失、与衰老相关的面部骨质流失老化、与衰老相关的颅骨骨质流失、与衰老相关的颚骨骨质流失、与衰老相关的头盖骨骨质流失和与太空旅行相关的骨质流失。
12.权利要求11的方法，其中所述受试者具有骨质疏松症或骨质减少。
13.前述权利要求的任一项的方法，其中对于每一个剂量施用的抗sclerostin抗体的量为：(i)约50至250mg；(ii)至少约70mg；(iii)至少约140mg；或(iv)至少约210mg。
14.前述权利要求的任一项的方法，其中所述抗sclerostin抗体：
(i)皮下施用；
(ii)显示低于或等于1x 10-7M的针对SEQ ID NO:1的sclerostin的结合亲和力；
(iii)当相较于每孔sclerostin的摩尔数存在每孔少于6倍过量的sclerostin结合位点的摩尔数时，在基于MC3T3细胞的矿化测定中中和人sclerostin；
(iv)在基于细胞的测定例如骨特异性碱性磷酸酶测定中对于中和人sclerostin具有100nM或更低，50nM或更低，或25nM或更低的IC50；
(v)在HEK293细胞系中进行的基于细胞的Wnt信号传导测定中对于中和人sclerostin具有100nM或更低的IC50；和/或
(vi)在MC3T3细胞中进行的BMP2诱导的矿化测定中对于中和人sclerostin具有500nM或更低的IC50。
15.前述权利要求的任一项的方法，其中所述抗sclerostin抗体结合包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的sclerostin多肽，其中所述抗sclerostin抗体结合：
(i)SEQ ID NO:6的序列，
(ii)SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5的至少一个的序列；或
(iii)SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ IDNO:73的至少一个的序列。
16.前述权利要求的任一项的方法，其中所述抗sclerostin抗体：
(i)交叉阻断抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23和Ab-24的至少一种对sclerostin的结合和/或被抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23和Ab-24的至少一种交叉阻断对sclerostin的结合；
(ii)包含SEQ ID NO:245的CDR-H1、SEQ ID NO:246的CDR-H2、SEQ ID NO:247的CDR-H3、SEQ ID NO:78的CDR-L1、SEQ ID NO:79的CDR-L2和SEQ ID NO:80的CDR-L3；
(iii)包含含有SEQ ID NO:378的重链和含有SEQ ID NO 376的轻链；或
(iv)具有SEQ ID NO:145或SEQ ID NO:392的重链和SEQ IDNO:141的轻链。
17.一种用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法的抗sclerostin抗体，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(d)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(e)随后为所述受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(f)在(b)的给药假期之后，给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
18.一种用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法的抗sclerostin抗体，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用至少一个剂量的抗sclerostin抗体，和监测所述受试者以鉴定所述受试者是否显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；和
(b)如果鉴定了这样的减弱的反应，则为所述受试者提供给在长度上为至少4周的给药假期。
19.一种用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法的抗sclerostin抗体，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体，和监测所述受试者以确定所述受试者何时显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；
(b)当这样的减弱的反应被确定时，为所述受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期之后给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
20.权利要求18或19的抗sclerostin抗体，其中使用下列进行所述监测：
(a)骨再吸收的标志物，其选自C-端肽、N-端肽、脱氧吡啶啉、吡啶啉、尿羟脯氨酸、半乳糖基羟赖氨酸和抗酒石酸酸性磷酸酶；
(b)骨形成和/或矿化的标志物，其选自骨特异性碱性磷酸酶、从I型前胶原的N和C末端延伸释放的肽、和骨钙素；和/或
(c)使用选自单能和双能X射线吸光测定法、超声、计算机体层摄影术、放射线照相术和磁共振成像的技术评估骨矿物含量和/或骨密度。
21.一种用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍的方法的抗sclerostin抗体，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，所述方法包括：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为所述受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的间隔的给药假期，其中在间期过程中，给所述受试者施用骨障碍的不同治疗；和
(c)在(b)的给药假期之后，给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
22.权利要求21的抗sclerostin抗体，其中：
(i)所述不同治疗为抗再吸收剂，任选地双磷酸盐；和/或
(ii)所述受试者为在步骤(a)之前已施用了不同治疗的受试者。
23.权利要求17至22的任一项的抗sclerostin抗体，其中：
(i)剂量的批次、剂量之间的间隔和/或给药假期是如权利要求9中定义的；
(ii)所述方法是如权利要求10中定义的；
(iii)所述障碍是如权利要求11或12中定义的；
(iv)所述剂量是如权利要求13中定义的；和/或
(v)所述抗sclerostin抗体是如权利要求14、15或16中定义的。
24.抗sclerostin抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，其中所述药剂在包括下列步骤的方法中施用：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为所述受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期之后，给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
25.抗sclerostin抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，其中所述药剂在包括下列步骤的方法中施用：
(a)给需要此种治疗的受试者施用至少一个剂量的抗sclerostin抗体，和监测所述受试者以确定所述受试者是否显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应；和
(b)如果鉴定了这样的减弱的反应，则为所述受试者提供给在长度为至少4周的给药假期。
26.抗sclerostin抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，其中所述药剂在包括下列步骤的方法中施用：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体，和监测所述受试者以确定所述受试者显示减弱的对一个剂量的抗sclerostin抗体的反应的时间；
(b)当这样的减弱的反应被确定时，为受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的时间间隔的给药假期；和
(c)在(b)的给药假期之后给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
27.权利要求25或26的用途，其中使用下列标志物进行所述监测：
(a)骨再吸收的标志物，其选自C-端肽、N-端肽、脱氧吡啶啉、吡啶啉、尿羟脯氨酸、半乳糖基羟赖氨酸和抗酒石酸酸性磷酸酶；
(b)骨形成/矿化的标志物，其选自骨特异性碱性磷酸酶、从I型前胶原的N和C末端延伸释放的肽和骨钙素；和/或
(c)使用技术评估骨矿物含量和/或骨密度，所述技术选自单能和双能X射线吸光测定法、超声、计算机体层摄影术、放射线照相术和磁共振成像。
28.抗sclerostin抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗哺乳动物受试者的骨障碍，所述骨障碍与低骨形成、低骨矿物密度、低骨矿物含量、低骨量、低骨质量和低骨强度的至少一种相关，其中所述药剂在包括下列步骤的方法中施用：
(a)给需要此种治疗的受试者施用一批至少两个剂量的抗sclerostin抗体；
(b)随后为所述受试者提供在长度上长于(a)的批次中两个连续剂量之间的间隔的给药假期，其中在间期过程中，给所述受试者施用骨障碍的不同治疗；和
(c)在(b)的给药假期之后，给所述受试者施用至少一个另外剂量的抗sclerostin抗体。
29.根据权利要求28的用途，其中：
(i)所述不同的治疗是抗再吸收剂，任选地双磷酸盐；和/或
(ii)所述受试者是已在步骤(a)之前施用了不同治疗的受试者。
30.根据权利要求24至29的任一项的用途，其中：
(i)剂量批次、剂量之间的间隔和/或给药假期是如权利要求9中定义的；
(ii)所述方法是如权利要求10中定义的；
(ii)所述障碍是如权利要求11或12中定义的；
(iii)所述剂量是如权利要求13中定义的；和/或
(iv)所述抗sclerostin抗体是如权利要求14、15或16中定义的。
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