JP6878492B2 - 骨疾患の治療 - Google Patents
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Description
本明細書と同時に提出され、以下の通りに特定されたコンピュータ読み込み可能なヌクレオチド/アミノ酸配列表を、その全体を参照により組み込む:2013年7月1日に作成され「40016B_SeqListing.txt」と命名された、800,814バイトのASCII(テキスト)ファイル。
本出願は、2012年7月5日に出願の米国仮出願第61/668,210号及び2013年3月14日に出願の米国仮出願第61/782,072号に優先権を主張し、その開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
(a)そのような治療を必要とする対象に、抗スクレロスチン抗体の少なくとも2回の投与の一群(a batch of at least two doses of anti-sclerostin antibody)を実施するステップと、
(b)次いで、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む方法を提供する。
(a)対象に抗スクレロスチン抗体の少なくとも1回の投与を実施し、対象をモニタリングして対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかどうか確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、少なくとも4週間の休薬期間を対象に与えるステップとを含む方法を提供する。
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施し、対象をモニタリングして、いつ対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかを確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を対象に実施するステップと
を含む方法も提供する。
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施するステップと、
(b)次いで、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の間隔より長い休薬期間を対象に与え、その間隔の間に、対象に骨障害に対する異なる治療を施すステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を対象に実施するステップと
を含む方法も提供する。
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施するステップと、
(b)次いで、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を対象に実施するステップと
を含む、抗スクレロスチン抗体を提供する。
(a)そのような治療を必要とする対象に抗スクレロスチン抗体の少なくとも1回の投与を実施し、対象をモニタリングして、対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかどうか確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、少なくとも4週間の休薬期間を対象に与えるステップと
を含む、抗スクレロスチン抗体も、本発明により提供される。
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施し、対象をモニタリングして、いつ対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかを確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認されるときに、 (a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を対象に実施するステップと
を含む、抗スクレロスチン抗体が、本発明により更に提供される。
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施するステップと、
(b)次いで、対象に(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を対象に実施するステップと
を含む方法で投与されることになる、抗スクレロスチン抗体の使用も提供する。
(a)そのような治療を必要とする対象に抗スクレロスチン抗体のすくなくとも1回の投与を実施し、対象をモニタリングして、対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかどうか確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、少なくとも4週間の休薬期間を対象に与えるステップと
を含む方法で投与されることになる、抗スクレロスチン抗体の使用を提供する。
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施し、対象をモニタリングして、いつ対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかを確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を対象に実施するステップと
を含む方法で投与されることになる、抗スクレロスチン抗体の使用を提供する。
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施するステップと、
(b)次いで、対象に(a)の投与の一群における連続した2回の投与の間隔より長い休薬期間を与え、その間隔の間に、対象に骨障害に対する異なる治療を施すステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を対象に実施するステップと
を含む方法で投与されることになる、抗スクレロスチン抗体の使用も提供する。
休薬期間を与える前に、対象は、少なくとも1回の抗スクレロスチン抗体の投与を実施されている。通常、対象は、休みの前に複数回の投与を受けている。例えば、対象は、休薬期間の前に少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を受けていてもよい。好ましくは、対象は、休薬期間を与えられる前に、3、4、5回又はそれら以上の回数の抗体の投与を実施されていてもよい。そのような投与の一群(バッチ投与)の実施は、本発明の一部を形成し得る。
通常、休薬期間とは、抗スクレロスチン抗体が対象に投与されない期間のことである。そのような休薬期間は、複数回の抗体の投与を受けた対象において見られる抗スクレロスチン抗体に対する応答の減少を減少させ、改善させ又は防止するのに役に立ち得るため、抗スクレロスチン抗体を用いる骨障害の治療の有効性を改善するのに役に立つ。通常、休薬期間は、対象が示す抗スクレロスチン抗体に対する応答の減少を改善又は減少させることになる。従って、対象は、休薬期間前よりも抗体に対して高い応答を示す場合がある。例えば、対象が抗スクレロスチン抗体を初めて投与されたとき、対象は、その抗体に対する「ナイーブ」応答により近い、抗スクレロスチン抗体に対する応答を示す場合がある。ナイーブ応答の少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%若しくは99%又は更にナイーブ応答の約100%になる。好ましい例において、本明細書に記載の任意のマーカー、特にP1NPを含めた骨吸収及び/又は形成マーカーなどの骨マーカーによって測定されるように、休薬期間は、抗スクレロスチン抗体に対するより高い応答をもたらすことになる。
一例では、応答は、骨マーカー、例えば骨形成及び/又は骨吸収マーカーによって定義される応答であり、特に本明細書で言及される任意のものである。例えば、応答が減少したと判断されるかどうかは、ある場合には、抗スクレロスチン抗体の投与に対する骨マーカーの応答が減少するかどうかによって定義されてもよい。同様に、休薬期間が、抗スクレロスチン抗体に対する抵抗性を防止する又は改善すると言えるかどうかは、骨マーカーの応答及び例えばそのマーカーのレベルによって定義されてもよい。好ましい例において、抗体に対する応答は、P1NPレベル、特に血清P1NPレベルによって定義される。
個々の投与として対象に投与される抗スクレロスチン抗体の量は、例えば、少なくとも約70mgの抗スクレロスチン抗体を含んでもよい。例えば、様々な態様において、投与される抗スクレロスチン抗体の量は、少なくとも約120mg(例えば、180mg)又は少なくとも約140mg、例えば、少なくとも約210mgの抗スクレロスチン抗体である。投与される抗スクレロスチン抗体の量は、例えば、約350mg以下の抗スクレロスチン抗体、例えば、約280mg以下の抗スクレロスチン抗体(例えば、270mg)、約210mg以下の抗スクレロスチン抗体、約140mg以下の抗スクレロスチン抗体又は約120mg以下の抗スクレロスチン抗体(例えば、約120mgの抗体)でもよい。言い換えれば、抗スクレロスチンの単回投与又は投与は、例えば、約350mg以下の抗体を含む。
任意の適切な抗スクレロスチン抗体が、本発明において利用されてもよい。用語「抗体」とは、完全抗体又はその結合断片のことを指す。抗体は、完全抗体(免疫グロブリン)分子(ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化並びに/又は完全長の重鎖及び/若しくは軽鎖を有するヒト型を含む)を含んでもよく、又はその抗原結合断片を含んでもよい。抗体断片は、F(ab')2、Fab、Fab'、Fv、Fc及びFd断片を包含し、単一ドメイン抗体(例えば、ナノボディ)、一本鎖抗体、マキシボディ(maxibodies)、ミニボディ、細胞内抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、v-NAR及びビス-scFvに組み込まれ得る(例えば、Hollinger及びHudson、Nature Biotechnology、23(9):1126〜1136頁(2005年)を参照のこと)。フィブロネクチンポリペプチドモノボディを含めた抗体ポリペプチドも、米国特許第6,703,199号に開示されている。他の抗体ポリペプチドは、米国特許公開第20050238646号に開示されている。米国特許第6,395,511号及び第6,803,453号並びに米国特許公開第20040009535号及び第20050106683号(抗スクレロスチン抗体の開示のために、参照によりその全体を組み込む)は、一般に抗スクレロスチン抗体のことを指す。ヒトスクレロスチンのアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に規定されており、米国特許公開第20070110747の配列番号1として提供される(スクレロスチン及びスクレロスチン結合剤並びに配列表の説明ために、特許公報はその全体を組み込む)。スクレロスチンについては、Brunkowら、Am. J. Hum. Genet.、68:577〜589頁(2001年)、及びBalemansら、Hum. Mol. Genet.、10:537〜543頁(2001年)にも記載されている。抗スクレロスチン抗体を生成する材料及び方法に関する追加情報は、米国特許公開第20040158045号に見ることができる(その全体を参照により本明細書に組み込む)。
ある場合には、対象は、骨障害を治療するために追加的な薬剤を投与されてもよい。対象は、例えば、骨障害を治療するための他の任意の療法で治療されてもよい。例えば、追加治療は、本発明の抗スクレロスチン抗体治療と同時でも、重複していても、又は交互でもよい。一例では、対象は、ビタミンDを投与されてもよい。
本発明は通常、骨障害を治療する又はその防止を支援するために使用される。本発明は、例えば、骨形成、骨塩密度、骨塩量、骨量、骨質及び骨強度のうち少なくとも1つを増加させるために用いられてもよい。従って、一例では、本発明によって治療される障害は、哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害である。
対象に抗体を投与する様々な経路が当技術分野において公知であり、例えば、米国特許公開第20070110747号に論じられている。例えば、様々な実施形態において、皮下、非経口的、静脈内、筋肉内又は更に腹腔内に抗スクレロスチン抗体を含む医薬組成物を送達することが望ましい。そのような手法は、当業者に周知であり、そのいくつかは、例えば、米国特許第5,543,158号、第5,641,515号、及び第5,399,363号に更に記載されている。任意で、抗スクレロスチン抗体は、皮下に投与される。
本発明は以下の実施形態を提供する。
[1] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害を治療する方法であって、
(a)そのような治療を必要とする対象に、抗スクレロスチン抗体の少なくとも2回の投与の一群を実施するステップと、
(b)次いで、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む方法。
[2] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害を治療する方法であって、
(a)そのような治療を必要とする対象に抗スクレロスチン抗体の少なくとも1回の投与を実施し、前記対象をモニタリングして前記対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかどうか確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、少なくとも4週間の休薬期間を前記対象に与えるステップと
を含む方法。
[3] (i)ステップ(a)において前記対象が、少なくとも2回、少なくとも3回又は少なくとも4回の抗スクレロスチン抗体の投与を受け、
(ii)前記対象が、ステップ(a)の前に少なくとも2回、少なくとも3回又は少なくとも4回抗スクレロスチン抗体の投与を受けたことが分かっており、及び/又は
(iii)前記対象が、以前の前記抗体の投与に起因して抗スクレロスチン抗体に対する応答性の減少を示す可能性があると考えられているものである、
上記[2]に記載の方法。
[4] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害を治療する方法であって、
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施し、前記対象をモニタリングして、いつ前記対象が前記抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかを確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む方法。
[5] モニタリングが、
(a)C-テロペプチド、N-テロペプチド、デオキシピリジノリン、ピリジノリン、尿ヒドロキシプロリン、ガラクトシルヒドロキシリシン及び酒石酸耐性酸性ホスファターゼからなる群から選択される骨吸収のマーカー、
(b)骨特異的アルカリホスファターゼ、I型プロコラーゲンのN及びC末端伸長から遊離したペプチド、並びにオステオカルシンからなる群から選択される骨形成及び/若しくは石灰化のマーカー、並びに/又は
(c)単一及び二重エネルギーX線吸収測定法、超音波、コンピュータ断層撮影法、X線撮影並びに磁気共鳴画像法からなる群から選択される技術を使用して骨塩量及び/又は骨密度を評価すること、
を用いて行われる、上記[2]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害を治療する方法であって、
(a)そのような治療を必要とする対象に、抗スクレロスチン抗体の少なくとも2回の一群の投与を実施するステップと、
(b)次いで、前記対象に(a)の投与の一群における連続した2回の投与の間隔より長い休薬期間を与え、その間隔の間に、前記対象に前記骨障害に対する異なる治療を施すステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む方法。
[7] (i)異なる治療が、抗再吸収剤、任意にビスホスホネートであり、及び/又は
(ii)前記対象が、ステップ(a)の前に、異なる治療も施された対象である、上記[6]に記載の方法。
[8] (i) (a)において、2〜12回の抗スクレロスチン抗体の投与を含む投与の一群が実施され、
(ii) (a)における投与間の間隔が、約1日〜12週間であり、
(iii) (b)の休薬期間の長さが、約6週間〜24週間であり、及び/又は
(iv) (c)において、前記対象に2〜12回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施する、上記[1]及び[4]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9] (i) (a)における一群の投与が、3〜7回の抗スクレロスチン抗体の投与を含み、
(ii) (a)における一群の投与が、少なくとも4回の抗スクレロスチン抗体の投与を含み、
(iii) (a)における投与間の間隔が、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、4週間、8週間、1カ月間又は約2カ月間の長さであり、
(iv) (a)における投与の一群が12回の投与を含み、前記投与が約月1回又は4週間に1回の間隔で与えられ、
(v) (b)の休薬期間が、少なくとも約6週間、7週間、8週間、1カ月、2カ月又は3カ月の長さであり、及び/又は
(vi) (c)において、実施された一群の投与が、(i)〜(iv)のいずれかに定義されたとおりである、上記[1]及び[4]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[10] (d)先行する投与の一群における連続した2回の投与の前記時間間隔より長い更なる休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(e)前記対象に抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも2回の投与を実施するステップと、
(f)任意でステップ(d)及び(e)を更に1回以上反復するステップと
を更に含む、上記[1]及び[4]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[11] 治療される障害が、軟骨形成不全症、鎖骨頭蓋異骨症、内軟骨腫症、線維性異形成症、ゴーシェ病、低リン血症性くる病、マルファン症候群、遺伝性多発性外骨腫、神経線維腫症、骨形成不全症、大理石骨病、骨斑紋症、硬化性病変、偽関節、化膿性骨髄炎、歯周病、抗癲癇薬誘導性骨量減少、一次及び二次副甲状腺機能亢進症、家族性副甲状腺機能亢進症候群、無重力誘導骨量減少、男性における骨粗鬆症、閉経後骨量減少、変形性関節症、腎性骨形成異常、骨の浸潤性疾患、口腔骨量減少、顎の骨壊死、若年性パジェット病、メロレオストーシス、代謝性骨疾患、肥満細胞症、鎌状赤血球貧血/疾患、臓器移植関連骨量減少、腎臓移植関連骨量減少、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、癲癇、若年性関節炎、サラセミア、ムコ多糖症、ファブリー病、ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、らい、ペルテス病、青年期特発性側弯症、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ウィンチェスター症候群、メンケス病、ウィルソン病、虚血性骨疾患(レッグ-カルヴェ-ペルテス病、局所性移動性骨粗鬆症など)、貧血状態、ステロイドによって起こる症状、糖質コルチコイド誘導性骨量減少、ヘパリン誘導性骨量減少、骨髄障害、壊血病、栄養失調症、カルシウム欠乏、骨粗鬆症、骨減少症、アルコール症、慢性肝疾患、閉経後状態、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、クローン病、希発月経、無月経、妊娠関連骨量減少、糖尿病、甲状腺機能亢進、甲状腺障害、上皮小体疾患、クッシング病、先端巨大症、性腺機能低下症、固定化又は廃用、反射交感神経ジストロフィ症候群、局所性骨粗鬆症、骨軟化症、関節置換に関連する骨量減少、HIV関連骨量減少、成長ホルモンの低下に関連する骨量減少、嚢胞性線維症に関連する骨量減少、化学療法関連骨量減少、腫瘍誘導性骨量減少、癌関連骨量減少、ホルモン除去性骨量減少、多発性骨髄腫、薬物誘発性の骨量減少、神経性食思不振症、疾患関連顔面骨量減少、疾患関連頭骨骨量減少、疾患関連顎骨量減少、疾患関連頭蓋骨骨量減少、老化関連骨量減少、老化に関連する顔面骨量減少、老化に関連する頭骨骨量減少、老化に関連する顎骨量減少、老化に関連する頭蓋骨骨量減少及び宇宙旅行に関連する骨量減少、からなる群から選択される、上記[1]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12] 前記対象が、骨粗鬆症又は骨減少症である、上記[11]に記載の方法。
[13] 各投与について投与される抗スクレロスチン抗体の量が:(i)約50〜250mg、(ii)少なくとも約70mg、(iii)少なくとも約140mg、又は、(iv)少なくとも約210mgである、上記[1]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14] 抗スクレロスチン抗体が:
(i)皮下に投与され、
(ii)配列番号1のスクレロスチンに対して1×10 -7 M以下の結合親和性を示し、
(iii)ウェル当たりのスクレロスチン結合部位のモル数が、ウェル当たりのスクレロスチンのモル数と比較して6倍過剰より少ない場合、MC3T3細胞ベースの石灰化アッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和し、
(iv)骨特異的アルカリホスファターゼアッセイなどの細胞ベースのアッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和する100nM以下、50nM以下、又は25nM以下のIC 50 を有し、
(v) HEK293細胞系における細胞ベースのWntシグナリングアッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和する100nM以下のIC 50 を有し、及び/又は
(vi) MC3T3細胞におけるBMP2誘導石灰化アッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和する500nM以下のIC 50 を有する、
上記[1]〜[13]のいずれかに記載の方法。
[15] 抗スクレロスチン抗体が、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むスクレロスチンポリペプチドに結合し、ここで前記抗スクレロスチン抗体が:
(i)配列番号6の配列、
(ii)配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5のうち少なくとも1つの配列、又は
(iii)配列番号70、配列番号71、配列番号72又は配列番号73のうち少なくとも1つの配列に結合する、上記[1]〜[14]のいずれかに記載の方法。
[16] 抗スクレロスチン抗体が:
(i)抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23、及びAb-24のうち少なくとも1つの、スクレロスチンに対する結合を交差阻止し、及び/又は抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23、及びAb-24のうち少なくとも1つによってスクレロスチンに対する結合を交差阻止され、
(ii)配列番号245のCDR-H1、配列番号246のCDR-H2、配列番号247のCDR-H3、配列番号78のCDR-L1、配列番号79のCDR-L2及び配列番号80のCDR-L3を含み、
(iii)配列番号378を含む重鎖及び配列番号376を含む軽鎖を含み、又は
(iv)配列番号145又は配列番号392の重鎖及び配列番号141の軽鎖を有する、
上記[1]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害を治療する方法に使用するための抗スクレロスチン抗体であって、前記方法が:
(d)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施するステップと、
(e)次いで、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(f)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む、抗スクレロスチン抗体。
[18] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害を治療する方法に使用するための抗スクレロスチン抗体であって、前記方法が:
(a)そのような治療を必要とする対象に抗スクレロスチン抗体の少なくとも1回の投与を実施し、前記対象をモニタリングして前記対象が前記抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかどうか確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、少なくとも4週間の休薬期間を対象に与えるステップと
を含む、抗スクレロスチン抗体。
[19] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害を治療する方法に使用するための抗スクレロスチン抗体であって、前記方法が:
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施し、前記対象をモニタリングしていつ前記対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかを確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む、抗スクレロスチン抗体。
[20] モニタリングが、
(a) C-テロペプチド、N-テロペプチド、デオキシピリジノリン、ピリジノリン、尿ヒドロキシプロリン、ガラクトシルヒドロキシリシン及び酒石酸耐性酸性ホスファターゼからなる群から選択される骨吸収のマーカー、
(b)骨特異的アルカリホスファターゼ、I型プロコラーゲンのN及びC末端伸長から遊離したペプチド、並びにオステオカルシンからなる群から選択される骨形成のマーカー及び/若しくは石灰化マーカー、並びに/又は
(c)単一及び二重エネルギーX線吸収測定法、超音波、コンピュータ断層撮影法、X線撮影並びに磁気共鳴画像法からなる群から選択される技術を使用して骨塩量及び/又は骨密度を評価すること、
を用いて行われる、上記[18]又は[19]に記載の抗スクレロスチン抗体。
[21] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害を治療する方法に使用するための抗スクレロスチン抗体であって、前記方法が:
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群を実施するステップと、
(b)次いで、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の間隔より長い休薬期間を前記対象に与え、その間隔の間に、前記対象に前記骨障害に対する異なる治療を施すステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む、抗スクレロスチン抗体。
[22] (i)前記異なる治療が、抗再吸収剤、任意にビスホスホネートであり、及び/又は
(ii)前記対象が、ステップ(a)の前に、異なる治療も施された対象である、
上記[21]に記載の抗スクレロスチン抗体。
[23] (i)前記の投与の一群、投与間の間隔及び/又は休薬期間が上記[9]に定義されたとおりであり、
(ii)前記方法が上記[10]に定義されたとおりであり、
(iii)前記障害が上記[11]又は[12]に定義されたとおりであり、
(iv)投与量が上記[13]に定義されたとおりであり、及び/又は
(v)抗スクレロスチン抗体が上記[14]、[15]又は[16]に定義されたとおりである、
上記[17]〜[22]のいずれかに記載の抗スクレロスチン抗体。
[24] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害の治療に使用するための医薬の製造における、抗スクレロスチン抗体の使用であって、前記医薬が、
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の一群の投与を実施するステップと、
(b)次いで、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む方法で投与されることになる、使用。
[25] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害の治療に使用するための医薬の製造における、抗スクレロスチン抗体の使用であって、前記医薬が、
(a)そのような治療を必要とする対象に、抗スクレロスチン抗体の少なくとも1回の投与実施し、前記対象をモニタリングして前記対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかどうか確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、少なくとも4週間の休薬期間を前記対象に与えるステップと
を含む方法で投与されることになる、使用。
[26] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害の治療に使用する医薬の製造における抗スクレロスチン抗体の使用であって、前記医薬が、
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の一群の投与を実施し、前記対象をモニタリングしていつ前記対象が抗スクレロスチン抗体の投与に対する応答の減少を示すかを確認するステップと、
(b)そのような応答の減少が確認される場合に、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の時間間隔より長い休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む方法で投与されることになる、使用。
[27] モニタリングが、
(a)C-テロペプチド、N-テロペプチド、デオキシピリジノリン、ピリジノリン、尿ヒドロキシプロリン、ガラクトシルヒドロキシリシン及び酒石酸耐性酸性ホスファターゼからなる群から選択される骨吸収のマーカー、
(b)骨特異的アルカリホスファターゼ、I型プロコラーゲンのN及びC末端伸長から遊離したペプチド、並びにオステオカルシンからなる群から選択される骨形成のマーカー及び/若しくは石灰化マーカー、並びに/又は
(c)単一及び二重エネルギーX線吸収測定法、超音波、コンピュータ断層撮影法、X線撮影並びに磁気共鳴画像法からなる群から選択される技術を使用して骨塩量及び/又は骨密度を評価すること、
を用いて行われる、上記[25]又は[26]に記載の使用。
[28] 哺乳動物対象における低い骨形成、低い骨塩密度、低い骨塩量、低い骨量、低い骨質及び低い骨強度のうち少なくとも1つを伴う骨障害の治療に使用するための医薬の製造における、抗スクレロスチン抗体の使用であって、前記医薬が、
(a)そのような治療を必要とする対象に、少なくとも2回の抗スクレロスチン抗体の一群の投与を実施するステップと、
(b)次いで、(a)の投与の一群における連続した2回の投与の間隔より長い休薬期間を前記対象に与え、その間隔の間に、前記対象に前記骨障害に対する異なる治療を施すステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む方法で投与されることになる、使用。
[29] (i)前記異なる治療が、抗再吸収剤、任意にビスホスホネートであり、及び/又は
(ii)前記対象が、ステップ(a)の前に、異なる治療も施された対象である、
上記[28]に記載の使用。
[30] (i)前記の投与の一群、投与間の間隔及び/又は休薬期間が上記[9]に定義されたとおりであり、
(ii)前記方法が上記[10]に定義されたとおりであり、
(ii)前記障害が上記[11]又は[12]に定義されたとおりであり、
(iii)投与量が上記[13]に定義されたとおりであり、及び/又は
(iv)抗スクレロスチン抗体が上記[14]、[15]又は[16]に定義されたとおりである、
上記[24]〜[29]のいずれかに記載の使用。
動物
Charles River UKから入手したBalb/c雌マウス(実験開始時に8〜10週齢)を、UK内務省規定に従った様式で維持し、試験した。
ImmunoDiagnostic Systemsが供給するキット(カタログ番号AC-33F1)を使用して、製造業者の推奨する方法に従ってP1NPを測定した。
イソフルラン吸入によって動物を麻酔した。全身麻酔した後に、示した時間に、Lunar PIXImus(GE Medical Systems)でマウスをスキャンした。
投与後のP1NPピークレベルの測定
予備実験により、抗スクレロスチン抗体(10mg/kg)の皮下投与後に、P1NPレベルのピークが4日目に見られることを明らかにした。更に以下で論じるように、この時点を使用して、Scl-Abの複数回投与に対する動物対象におけるP1NP応答をモニタリングした。
3群のマウスを設定し、0、7、14、21及び28日目に、第1群のマウス(A群、n=10)にPBSを投与した。0、7、14、21及び28日目に、第2群のマウス(B群、n=20)にScl-AbI(10mg/kg、皮下)を投与した。これまでScl-Ab1に曝露されていないマウスにおけるP1NP応答を測定するために、第3群のマウス(C群)は、同齢の対照動物のプールを提供した。
図2に示す実験を継続し、その実験全体のデータを図5に示す。同様に、A群に対する結果をひし形記号、B群の結果を四角記号及びC群の単回投与サブグループの結果を三角記号で示す。グラフの下の矢印は、B群動物に対する投与の時間を示す。図5から、A群動物(PBSだけを投与した)において、P1NPレベルは84日目まで低下し、その後実験の終了までかなり安定なプラトーに到達することが分かる。28日目のScl-Abの投与の後、B群のマウスを、Scl-Abを更に投与することなく84日目まで休薬期間に置いた。この時点で、同齢の動物のサブグループ(C群由来)もScl-Abを投与された。驚くべきことに、88日目のP1NPのレベルは、Scl-Abの複数回投与を受けた動物と初めてScl-Ab投与を受けている動物とで著しく異ならなかった。その結果は、休薬期間により、Scl-Abの複数回投与に曝露されたマウスにおいて発現する抵抗性(又は、速成耐性)の改善が可能になることを示している。
Claims (11)
- 哺乳動物対象における骨粗鬆症又は骨減少症を治療する方法において使用するための、抗スクレロスチン抗体を含む医薬組成物であって、前記方法が、
(a)そのような治療を必要とする対象に、抗スクレロスチン抗体の12回の投与の一群を実施し、それらの投与が約月1回又は4週間に1回の間隔で実施される、ステップと、
(b)次いで、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、若しくは12カ月、又は少なくともそれらの期間の長さである休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(c)(b)の休薬期間後に、抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも1回の投与を前記対象に実施するステップと
を含む、前記医薬組成物。 - (b)の休薬期間の間に、前記対象に骨粗鬆症又は骨減少症に対する異なる治療が施される、請求項1に記載の医薬組成物。
- (i)異なる治療が、抗再吸収剤、任意にビスホスホネートであり、及び/又は
(ii)前記対象が、ステップ(a)の前に、異なる治療も施された対象である、
請求項2に記載の医薬組成物。 - (c)において、前記対象に2〜12回の抗スクレロスチン抗体の投与の一群が実施される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (i) (c)における一群の投与が、3〜7回の抗スクレロスチン抗体の投与を含む、
(ii) (c)における一群の投与が、少なくとも4回の抗スクレロスチン抗体の投与を含む、又は
(iii) (c)における投与の一群が12回の投与を含み、それらの投与が約月1回又は4週間に1回の間隔で実施される、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - (b)の休薬期間が、6カ月〜18カ月、例えば12カ月の長さである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、
(d)2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、若しくは12カ月、又は少なくともそれらの期間の長さである更なる休薬期間を前記対象に与えるステップと、
(e)前記対象に抗スクレロスチン抗体の更なる少なくとも12回の投与を実施し、それらの投与が約月1回又は4週間に1回の間隔で実施される、ステップと、
(f)任意でステップ(d)及び(e)を更に1回以上反復するステップと
を更に含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 各投与について投与される抗スクレロスチン抗体の量が:(i)約50〜250mg、(ii)少なくとも約70mg、(iii)少なくとも約140mg、又は、(iv)少なくとも約210mgである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗スクレロスチン抗体が:
(i)皮下に投与され、
(ii)配列番号1のスクレロスチンに対して1×10-7M以下の結合親和性を示し、
(iii)ウェル当たりのスクレロスチン結合部位のモル数が、ウェル当たりのスクレロスチンのモル数と比較して6倍過剰より少ない場合、MC3T3細胞ベースの石灰化アッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和し、
(iv)骨特異的アルカリホスファターゼアッセイなどの細胞ベースのアッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和する100nM以下、50nM以下、又は25nM以下のIC50を有し、
(v) HEK293細胞系における細胞ベースのWntシグナリングアッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和する100nM以下のIC50を有し、及び/又は
(vi) MC3T3細胞におけるBMP2誘導石灰化アッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和する500nM以下のIC50を有する、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 抗スクレロスチン抗体が、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含むスクレロスチンポリペプチドに結合し、ここで前記抗スクレロスチン抗体が:
(i)配列番号6の配列、
(ii)配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5のうち少なくとも1つの配列、又は
(iii)配列番号70、配列番号71、配列番号72又は配列番号73のうち少なくとも1つの配列に結合する、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 抗スクレロスチン抗体が:
(i)抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23、及びAb-24のうち少なくとも1つの、スクレロスチンに対する結合を交差阻止し、及び/又は抗体Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23、及びAb-24のうち少なくとも1つによってスクレロスチンに対する結合を交差阻止され、
(ii)配列番号245のCDR-H1、配列番号246のCDR-H2、配列番号247のCDR-H3、配列番号78のCDR-L1、配列番号79のCDR-L2及び配列番号80のCDR-L3を含み、
(iii)配列番号378を含む重鎖及び配列番号376を含む軽鎖を含み、又は
(iv)配列番号145又は配列番号392の重鎖及び配列番号141の軽鎖を有する、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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