CN104603279A - 生产台勾霉素b的流程 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生产台勾霉素B的流程，包括在含有乳化剂，诸如乙氧基化的蓖麻油，与消泡产物和植物油的组合的发酵液中发酵能够生产台勾霉素B的微生物，特别是物种桔橙指孢囊菌或德干高原游动放线菌。

Description

生产台勾霉素B的流程
发明领域
本发明涉及改善的生产台勾霉素B的方法，并且特别地涉及发酵方法，所述发酵方法增加台勾霉素B的生产并且防止其在发酵液中降解。
现有技术
台勾霉素B,也称为非达霉素,属于大环内酯家族,由放线菌属生产，具有复杂的历史。
台勾霉素B与闰年霉素具有相同的结构，其由Lepetit分离并在1976在US 3,978,211中描述为通过培养德干高原游动放线菌(Actinoplanesdeccanensis)A/10655 ATCC21983得到的新型抗菌素。
第一个专利要求保护产物闰年霉素和用于生产其的发酵方法，所述方法使用在含有可同化的碳、氮源和无机盐的营养培养基中的德干高原游动放线菌。
在1986 Abbott实验室(Abbott Laboratories)提交了涉及相同产物的新专利US 4,918,174，在此该产物被称为台勾霉素B，从桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种(Dactylosporangium aurantiacum subsp.hamdenensis)获得。
生产菌株被保藏在Peoria的ARS Patent Collection of the NorthernRegional Research Center，登录号为NRRL 18085。
该专利要求保护台勾霉素和通过在营养培养基中培养桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种生产台勾霉素的方法。
最近，Optimer Pharmaceutical提交了新专利US 7,507,564，其公开了获得超过50mcg/ml的产量的改善的生产台勾霉素的方法
Optimer描述的方法仍然基于桔橙指孢囊菌的发酵，但在含有能够吸附台勾霉素B的吸附树脂的发酵培养基中。
台勾霉素B是RNA聚合酶抑制物。
对台勾霉素B的巨大兴趣是由于其针对多种药物抗性细菌(医院的超级细菌)艰难梭菌(Clostridium difficile)的生物活性。
艰难梭菌是革兰氏阳性厌氧形成孢子的细菌，其可以通过生产毒素导致严重的肠感染。
台勾霉素B是窄谱抗菌素，针对梭菌属具有良好活性而对其余肠道菌群具有极小活性。
其特异性对于降低使用广谱抗菌素时观察到的复发率可以是重要的，因为维持肠道细菌的天然平衡帮助提供对病原体的再建群(recolonisation)的抵抗。
最近证实台勾霉素B针对多种药物抗性结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)有效，并也展示出良好的抗肿瘤活性。
发明描述
本发明涉及改善的生产台勾霉素B的方法，并且特别地涉及乳化剂和/或消泡剂，以及任选地植物油在发酵过程中的用途。
将所述化合物引入培养基或在发酵期间促进台勾霉素B的生产并且保护分子免于在发酵过程中自然发生的降解。
优选使用的微生物是桔橙指孢囊菌，并且特别是桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种，或备选地，德干高原游动放线菌，并且特别是德干高原游动放线菌A/10655 ATCC21983。
在抗菌素的生物合成中经常观察到反馈调节效应，这限制了它们的生产潜力。以同样的方式，生产微生物对合成的抗菌素的低的抗性可限制发酵的生产力。
如果具体地分析台勾霉素B的发酵，将观察到随着发酵时间增加，一旦达到峰生产力，出现产物降解，并且台勾霉素B的浓度成比例地降低。
发酵环境对化学上不稳定的化合物是不利的。pH的变化，分解代谢物的积累和水性基质中存在的酶活性是导致不稳定化合物降解的全部条件。
现在已经令人惊讶地观察到添加由乳化剂和/或消泡剂，以及任选地植物油组成的混合物防止抑制出现并且同时，保护产物免于降解。
台勾霉素B是在发酵过程中释放到培养基中的脂溶性产物。
通过用HPLC分析对发酵液进行分析，已经令人惊讶地观察到，在培养基中如此修饰的台勾霉素B的生产在发酵过程中持续增加直至168h，而不出现显著量的降解产物。
本发明的目的是生产台勾霉素B的方法，所述方法包括在含有乳化剂和/或消泡剂，和任选地植物油的发酵液中发酵能够生产台勾霉素B的微生物，特别地桔橙指孢囊菌，并且优选地桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种，或德干高原游动放线菌，并且优选地德干高原游动放线菌A/10655ATCC21983。
乳化剂由疏水组分和亲水组分组成。蓖麻油的一些乙氧基化的衍生物用于口腔、局部或肠胃外应用的药物制剂，化妆品领域和动物饲喂。
乳化剂允许获得稳定的“水包油”和“油包水”乳剂。
乳化剂的使用促进疏水物质进入水中，形成将亲水部分呈递给水性环境并且在内部结合非水溶性物质的微团。
现在已经令人惊讶地观察到发酵培养基中存在乳化剂帮助生产台勾霉素B，导致比用基础培养基可得到的生产力大10倍的生产力。
使用乳化剂，诸如乙氧基化的醇类型(例如EMULAN HE50)或乙氧基化的油类型(EMULAN EL、SABOWAX EL40、SABOPAL EL50、ALKAMULS SC/242和EMULSON CO/36)是特别有用的。乳化剂优选是蓖麻油的乙氧基化的衍生物，亲水/亲脂平衡为约14(HLB 14)，诸如EMULAN EL，使用的浓度为0.5和50g/L之间，优选5和20g/L之间。
相似地，已经观察到通过将消泡剂添加至发酵培养基，台勾霉素B的生产增加，尽管程度更温和。消泡剂也由亲水组分和疏水组分组成。
消泡剂优选是聚醚多元醇诸如Voranol(P2000)或烷基-聚-烷氧基-醚诸如Clerol DT756。消泡剂的存在使得生产力较之基础培养基加倍。也可以通过使用具有不同化学本质的消泡剂诸如聚-烷基-乙二醇类(例如SYNALOX)、硅酮产物(例如SAG471)或其他消泡剂(例如AD6800-3FChimica)获得相同的结果。添加至培养基的消泡剂的浓度为0.5-50g/L，优选在5和20g/L之间。
乳化剂在发酵罐中的使用受到困难的限制，所述困难为在通气和搅拌培养液的条件下，控制其形成的高水平的泡沫。
已经令人惊讶地发现，如果乳化剂与消泡剂组合使用，或与消泡剂和植物油组合使用，不出现高泡沫形成水平的问题，并且进一步增加台勾霉素B的生产。
特别地，植物油选自由大豆油、葵花油、橄榄油和花生油组成的组，特别优选大豆油。植物油在发酵液中的浓度为0.5g/L和100g/L之间，优选在5和20g/L之间。
降解产物的缺乏，或至少最小积累，在发酵液中生产较高浓度的台勾霉素B。
此外，由于发酵液主要含有台勾霉素B作为产物，其从发酵液的回收和纯化更有效率。
主要是纯的产物在发酵液中的存在明显地简化了回收过程并且消除了对冗长、昂贵的纯化阶段的需求。
乳化剂和/或消泡剂，和任选地植物油,，可以存在于培养基中。
备选地，可以在台勾霉素B生产开始时，在单个步骤中或在发酵过程中逐渐添加乳化剂和消泡剂。
实施例1(比较性)
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。
表1.营养培养基VPF-1
孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-1(表2)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育96h，达到50mcg/ml的生产力水平。
表2.生产培养基PF-1
实施例2
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-2(表3)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育96h，达到125mcg/ml的生产力水平。
表3:生产培养基PF-2
实施例3
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-3(表4)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育168h，达到470mcg/ml的生产力水平。
表4:生产培养基PF-3
实施例4
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-4(表5)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育168h，达到750mcg/ml的生产力水平。
表5:生产培养基PF-4
实施例5
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-5(表6)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育168h，达到730mcg/ml的生产力水平。
表6:生产培养基PF-5
实施例6
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-6(表7)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育168h，达到880mcg/ml的生产力水平。
表7:生产培养基PF-6
实施例7
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-7(表8)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育168h，达到1090mcg/ml的生产力水平。
表8:生产培养基PF-7
实施例8
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-8(表9)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育192h，达到1010mcg/ml的生产力水平。
表9:生产培养基PF-8
实施例9
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(0.8％接种物)至含有30ml的生产培养基PF-1/1(表10)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育72h。在72h后添加EMULAN EL乳化剂和CLEROL DT756消泡剂的溶液以获得在生产培养基中二者浓度均为11g/L。进一步孵育发酵多至168h，达到530mcg/ml的生产力水平。
表10:生产培养基PF-1/1
实施例10
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种6个含有40ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以250-300rpm在旋转搅拌器上孵育48h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(1.4％接种物)至含有16L的生产培养基PF-5(表6)的20L发酵罐。
在30℃进行，通气为0.75vvm，反压力0.5bar，并以210-250rpm搅拌的发酵在120h发酵后导致440mcg/ml的生产力。
实施例11
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有450ml的营养培养基VPF-2(表11)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以150rpm在旋转搅拌器上孵育72h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(1.3％接种物)至含有18L的生产培养基PF-9(表12)的20L发酵罐。
在30℃进行，通气为0.75vvm，反压力0.5bar，并以210-250rpm搅拌的发酵在187h发酵后导致650mcg/ml的生产力。
表11:VPF-2培养基
表12:培养基PF-9
实施例12
桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种AB718C-41 NRRL18085维持在-180℃(WCB)。使用储备培养物接种含有450ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以120rpm在旋转搅拌器上孵育72h。孵育结束时，将营养培养物无菌转移(1.3％接种物)至含有18L的生产培养基PF-10(表13)的20L发酵罐。
在30℃进行，通气为0.75vvm，反压力0.5bar，并以210-250rpm搅拌的发酵在230h发酵后导致750mcg/ml的生产力。
表13:培养基PF-10
实施例13
使用德干高原游动放线菌A/10655 ATCC21983的储备培养物接种含有450ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以120rpm在旋转搅拌器上孵育72h。
孵育结束时，将营养培养物无菌转移(1.3％接种物)至含有18L的生产培养基PF-9(表12)的20L发酵罐。
在30℃进行，通气为0.75vvm，反压力0.5bar，并以210-250rpm搅拌的发酵在138h发酵后导致800mcg/ml的生产力。
实施例14
使用德干高原游动放线菌A/10655 ATCC21983的储备培养物接种含有450ml的营养培养基VPF-1(表1)的Erlenmeyer烧瓶(种子烧瓶)，将其在30℃并以120rpm在旋转搅拌器上孵育72h。
孵育结束时，将营养培养物无菌转移(1.3％接种物)至含有18L的生产培养基PF-10(表13)的20L发酵罐。
在30℃进行，通气为0.75vvm，反压力0.5bar，并以210-250rpm搅拌的发酵在143h发酵后导致900mcg/ml的生产力。

Claims (18)

1.制备台勾霉素B的方法，所述方法包括在含有乳化剂和/或消泡剂和任选地植物油的发酵液中发酵能够生产台勾霉素B的微生物。
2.根据权利要求1的方法，其中微生物是桔橙指孢囊菌(Dactylosporangium aurantiacum)或德干高原游动放线菌(Actinoplanesdeccanensis)或其突变体和/或重组菌株。
3.根据权利要求2的方法，其中微生物是桔橙指孢囊菌hamdenensis亚种或德干高原游动放线菌A/10655ATCC21983。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中乳化剂选自由乙氧基化的油和乙氧基化的醇组成的组。
5.根据权利要求4的方法，其中乳化剂是蓖麻油的乙氧基化的衍生物。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中消泡剂选自由烷基-聚-烷氧基-醚、聚烷基乙二醇、聚醚多元醇和硅酮衍生物组成的组。
7.根据权利要求6的方法，其中消泡剂是聚醚多元醇。
8.根据权利要求6的方法，其中消泡剂是烷基-聚-烷氧基-醚。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中植物油选自由大豆油、葵花油、橄榄油和花生油组成的组。
10.根据权利要求9的方法，其中植物油是大豆油。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中乳化剂在发酵液中浓度范围为从0.5g/L至50g/L。
12.根据权利要求11的方法，其中乳化剂在发酵液中浓度范围优选为从5g/L至20g/L。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中消泡剂在发酵液中浓度范围为从0.5g/L至50g/L。
14.根据权利要求13的方法，其中消泡剂在发酵液中浓度范围优选为从5g/L至20g/L。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中植物油在发酵液中浓度范围为从0.5g/L至100g/L。
16.根据权利要求15的方法，其中植物油在发酵液中浓度范围优选为从5g/L至20g/L。
17.根据前述权利要求中任一项的方法，其中乳化剂和/或消泡剂和任选地植物油存在于培养基中。
18.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中在开始生产台勾霉素B时在一步中，或在发酵过程中逐渐地添加乳化剂和消泡剂。
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