CN104592340A

CN104592340A - 一种甘草酸单铵盐精品的制备方法

Info

Publication number: CN104592340A
Application number: CN201410403109.XA
Authority: CN
Inventors: 汪海博; 李亚林
Original assignee: BAOJI JINSEN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BAOJI JINSEN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-08-15
Filing date: 2014-08-15
Publication date: 2015-05-06

Abstract

一种甘草酸单铵盐精品的制备方法，包括下述工艺步骤：第一步：取甘草酸单铵盐粗品溶解后，析出晶体后离心分离出沉淀物，得到一次结晶粗品；第二步：溶解一次结晶粗品后，析出晶体后离心分离出沉淀物，得到二次结晶粗品；第三步：溶解二次结晶粗品，再加入活性碳脱色，趁热过滤分离出活性炭，析出晶体后离心分离出沉淀物，对沉淀物用新鲜乙醇冲洗，得到目标产物。第四步：将目标产物转入真空烘箱中烘烤后，通入超声波水雾喷淋一次，然后再烘烤再通入超声波水雾喷淋一次，如此反复三次后，烘干即可得到成品。本发明提供一种甘草酸单铵盐精品的制备方法，与已有重结晶精制工艺相比，能有效降低甘草酸单铵盐精品中有关物质的含量和成品含醇量。

Description

一种甘草酸单铵盐精品的制备方法

技术领域

本发明属于中药提取技术领域，具体涉及一种甘草酸单铵盐精品的制备方法。

背景技术

已有甘草酸单铵盐重结晶精制工艺制备的甘草酸单铵盐精品有关物质含量高，只能用于口服制剂原料而不能用于注射剂原料。

发明内容

本发明提供一种甘草酸单铵盐精品的制备方法，与已有重结晶精制工艺相比，能有效降低甘草酸单铵盐精品中有关物质的含量和成品含醇量。

本发明的技术解决方案：一种甘草酸单铵盐精品的制备方法，包括下述工艺步骤：

第一步：取甘草酸单铵盐粗品，测定其含固量与水分，折成干重，按干重公斤数的10-12倍体积升数加入浓度81-82％的乙醇，加热使其完全溶解后，停止加热，边搅拌边降温，待有晶体析出时，转移至≤18℃冷库中放置≥48小时后离心分离出沉淀物，对沉淀物用浓度95％的新鲜乙醇冲洗，得到一次结晶粗品；

第二步：在一次结晶粗品中按甘草酸单铵盐粗品初始干重公斤数的10-12倍体积升数加入浓度81-82％的乙醇，加热使其完全溶解后，停止加热，边搅拌边降温，待有晶体析出时，转移至≤18℃冷库中放置≥48小时后离心分离出沉淀物，对沉淀物用浓度95％的新鲜乙醇冲洗，得到二次结晶粗品；

第三步：在二次结晶粗品中按甘草酸单铵盐粗品初始干重公斤数的10-12倍体积升数加入浓度81-82％的乙醇，加热使其完全溶解后，再加入甘草酸单铵盐粗品初始干重8-12％重量比的活性碳，并在温度70-80℃脱色60-80分钟，趁热过滤分离出活性炭，滤液待有晶体析出时，转移至≤18℃冷库中放置≥48小时后离心分离出沉淀物，对沉淀物用浓度95％的新鲜乙醇冲洗，得到目标产物。

第四步：将目标产物转入真空烘箱中，在70-80℃下烘烤2小时后，通入超声波水雾喷淋一次，然后再在70-80℃下烘烤2小时后再次通入超声波水雾喷淋一次，如此反复三次后，烘干即可得到成品。

循环生产时，用第三步脱色而得的母液等量替代第一步使用的浓度81-82％的乙醇。

本发明工艺流程中各工艺参数研究：

1、结晶乙醇浓度的确定。采用液相色谱仪及恒温搅拌装置对甘草酸单铵粗品在17℃时不同乙醇浓度下的溶解度做了研究，其结果如下：

由上表可以看出，乙醇浓度越大，甘草酸单铵盐溶解度越小，那么结晶后损失就越小，由此可见，结晶时要尽量采用高浓度的乙醇。我们又将10g甘草酸单铵盐粗品投入到100ml不同浓度的乙醇中，并且加热使其微沸，得到下列实验结果：

结论：为了结晶完全，必须选择完全溶解，所以我们选择了结晶乙醇浓度80-82％。

2、结晶次数的确定。用同一甘草酸单铵盐粗品结晶不同的次数，得到下列实验数据(结晶乙醇浓度80-82％)。

结晶次数	含量(％)	收率(％)
			甘草酸单铵盐粗品	64.2	------
第一次结晶	72.3	88.3
			第二次结晶	74.4	81.1
第三次结晶	75.9	70.3
			第四次结晶	76.5	62.8

由上表可以看出，采用同一溶剂结晶，随着结晶次数的增加，甘草酸单铵盐的含量上升幅度逐渐减小，因此我们选择结晶次数为三次，经济实用。

3、乙醇加入量确定。对同一重量的甘草酸单铵盐加入中不同倍数量的乙醇结晶，考察其含量及收率，得到以下结果：

乙醇加入倍量	6倍	8倍	10倍	12倍	14倍
						含量(％)	69.5	71.1	72.6	73.0	73.2
收率(％)	90.9	88.2	86.5	85.2	82.3

所述乙醇加入倍量＝乙醇加入量(ml)：甘草酸单铵盐重量(g)。由上表可以看出，乙醇加入量为10-12倍量时甘草酸单铵盐的含量和收率都较高，因此，乙醇加入量确定为10-12倍量。

4、活性碳加入量的确定：通过反复实验对活性碳加入量、脱色时间做了系统的研究，以最终产品的白度做为考察指标，做以下二张图表，用以确定活性碳加入时的相关参数。

由图1、图2所示实验结果可知活性碳选择加入量为8-12％，而脱色时间控制在60-80min之间比较理想。

5、结晶时间的确定：结晶时间指将结晶溶液放入冷库的时间，放置时间太长，浪费资源，放置时间太短，结晶不能完全析出，影响收率。实验结果：

由实验结果可知，结晶溶液在冷库中放置48小时以上，才能达到结晶完全，但从经济角度考虑，放置48-50小时较合理。

6、加入浓度95％的乙醇冲洗：由于甘草酸单铵盐在浓度95％的乙醇中几乎不溶解，因此在结晶分离时用95％乙醇冲洗，可以有效将残留在沉淀中的母液置换出来，从而去除杂质，降低了有关物质的含量。

7、烘干时采用超声水雾喷淋法：通过超声波水雾发生器，以每秒200万次的超声波高频震荡，将水雾化为1-5微米的超微粒子，穿透到产品内部，反复作用从而置换出乙醇，能最大限度降低产品的含醇量。

本发明与已有工艺相比具有的优点和效果：

1、本发明有效降低了甘草酸单铵盐精品中有关物质的含量，使有关物质的含量均在药品标准规定的范围之内，可直接用于注射剂原料，且工艺方法简单，生产成本低，产物含量高，经济实用。

2、本发明通过超声波水雾产生的超微粒子，穿透到目标产物内部，反复作用从而置换出乙醇，最大限度降低了产品的含醇量，使产品的含醇量能满足用户的特殊要求。

附图说明

图1为活性炭加入量对甘草酸铵脱色效果的影响示意图；

图2为脱色时间对甘草酸铵脱色效果的影响示意图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细描述。

第一步：初次生产时，将1500L浓度为81-82％的乙醇注入贮液罐中，加热至70℃，把折合为干重150kg的甘草酸单铵盐粗品缓缓加入贮液罐中，继续加热，使甘草酸单铵盐粗品完全溶解后缓缓降温，待晶体析出时，打开管路，将罐内溶液分装至50L塑料桶移入18℃冷库放置48小时结晶，然后使用离心机使固液分离，并回收母液。所得沉淀物用浓度95％的新鲜乙醇冲洗，得到一次结晶粗品。

第二步：将一次结晶粗品投入到装有1500L浓度为81-82％乙醇的贮液罐中，加热至70℃，保温搅拌使一次结晶粗品完全溶解后缓缓降温，待有晶体析出时，打开管路，将罐内溶液分装至50L塑料桶移入18℃冷库结晶48小时，然后使用离心机使固液分离，并回收母液。所得沉淀物用浓度95％的新鲜乙醇冲洗，得到二次结晶粗品。

第三步：将二次结晶粗品投入到装有1500L浓度为81-82％乙醇的贮液罐中，加热至70℃，保温搅拌使二次结晶粗品完全溶解后，再加入15kg活性炭，80℃下回流脱色1小时，打开管路，使罐内溶液趁热通过板框式压滤机压滤，分离出活性炭，将滤液分装至50L塑料桶移入18℃冷库中放置48小时结晶，然后使用离心机使固液分离，并回收母液。所得沉淀物用浓度95％的新鲜乙醇冲洗，得到目标产物。

本发明循环生产时，用第三步回收的母液1500L等量替代第一步初次生产时使用的浓度81-82％的乙醇。

本发明得到的成品与已有重结晶精制工艺生产的甘草酸单铵盐精品指标对比如下：

通过对比，说明本发明在甘草酸单铵盐收率相对已有工艺略高的情况下，而且甘草酸单铵盐含量高出已有工艺3-4个百分点，特别是其相关物质含量能稳定保持在药品标准规定的合格范围之内，可直接用于注射剂原料。

上述实施例，只是本发明的较佳实施例，并非用来限制本发明实施范围，故凡以本发明权利要求所述内容所做的等同变化，均应包括在本发明权利要求范围之内。

Claims

1.一种甘草酸单铵盐精品的制备方法，其特征在于包括下述工艺步骤：

2.如权利要求1所述的甘草酸单铵盐精品的制备方法，其特征是：循环生产时，用第三步脱色而得的母液等量替代第一步使用的浓度81-82％的乙醇。