CN104586864A - 一种茋类化合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,公开了一种茋类化合物用于制备治疗脑血管疾病药物的新用途,所述脑血管疾病包括脑梗死、脑栓塞。本发明所述化合物能够显著改善缺血再灌注后脑梗死面积和神经功能,从根本改善缺血性脑血管疾病患者因缺血产生的各种损伤,作为脑缺血疾病的治疗用药具有很好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种茋类化合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的用途。
背景技术
缺血性脑血管疾病在中医学上称为“中风”、“脑卒中”,临床分为短暂性、持续性脑缺血发作,后者包括脑血栓生成、脑栓死、血管痉挛等,是世界范围内危害人民健康的重大疾病之一,备受国际社会的广泛重视。持续性脑缺血发作引起的脑缺血都可导致神经元损伤包括急性神经元坏死以及延迟性神经元细胞凋亡,导致神经功能障碍。在我国,包括脑梗死在内的脑卒中发病率比冠心病发病率更高,其致残率和病死率也居高不下。
大量临床病理研究显示,脑梗塞不是独立的单一疾病,而是有不同的病因、发病机制、脑部损害程度、临床表现及转归等的一组疾病的总称。现代公认的缺血性脑损伤理论认为,缺血性脑损伤的病理生理机制主要包括以下环节:兴奋性毒性(数分钟至数小时)、梗死周围去极化(0~12h)、炎症(6~24h)和程序性细胞死亡(24h至数周),它们都由缺血引发,发生在4个不同的时间点,但又重叠并互相联系。因此如果能够防止或抑制上述情况的发生,就能为脑缺血的治疗及预后赢得先机。
抗血栓治疗、脑保护治疗是脑缺血治疗药物研发的两个主要方向,抗血栓治疗包括溶栓、抗凝、抗血小板以及降纤药;脑保护治疗则包括抗氧化、钙拮抗以及兴奋性氨基酸拮抗药等,但其临床应用效果欠佳。开发治疗脑血管疾病的新药物成为医药企业亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种茋类化合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的用途,该化合物治疗脑血管疾病具有药效确切,靶点清晰的优点。
本发明所述化合物,化学名为5-[(2E)-(3,5-二羟基苯基)乙烯基]-2-甲氧基苯基-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷,英文名β-D-Glucopyranoside,5-[2-(3,5-dihydroxyphenyl)ethenyl]-2-methoxyphenyl,(E)-(9CI)。其结构式如式1所示:
本发明提供结构如式1所示的化合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用。作为优选,脑血管疾病为缺血性脑血管疾病。更优选地,所述缺血性脑血管疾病包括脑梗死、脑栓塞。
本发明治疗脑血管疾病的药物制剂,包含该茋类化合物单体以及药学上可接受的辅料,所述药物为口服剂和注射剂。
作为优选,所述口服剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂。
作为优选,所述注射剂为注射液或冻干粉针剂。
在本发明的具体实施方式中,大鼠脑缺血再灌注损伤模型在手术后都有比较明显的行为学缺陷和大脑组织缺血坏死,证实造模成功。化合物I组及阳性对照依达拉奉对大鼠行为学评分和脑坏死百分率均有显著或非常显著性差异(P<0.05或p<0.01),说明化合物I治疗脑缺血作用优于依达拉奉。
与假手术组比较,大鼠脑缺血再灌注损伤模型组血清中MDA含量明显升高,而SOD及GSH含量则明显降低(p<0.05),AST及LDH虽有一定的升高,但与假手术组比较没有显著差异(p>0.05)。化合物I组可以非常显著升高血清中SOD含量及GSH含量(p<0.05,与模型组比较);可以非常显著降低血清中MDA含量(p<0.01,与模型组比较)。以上实验结果显示,化合物I能够明显提高对大鼠脑缺血再灌注损伤的治疗作用。
细胞试验显示,给予0.5mM的双氧水可引起神经元一定程度的损伤,这种作用可为化合物I(50,100与200μM)以及阳性药尼莫地平所翻转,提示化合物I对脑缺血再灌注的治疗作用是通过抗氧化的途径实现的神经保护作用,其药理活性表明该化合物具有明显的脑缺血再灌注保护作用。
以上结果显示,本发明所述化合物能够显著改善缺血再灌注后脑梗死面积和神经功能,从根本改善缺血性脑血管疾病患者因缺血产生的各种损伤,作为脑缺血疾病的治疗用药具有很好的临床应用前景。
具体实施方式
本发明公开了一种茋类化合物的新用途,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
本发明茋类化合物治疗脑血管疾病具有疗效可靠,安全性高的优点,通过下列药效学实验证明。
本发明的更详细情况可在实施例中找到,而不是将保护范围限制到该实施例。下面结合实施例,进一步阐述本发明:
试验样品
5-[(2E)-(3,5-二羟基苯基)乙烯基]-2-甲氧基苯基-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷,以下简称化合物I,昆明制药集团股份有限公司提供,含量99.4%,批号20130115。
实施例1、对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响
1药品
1.1受试药物配制
分别取注射用水6ml,加温至80℃,加入2g羟丙基-β-环糊精,搅拌使溶解,分别加入150mg化合物I搅拌使溶解,加入氯化钠90mg搅拌溶解,最后补加注射用水至10ml,测半成品pH值(5.0-6.0),得15mg/ml溶液,并依次稀释得3.75mg/ml溶液,备用。
阳性对照药:依达拉奉注射液,来源:南京先声东元制药有限公司,批号:80-101207;规格:5ml:10mg,性状:无色或几乎无色的澄明液体,备用。
1.2试剂
红四氮唑(TTC),中国医药集团上海化学试剂公司,批号:20120315。称取1.20g红四氮唑、0.286g Na2HPO4·12H2O和0.027g K2HPO4加入双蒸水定容至100ml避光保存。
0.9%氯化钠注射液,批号10010792,山东长富洁晶药业有限公司,规格500ml/瓶。
水合氯醛,批号20081027,国药集团化学试剂有限公司,使用时用生理盐水配制成12%浓度。
直径0.265mm尼龙线,日本生产。
丙二醛(MDA)测试盒,超氧化物歧化酶(SOD)测试盒,乳酸脱氢酶(LDH)测试盒,谷草转氨酶(AST)测试盒,谷胱甘肽(GSH)测试盒,以上试剂盒均购自南京建成科技有限公司。
2动物
品系:SD大鼠
来源:上海斯莱克实验动物有限责任公司
性别:雄性
体重:220-250克
动物合格证号:SCXK(沪)2008-0016
饲养:SPF屏障系统饲养,室温23±2℃,湿度40-70%,人工照明模拟昼夜变化,自由进食与饮水。
3试验分组
雄性SD大鼠,分为8组,分别为假手术组、模型组、化合物I组(3.75mg/kg)和依达拉奉注射液组(5mg/kg),给药体积为1ml/kg。
4试验方法
4.1试验造模
将健康SD大鼠,按照1.3项所述分成8组,以12%的水合氯醛腹腔麻醉(360mg/kg)后,仰卧固定于手术台上。室温维持在25℃左右。切开右侧颈部皮肤,分离、结扎右侧颈总动脉、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉(ICA),在ICA近端备线、远端放置动脉夹,颈总动脉分叉处切口,插入直径为0.265mm的尼龙线17~20mm,栓线进入ICA、穿过大脑中动脉(MCA)起始端至大脑前动脉近端,阻断MCA的所有血流来源。扎紧备线,2小时后,舌下静脉给予各组药物后拔出尼龙线,使其血流再通,结扎备线并缝合皮肤,将手术大鼠分笼放回笼内饲养。
4.2试验指标检测
4.2.1行为学评分
术后24h,用单盲法进行行为学评分,评分方法为:(1)提鼠尾离开地面约1尺,观察前肢情况。正常大鼠两前肢对称地伸向地面。如手术的对侧前肢出现腕屈、肘屈曲、肩内旋或既有肘屈曲又有肩内旋者,分别记为1、2、3、4分。(2)将动物置平滑地板上分别推左(或右)肩向对侧移动,检查抵抗推动的阻力。正常大鼠双侧阻力明显,且呈对称性。如果推右肩向左侧移动时,发现阻力下降者,根据下降程度的不同,评分为1-3分。(3)将动物两前肢置一金属网上,观察两前肢的肌张力。正常大鼠两前肢张力明显且对称。而发生左前肢张力下降者,根据下降程度的轻重评为1-3分。(4)动物有不停向一侧转圈者,计1分。根据以上标准打分,满分11分。
4.2.2生化指标
腹主动脉采血,3000rpm离心15分钟,取血清-20℃冷冻保存。按照试剂盒说明书操作,测定MDA、SOD、LDH、AST和GSH。
4.2.3梗死百分率
取脑后将大脑平均冠状分为5片,放于1.2%TTC溶液中,37℃温育10~15min染色。梗死区不着色,正常脑组织染成红色。拍照后分别称量全脑重量和坏死部分重量,计算坏死区重量占全脑重量的百分率。所有的数据的统计学分析用t检验。
5试验结果见表1和表2
表1对线栓法致大鼠局部脑缺血-再灌注损伤的治疗作用
与模型组相比较:*P<0.05,**P<0.01
与假手术组相比较:#P<0.05,##P<0.01
表1显示:大鼠在手术后都有比较明显的行为学缺陷和大脑组织缺血坏死,说明造模成功。各受试样品对大鼠行为学评分及脑坏死百分率均有降低作用;其中化合物I组及阳性对照依达拉奉对大鼠行为学评分和脑坏死百分率均有显著或非常显著性差异(P<0.05或p<0.01,与模型组比较)。从结果看化合物I治疗作用优于依达拉奉。
表2对线栓法致大鼠脑缺血-再灌注血清生化指标的影响
与模型组相比较:*P<0.05,**P<0.01
与假手术组相比较:#P<0.05,##P<0.01
表2显示:与假手术组比较,模型组血清中MDA含量明显升高,而SOD及GSH含量则明显降低(p<0.05),AST及LDH虽有一定的升高,但与假手术组比较没有显著差异(p>0.05)。受试药物化合物I组可以非常显著升高血清中SOD含量及GSH含量(p<0.05,与模型组比较);可以非常显著降低血清中MDA含量(p<0.01,与模型组比较)。
从试验的情况看,化合物I能够明显提高对大鼠脑缺血再灌注损伤的治疗作用。
实施例2:化合物I对氧糖缺乏引起的神经细胞损伤的保护作用
1实验材料
1.1受试样品
配制:称取适量化合物I,加入0.01M PBS至所需体积,得高剂量受试品(1mg/ml);后经0.2μm滤器过滤除菌,按一定比例以PBS进行相应稀释,分别得各剂量受试品。
1.2阳性对照品1
名称:尼莫地平
来源:Sigma
批号:SLBB1165V
性状:黄色粉末
配制:称取适量样品后加入DMSO至所需体积(3mg/ml);后经0.2μm滤器过滤除菌,按一定比例以PBS进行相应稀释,得所需剂量受试品。
1.3阴性对照品
名称:无菌PBS
来源:武汉Boster生物技术有限公司
批号:S17B21
规格:500ml/瓶
性状:无色液体
1.4实验动物
品系:SD大鼠
来源:上海西普尔-必凯实验动物有限公司
性别:雌雄不限
年龄:出生后1天
动物合格证号:SCXK(沪)2008-0016
1.5实验仪器
全自动酶标仪,Labsystem Dragon公司生产;CO2培养箱,德国Heaeus公司生产;真空泵(GL-802型),海门市其林贝尔仪器制造有限公司生产;倒置相差显微镜,Metrio公司生产。
1.6其它试剂
双氧水:Sigma公司生产,批号:131K2176
DMEM培养液:Corning Cellgro生产,批号:R10013577
D-Hanks缓冲液:武汉Boster生物技术有限公司生产,批号:08H16B75
L-多聚赖氨酸:Sigma公司生产,批号:931R366V
L-Glutamax:Gibco公司生产,批号:1184649
Neurobasal培养液:Gibco公司生产,批号:1158267
B27添加剂:Gibco公司生产,批号:1153933
胎牛血清:上海普飞生物技术有限公司,批号:11A2375
青-链霉素:武汉Boster生物技术有限公司生产,批号:05E10A16
四氮唑蓝(MTT):Sigma公司生产,批号:67R338V
2实验方法
皮层神经元培养
在超净台中,无菌条件下将出生后1天的SD乳鼠断头取脑,用弯镊将双侧皮层收集于冰冷Hanks液中。仔细去除脑膜、血管等组织,并用虹膜剪剪碎组织至1mm3大小,加入适量胰酶(0.125%),37℃消化20min,弃胰酶,并加全培液(含10%血清的DMEM液)作用5min,以终止胰酶的作用。800rpm离心5min后弃上清并加入1ml种植培养液,经75μm滤膜过滤后,计数重悬,制成密度均一的单细胞悬液(1-2x105个/ml),接种于预先用多聚赖氨酸包被的96孔板中,每孔200μl,置于37℃,5%CO2的恒温培养箱内培养,24h后换以维持培养液(96%Neurobasal+2%B27+1% GlutaMAX+1%青-链霉素)继续培养,后每隔3天换液一次。
双氧水处理
培养至第10天的神经元,分为正常对照组,模型组(双氧水处理),给药组以及阳性对照组。神经元预先给药孵育1h,后加双氧水处理(终浓度0.5mM),24h后做MTT分析。
所有数据用均值±标准差表示,统计学分析用方差分析进行,组间多重比较用student’s Newman-Keuls检验进行分析。
3实验结果
化合物I对双氧水引起的神经元损伤模型的影响结果见表3。
给予0.5mM的双氧水可引起神经元一定程度的损伤,这种作用可为化合物I(50,100与200μM)以及阳性药尼莫地平所翻转,提示化合物I对脑缺血再灌注的治疗作用是通过抗氧化的途径实现的神经保护作用。
表3.化合物I对双氧水引起的神经元损伤模型的影响
与正常组比较:*P<0.05
与模型组比较:##P<0.01
实施例3:本发明注射液的制备
取化合物I,加适量注射用水溶解,超滤,灌装,灭菌,制成注射用注射剂。
实施例4:本发明冻干粉针的制备
取化合物I,加适量注射用水溶解,过滤,灌装,冷冻干燥,制成注射用冻干粉针剂。
实施例5:本发明片剂的制备
取化合物I,根据常规制剂方法制备成片剂。
实施例6:本发明胶囊剂的制备
取化合物I,根据常规制剂方法制备成片胶囊剂。
实施例7:本发明颗粒剂的制备
取化合物I,根据常规制剂方法制备成片颗粒剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.结构如式1所示的化合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述脑血管疾病为缺血性脑血管疾病。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述缺血性脑血管疾病包括脑梗死、脑栓塞。
4.根据权利要求1或2或3所述的应用,其特征在于,所述药物为口服剂和注射剂。
5.根据权利要求1或2或3所述的应用,其特征在于,所述口服剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
6.根据权利要求1或2或3所述的应用,其特征在于,所述注射剂为注射液或冻干粉针剂。
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