CN104557690A - 一种制备氨力农中间体的方法 - Google Patents

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夏新开
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种制备氨力农中间体的方法，在10-20℃下，4-甲基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷和四氢呋喃的存在下，反应生成中间态化合物，再与氰乙酰胺反应制得粗品，粗品经活性炭和焦亚硫酸钠处理后得到目标产物。与现有技术相比，本发明所述的制备氨力农中间体的方法，以四氢呋喃代替DMF作为溶剂，提高了收率，采用焦亚硫酸钠作为粗品的抗氧化剂，制得的精品质量高、稳定性好且不容易结块。

Description

一种制备氨力农中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种强心药的中间体的制备方法，特别是一种化合物5-氰基-（3,4'-双吡啶）-6（H）-酮的制备方法，属于医药化学合成领域。
背景技术
氨力农又名氨基双吡酮、氨联吡啶酮、氨双吡酮、氨吡酮、安联酮、安诺可、强心隆、乳酸氨利酮，是一种新型的非甙、非儿茶酚胺类强心药，口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，能增加心肌收缩力，增加心徘血量，降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左心室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响，并不引起心律失常。尚可使房室结功能和传导功能增强，故对伴有室内传导阻滞的患者较安全。其作用机制不同于洋地黄类和儿茶酚胺类，主要是通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ和增加环磷酸腺苷(cAMP)的浓度，使细胞内钙浓度增高，从而增强心肌的收缩力：血管扩张作用可能是直接松弛血管平滑肌的结果。口服后 1小时起效，l～3小时达最大效应，作用维持4～6小时。静注2分钟内生效，10分钟作用达高峰，T1/2为5～30分钟，作用持续 1～1.5小时。口服量的 10～40%在24小时内以原形从尿中排泄。
中国专利200610165391.8介绍了一种氨力农中间体的制备方法，将4-甲基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下，反应生成中间态化合物，再与氰乙酰胺反应，经分离得到目标产物，，此制备方法，采用DMF为溶剂，收率为70%左右，且制备得到的产物质量不稳定，杂质多、容易结块。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的问题，提供一种强心药氨力农的中间体化合物5-氰基-（3,4'-双吡啶）-6（H）-酮的制备方法。
其合成路线如下：
本发明的技术方案如下：一种制备氨力农中间体的方法，包括如下步骤：10-20℃，4-甲基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷和四氢呋喃的存在下，反应生成中间态化合物，再与氰乙酰胺反应制得粗品，粗品经活性炭和焦亚硫酸钠处理后得到目标产物。
所述的四氢呋喃与4-甲基吡啶的质量比为（6-8）:1。
所述的焦亚硫酸钠占粗品质量的0.1-0.2%。
与现有技术相比，本发明所述的制备氨力农中间体的方法，以四氢呋喃代替DMF作为溶剂，提高了收率，采用焦亚硫酸钠作为粗品的抗氧化剂，制得的精品质量高、稳定性好且不容易结块。
具体实施方式
实施例1
向三口烧瓶中加入500ml四氢呋喃，控制反应温度在10-20℃温度下，滴加400g三氯氧磷，再滴加74g4-甲基吡啶，滴加完毕之后再反应2-3h，冰浴下将反应液滴加到2-3L水中，并用浓度为40wt%的氢氧化钠溶液调节pH值在8-9范围内；冷却、抽滤得到棕黄色滤液，加热到10-20℃温度下，加入125g氰乙酰胺，滴加40wt%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10范围内，控温在不大于20℃下反应2-3h，得到148.9g黄色固体，加水并加热至50-70℃溶解，加入1g活性炭和3g焦亚硫酸钠，醋酸调节节pH值至为5-6，冷却，抽滤、干燥后得133.4g黄色固体，收率为78%。
实施例2
向三口烧瓶中加入500ml四氢呋喃，控制反应温度在10-20℃温度下，滴加400g三氯氧磷，再滴加55g4-甲基吡啶，滴加完毕之后再反应2-3h，冰浴下将反应液滴加到2-3L水中，并用浓度为40wt%的氢氧化钠溶液调节pH值在8-9范围内；冷却、抽滤得到棕黄色滤液，加热到10-20℃温度下，加入105g氰乙酰胺，滴加40wt%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10范围内，控温在不大于20℃下反应2-3h，得到128.6g黄色固体，加水并加热至50-70℃溶解，加入1g活性炭和1.3g焦亚硫酸钠，醋酸调节节pH值至为5-6，冷却，抽滤、干燥后得105.5g黄色固体，收率为75%。
实施例3
向三口烧瓶中加入500ml四氢呋喃，控制反应温度在10-20℃温度下，滴加400g三氯氧磷，再滴加63g4-甲基吡啶，滴加完毕之后再反应2-3h，冰浴下将反应液滴加到2-3L水中，并用浓度为40wt%的氢氧化钠溶液调节pH值在8-9范围内；冷却、抽滤得到棕黄色滤液，加热到10-20℃温度下，加入113g氰乙酰胺，滴加40wt%氢氧化钠溶液调节pH值至9-10范围内，控温在不大于20℃下反应2-3h，得到135.7g黄色固体，加水并加热至50-70℃溶解，加入1g活性炭和2g焦亚硫酸钠，醋酸调节节pH值至为5-6，冷却，抽滤、干燥后得119.8g黄色固体，收率为77%。

Claims (3)

1.一种制备氨力农中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：在10-20℃下，4-甲基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷和四氢呋喃的存在下，反应生成中间态化合物，再与氰乙酰胺反应制得粗品，粗品经活性炭和焦亚硫酸钠处理后得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的制备氨力农中间体的方法，其特征在于所述的四氢呋喃与4-甲基吡啶的质量比为（6-8）:1。
3.根据权利要求1所述的制备氨力农中间体的方法，其特征在于所述的焦亚硫酸钠占粗品质量的0.1-0.2%。
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WO2017220042A3 (zh) * 2016-06-23 2018-02-15 赵吉永 氨力农的药物组合物及其在高血压治疗中的应用

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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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