CN104557604A - 5-乙酰基水杨酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-乙酰水杨酰胺的合成方法，包括如下步骤：将无水氯化铝和氯化钠放入容器内，加热搅拌直至无水氯化铝和氯化钠均熔融，得NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐；在NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐中加入水杨酰胺，搅拌至水杨酰胺熔融；再滴加酰化试剂，滴加完毕后保温反应；立即向所得的反应产物中缓慢加入酸液，酸液加入完毕后于室温继续搅拌直至不再新产生固体为止；将所得的悬浊液进行过滤，所得滤饼经洗涤和烘干，得5-乙酰水杨酰胺粗产物。将粗产物经提纯处理，得5-乙酰水杨酰胺。采用本发明的方法合成5-乙酰水杨酰胺具有收率高、后处理简单、杜绝使用有机溶剂等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的5-乙酰基水杨酰胺的合成方法。
背景技术
5-乙酰水杨酰胺(5-乙酰基-2-羟基苯甲酰胺)为一种难溶于水，能溶于乙醇、丙酮等有机溶剂的白色粉末，结构式如下式所示，是一种重要的有机医药中间体，可用于合成降血压药物拉贝洛尔。
5-乙酰水杨酰胺的合成主要通过水杨酰胺的Friedel-Crafts酰基化反应，即在无水三氯化铝等催化剂的催化下，在苯环上引入酰基。工业上目前5-乙酰水杨酰胺的生产主要以硝基苯与氯代烷烃为溶剂，无水氯化铝为催化剂催化水杨酰胺和乙酰氯发生Friedel-Crafts酰基化反应，然后经过水解、酸洗、精制等工艺，最终得到产品(CN101560171A)。由于原料以及产物的形态一般是固体，因此需要使用大量的有机溶剂，常用的有二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷等，其重复利用困难，且毒性较大。为此，一些研究对该工艺做出改进，文献(Chen,W.；Yin,H.；Zhang,Y.；Lu,Z.et al.Acylation of salicylamide to 5-acetylsalicylamide using ionic liquids asdual catalyst and solvent.Journal od Industrial and Engineering Chemistry,2010,16(5),800-804)以1-丁基-3-甲基咪唑氯铝酸盐与N-丁基吡啶氯铝酸盐为溶剂和催化剂，催化水杨酰胺反应生成5-乙酰水杨酰胺，收率可达80％以上，但是此法所用离子液体造价较高，难以回收利用，生产成本较高。因此，寻找一种收率高、环境影响小、成本低的合成工艺对5-乙酰水杨酰胺的生产意义重大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种5-乙酰水杨酰胺的合成方法，在本发明中，以NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系兼作合成5-乙酰水杨酰胺过程中的催化剂与溶剂，采用本发明的方法合成5-乙酰水杨酰胺具有收率高、后处理简单、杜绝使用有机溶剂等优点。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种5-乙酰水杨酰胺的合成方法，包括如下步骤：
1)、NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系的制备：
将无水氯化铝和氯化钠放入容器内，加热搅拌直至无水氯化铝和氯化钠均熔融，得NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐；所述无水氯化铝与氯化钠的摩尔比为0.3～2.0：1(较佳为1/3～1:1，最优选1：1)；
2)、在NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐中加入水杨酰胺，于120～160℃(较佳为130～150℃，最优选140℃)搅拌至水杨酰胺熔融；
所述无水氯化铝与水杨酰胺的摩尔比为1.0～3.0：1(即，氯化铝当量为1.0～3.0eq，较佳为1.8～3.0eq，最优选1.8eq)；
3)、于120～160℃(较佳为130～150℃，最优选140℃)的温度和搅拌条件下，在步骤2)所得物中滴加酰化试剂，滴加时间为10～15分钟；滴加完毕后保温反应0.5～2h(优选0.5h)；
所述酰化试剂与水杨酰胺的摩尔比为0.8～1.5：1(即，酰化试剂当量为0.8～1.5eq，较佳为1.2～1.5eq，最优选1.2eq)；
4)、按照每5.00g的水杨酰胺配用55～65ml(较佳为60ml)酸液的用量比，立即向步骤3)所得的反应产物中缓慢加入(即，约4～6分钟内均匀加入)酸液，酸液加入完毕后于室温(10～25℃)继续搅拌直至不再新产生固体(淡黄色固体)为止，得悬浊液；
备注说明：在加入酸液的过程中，会产生淡黄色固体，搅拌直至不再新产生淡黄色固体为止；搅拌时间约为0.5～1小时；
备注说明：上述步骤1)～步骤4)均是在250～300rpm的搅拌条件下进行；
5)、将步骤4)所得的悬浊液进行过滤，所得滤饼(为淡黄色固体)经洗涤和烘干，得5-乙酰水杨酰胺粗产物。
作为本发明的5-乙酰水杨酰胺的合成方法的改进：将5-乙酰水杨酰胺粗产物经提纯处理，得5-乙酰水杨酰胺；
所述提纯处理为：
将5-乙酰水杨酰胺粗产物加入溶剂中，加热至回流温度，使5-乙酰水杨酰胺粗产物完全溶解；然后置于冰水浴中重结晶，析出晶体过滤后烘干，得到白色固体5-乙酰水杨酰胺。
备注说明：在回流温度时可适当加入溶剂，从而使5-乙酰水杨酰胺粗产物完全溶解。
作为本发明的5-乙酰水杨酰胺的合成方法的进一步改进：酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐(优选乙酰氯)。
作为本发明的5-乙酰水杨酰胺的合成方法的进一步改进：
所述步骤4)的酸液由浓盐酸：冰水混合液按照1:59的体积比配制而得。
备注说明：浓盐酸即指35％wt的浓盐酸，此为公知技术。
作为本发明的5-乙酰水杨酰胺的合成方法的进一步改进：
所述提纯处理中所用溶剂为：乙醇、甲醇或乙酸乙酯(优选乙醇)。
作为本发明的5-乙酰水杨酰胺的合成方法的进一步改进：所述步骤1)的加热温度为120～160℃(较佳为130～150℃，最优选140℃)。
采用本发明的方法制备5-乙酰水杨酰胺具有以下优点：
1)以NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐兼作溶剂与催化剂，杜绝使用高毒高污染的有机溶剂，避免了溶剂回收所带来的能耗问题，并减少了环境污染；
2)工艺收率高，反应时间短，操作简便，反应条件易控，产品质量高；
3)、NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系原料成本低，降低了工艺的生产成本，产品更具市场竞争力。
综上所述，本发明是一种使用NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系兼做催化剂和溶剂，催化水杨酰胺发生Friedel-Crafts酰基化反应制备5-乙酰基水杨酰胺的新方法。本发明具有原料成本低、操作方便、产率高、能耗低、杜绝使用有机溶剂、绿色环保等优点。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为改变NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系的组成对制备5-乙酰水杨酰胺的影响。
图2为改变NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系当量对制备5-乙酰水杨酰胺的影响。
图3为改变乙酰化试剂对制备5-乙酰水杨酰胺的影响。
图4为改变乙酰化试剂(乙酰氯)的当量对制备5-乙酰水杨酰胺的影响。
图5为改变NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系的温度对制备5-乙酰水杨酰胺的影响。
具体实施方式
实施例1-1：一种5-乙酰水杨酰胺的合成方法，依次进行如下步骤：
1)、NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系的制备：
将100ml三口烧瓶，机械搅拌、冷凝管(链接尾气HCl吸收装置)、0～200℃温度计以及恒压滴液漏斗所组成的装置置于恒温油浴锅内；快速称取0.0648mol(约8.64g)无水氯化铝、0.0648mol(约3.79g)氯化钠加入烧瓶内，开启机械搅拌，升温至140℃，待体系内固体熔融且温度稳定。
备注说明：约25分钟后，无水氯化铝、氯化钠均处于熔融状态。
2)、称取0.036mol(约5.00g)水杨酰胺搅拌条件下加入上述烧瓶(烧瓶保温140℃)内，并熔融，待烧瓶内温度稳定。
3)、称取0.0432mol(约3.39g)乙酰氯，用恒压滴液漏斗通过冷凝管滴入体系内，约10min滴完。滴完温度维持在140℃反应0.5h，反应完成。即，反应在NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系为溶剂的体系内进行。
4)、反应完毕后立即在体系内缓慢加入(即，约5分钟内均匀加入)60ml酸液(由1ml浓盐酸和59ml冰水水混合液组成)，产生淡黄色固体，酸液加入完毕后室温下继续维持搅拌30min。此时已不再新产生淡黄色固体；得悬浊液。
5)、过滤悬浊液，得到淡黄色固体，并用80℃热水洗涤三次(每次5ml)，烘干(80℃，烘干5h)得到粗产物。
6)、所得粗产物中加入20ml乙醇，加热至回流温度，粗产物完全溶解，后置于冰水浴中重结晶，析出晶体过滤烘干(80℃，烘干5h)，得到白色固体5-乙酰水杨酰胺(纯度≥98.1％)，收率达92.2％。
反应过程以薄层色谱法检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1(体积比))，产物以WRS-2微机熔点仪测量熔点，Avance核磁共振仪检测1H-NMR与13C-NMR。经上述检测证明，所得确为5-乙酰水杨酰胺。
实施例1-2、无水氯化铝当量保持不变，将实施例1-1中的“无水氯化铝：氯化钠＝1:1的摩尔比”分别改成：无水氯化铝：氯化钠＝2:1，3:2，1:2，1:3；并根据使体系熔融液稳定而调整相应的温度，具体如下：
当无水氯化铝：氯化钠＝2:1的摩尔比时，步骤1)～步骤3)的温度均改为167℃；
当无水氯化铝：氯化钠＝3:2的摩尔比时，步骤1)～步骤3)的温度均改为125℃；
当无水氯化铝：氯化钠＝1:2的摩尔比时，步骤1)～步骤3)的温度仍保持140℃；
当无水氯化铝：氯化钠＝1:3的摩尔比时，步骤1)～步骤3)的温度仍保持140℃。
其余内容等同于实施例1-1；最终所得的5-乙酰水杨酰胺的收率对比如图1所示。
当无水氯化铝与氯化钠比值大于1.5时，所产生的混合熔盐体系与原料反应焦化，大大降低了产物的收率。在比值为1.5时，部分原料---水杨酰胺没溶，体系呈非均相，降低了产物收率。而在无水氯化铝与氯化钠比值小于1时，此时对于熔融体系来说，是一个熔融液相与氯化钠固体的混合物，反应效果稍下降。因此氯化铝与氯化钠的比值在1:1左右时最佳，此时熔盐体系透明度高，粘度低，有利于反应的正常进行。
实施例1-3、保持NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系中氯化铝与氯化钠的摩尔比为1:1，将实施例1中的氯化铝当量分别改成1.0eq，1.5eq，2.0eq，2.5eq，3.0eq，其余内容等同于实施例1-1；最终所得的5-乙酰水杨酰胺的收率对比如图2所示。
在氯化铝当量小于1.8eq时，原料不能完全转化，特别是在当量为1.0eq时，因溶剂太少，使得反应体系很容易焦化生成大量副产物，因此产物收率较低。而在氯化铝当量大于1.8eq时，催化剂量已经过量了，多出的熔盐仅仅作为溶剂存在，再增加无水氯化铝的当量已然不必要。因此，氯化铝当量在1.8eq为最优。
实施例2：
保持NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系中氯化铝与氯化钠的摩尔比为1:1，氯化铝当量为1.8eq，但将实施例1-1中的乙酰化试剂由乙酰氯改成乙酸酐或乙酸(摩尔量保持不变)；其余内容等同于实施例1-1；最终所得的5-乙酰水杨酰胺的收率对比如图3所示。
如图3所示：
当乙酸酐作为乙酰化试剂时，酸酐中只有一个酰基能参加酰化反应，并且每摩尔的酸酐理论上需要消耗两摩尔的氯化铝，而本发明统一使用催化剂量为1.8eq，这比所需理论值更低，因此乙酸酐作为酰化试剂其反应效果很不好。即使将氯化铝当量提高到3.6eq，会造成氯化铝用量过多，不仅增加了原料成本，还增加了反应废水的处理难度。
当乙酸作为乙酰化试剂，其活性较低，因此反应时间过长，反应体系容易焦化，使得产物很难在后处理中分离，产物的收率非常低。
因此，选择乙酰氯为最优乙酰化试剂，酰化效果好，产物收率高，后处理容易，反应体系始终呈液态，温度和反应状况易控制。
实施例3、保持NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系中氯化铝与氯化钠的摩尔比为1:1，氯化铝当量为1.8eq，乙酰化试剂为乙酰氯，但将实施例1-1中的乙酰氯当量改成0.8eq，1.0eq，1.1eq，1.3eq，1.5eq，其余内容等同于实施例1-1；最终所得的5-乙酰水杨酰胺的收率对比如图4所示。
如图4所示，乙酰氯当量小于1.2eq时，5-乙酰水杨酰胺的收率随着酰化剂当量的增加而增加，在乙酰氯当量达到1.2eq之后，其收率改变不大。选择乙酰氯当量为1.2eq为最优。
实施例4：保持NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系中氯化铝与氯化钠的摩尔比为1:1，氯化铝当量为1.8eq，改变NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系制备的温度为120℃，130℃，150℃，160℃，即，将步骤1)～步骤3)的温度均相应的更改为120℃，130℃，150℃，160℃，其余内容等同于实施例1-1；最终所得的5-乙酰水杨酰胺的收率对比如图5所示。
如图5所示，反应温度低于130℃时，NaCl-AlCl3混合熔盐体系无法产生，整个反应体系呈固态，反应无法正常进行。反应温度为130℃时NaCl-AlCl3混合熔盐体系存在较稳定，但有少量原料没溶，反应效果稍次。反应温度为140℃时反应液状态是比较好的，一直呈透明液体，反应液颜色较浅，此时体系内传热传质优良，利于反应的正常进行。反应温度高于140℃后，反应液颜色逐渐加深，并且副产物的量有所提高，经过后处理所得到的的产物颜色也呈褐色，降低了产物品质，不利于工业生产的进行。当温度达到160℃后，NaCl-AlCl3混合熔盐体系与原料容易焦化，生成大量副产物，使得产物收率大大降低。因此，反应温度为140℃是较优工艺条件，在这个温度下，NaCl-AlCl3混合熔盐体系能够正常存在，稳定性较好，产物收率高。
对比例1、将实施例1-1中的氯化钠分别改成氯化钾、氯化钙；摩尔量不变，其余等同于实施例1-1；最终所得结果如下表1：
表1
| 熔盐体系 | 反应现象 | 5-乙酰水杨酰胺收率/％ |
| KCl-AlCl3 | 反应过程一直为液态 | 88.9 |
| CaCl-AlCl3 | 反应过程呈固液混合相 | 74.1 |
KCl-AlCl3熔盐体系在140℃下能够以液体的形式存在，其反应效果与NaCl-AlCl3类似，但由于工业生产中氯化钾的价格较高，对降低工艺成本不利，一般不使用氯化钾。CaCl-AlCl3熔盐体系在摩尔比为1:1温度为140℃的情况下，仍有一部分氯化铝没有熔，使体系呈固液非均相，降低了产物收率。
对比例2、将实施例1-1中的氯化钠分别改成碳酸钠、硝酸钠；摩尔量不变，其余等同于实施例1-1；最终所得结果如下表2：
表2
| 熔盐体系 | 反应现象 | 5-乙酰水杨酰胺收率/％ |
| Na2CO3-AlCl3 | 无熔盐产生，体系呈固态 | 0 |
| NaNO3-AlCl3 | 反应过程呈液态 | 85.3 |
Na2CO3-AlCl3熔盐体系共熔点较高，在140℃下无法产生熔盐，反应无法正常进行。NaNO3-AlCl3熔盐体系在反应过程中呈液态，但由于加热状态下硝酸钠易分解产生氧气，工业生产中存在一定的安全隐患，因此不建议使用。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (6)
1.5-乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征是包括如下步骤：
1)、NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐体系的制备：
将无水氯化铝和氯化钠放入容器内，加热搅拌直至无水氯化铝和氯化钠均熔融，得NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐；所述无水氯化铝与氯化钠的摩尔比为0.3～2.0：1；
2)、在NaCl-AlCl3低熔点混合熔盐中加入水杨酰胺，于120～160℃搅拌至水杨酰胺熔融；
所述无水氯化铝与水杨酰胺的摩尔比为1.0～3.0：1；
3)、于120～160℃的温度和搅拌条件下，在步骤2)所得物中滴加酰化试剂，滴加时间为10～15分钟；滴加完毕后保温反应0.5～2h；
所述酰化试剂与水杨酰胺的摩尔比为0.8～1.5：1；
4)、按照每5.00g的水杨酰胺配用55～65ml酸液的用量比，立即向步骤3)所得的反应产物中缓慢加入酸液，酸液加入完毕后于室温继续搅拌直至不再新产生固体为止，得悬浊液；
5)、将步骤4)所得的悬浊液进行过滤，所得滤饼经洗涤和烘干，得5-乙酰水杨酰胺粗产物。
2.根据权利要求1所述的5-乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征是：将5-乙酰水杨酰胺粗产物经提纯处理，得5-乙酰水杨酰胺；
所述提纯处理为：
将5-乙酰水杨酰胺粗产物加入溶剂中，加热至回流温度，使5-乙酰水杨酰胺粗产物完全溶解；然后置于冰水浴中重结晶，析出晶体过滤后烘干，得到白色固体5-乙酰水杨酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的5-乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征是：酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐。
4.根据权利要求3所述的5-乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征是：
所述步骤4)的酸液由浓盐酸：冰水混合液按照1:59的体积比配制而得。
5.根据权利要求4所述的5-乙酰水杨酰胺的合成方法，其特征是：
所述提纯处理中所用溶剂为：乙醇、甲醇或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1～5任一所述的5-乙酰水杨酰胺合成方法，其特征是：所述步骤1)的加热温度为120～160℃。
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Granted publication date: 20170201 Termination date: 20171230 |