CN104548146B - 一种树枝状大分子氟‑19磁共振显影剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种树枝状大分子氟‑19磁共振显影剂及其制备方法和应用。本发明的显影剂是以含氟树枝状大分子为骨架，外围末端基团连接功能性分子，其制备方法包括如下步骤：通过路易斯酸催化下六氟丙酮与苯的傅克反应将双三氟甲基叔醇引入苯，在发烟硫酸作用下进行碘化反应，再通过偶联反应引入丙炔醇结构，氢化得到含氟结构单元Q；通过三溴化磷将Q中的伯羟基转化为溴，然后利用Q中的羟基与上述溴代物生成醚键而合成第一代树枝状大分子，重复溴化和醚键生成反应得到第二、三代树枝状大分子，最后通过溴化第三代支链与配体通过醚键连接得到本发明的显影剂。本发明的显影剂可应用于磁共振成像和药物定量、可视化、传输与缓释等领域。
Description
技术领域
本发明涉及磁共振显影剂，具体涉及一种树枝状大分子氟-19磁共振显影剂及其制备方法和应用。
背景技术
磁共振成像(MRI)作为一种重要的医学成像技术，目前已经广泛应用于人体的各组织器官的造影诊断和药物治疗的疗效评估中，MRI具有无放射性损伤、没有检测深度限制和分辨率高等一系列特点。
与1H MRI相比19F MRI具有明显的优势，如没有背景干扰、能够在体内量化药物和监测药物代谢等。19F MRI信号有400ppm左右的化学位移范围，而且对化学键和微环境的变化非常灵敏，因而19F MRI/NMR(成像或谱学)特别适合提供体内药物存在形态及病灶区域微环境(如pH值、氧气浓度和粘度等)等用其它方法难以获取的信息。
树枝状大分子是理想的药物传输和缓释载体。首先，其分子内的大量空腔可以容纳各种药物分子，进而传递和缓释药物分子；其次，其表面大量的可修饰基团可以通过共价键的形式负载药物或官能化分子(如靶向分子、荧光探针等)，从而实现药物的靶向传递与缓释，甚至精确诊断等。
发明内容
本发明的目的在于针对氢磁共振成像的背景干扰、灵敏度低等问题，提供了一种没有背景干扰、单一信号的树枝状大分子氟-19磁共振显影剂及其制备方法和应用。本发明以含氟量高、氟信号单一的基本单元的支链与有多个位点的配体连接得到树枝状大分子氟-19磁共振显影剂，合成中没有用保护基，步骤简便，适于工业化生产。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种树枝状大分子氟-19磁共振显影剂，是以含氟树枝状大分子为骨架，外围末端基团连接亲水基团或其他功能性分子，其结构式如式I所示：
式I中，P为环糊精、季戊四醇及其衍生物等配体；
Q为含氟结构单元，其中n为正整数；
A为功能性分子，包括亲水性分子、荧光分子、靶向分子和药物分子；其中，亲水性分子包括-CH3、PEG及其衍生物等；
p为正整数；
q为正整数。
上述树枝状大分子氟-19磁共振显影剂的制备方法，包括如下步骤：从苯出发，首先通过路易斯酸催化下六氟丙酮与苯的傅克反应引入双三氟甲基叔醇，然后通过发烟硫酸作用下的碘化反应得到相应碘化物，接着通过Sonogashira偶联反应引入丙炔醇结构，随后通过氢化得到含氟结构单元(Q)。通过三溴化磷选择性地将含氟结构单元中的伯羟基转化为溴代物，然后利用含氟结构单元中双三氟甲基叔醇结构中羟基具有较强亲核性的特点与上述的溴代物生成醚键而合成第一代树枝状大分子，重复溴化反应和醚键生成反应从而可以分别得到第二代、第三代树枝状大分子，最后通过三溴化磷溴化第三代支链与配体通过醚键连接得到树枝状大分子氟-19磁共振显影剂。
本发明的树枝状大分子氟-19磁共振显影剂的分子通过醚键连接而成树枝状大分子骨架，所有氟原子分布于树枝状大分子的不同球壳层面上，每一层面的氟原子处于完全对称位置而不同层面的氟原子处于准对称的位置，这样的氟原子分布使得所有的氟原子共同给出相对单一而强烈的氟-19磁共振信号，从而可实现分子的低浓度下氟-19磁共振成像。树枝状大分子的大量空腔，可以通过非共价键的形式负载包括药物在内的各种小分子，而且可以实现其缓释。外层是可官能团化球面，通过和功能化发展结合实现分子的亲水性、靶向性、和药物共价键负载等功能。该树枝状大分子氟-19磁共振显影剂具有可视化和定量化的特性，在物理、化学、生物医药、新材料和新能源等领域具有重要的应用前景，特别是其优秀的氟-19磁共振成像性能使得其特别适合应用于磁共振成像和药物定量、可视化、传输与缓释等领域。
本发明制备的树枝状大分子氟-19磁共振显影剂突出特点是：
(1)提供单一氟信号，信号强度高，灵敏度高。
(2)结构呈树枝状大分子，可包裹药物到达特定器官或组织后再靶向释放。
(3)分子外端可携带其他功能性分子，协同诊断、治疗疾病。
附图说明
图1是本发明制备的树枝状大分子氟-19磁共振显影剂氟-19磁共振核磁信号和体外成像实验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。应理解，本发明不受这些具体实施例的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换均属于本发明的范围。
实施例1 树枝状大分子氟-19磁共振显影剂的合成
合成过程含四个步骤：(1)含氟外围结构单元的合成；(2)含氟基本结构单元的合成；(3)一、二、三代树枝状大分子的合成；(4)树枝状大分子氟-19磁共振显影剂的合成。
(1)外围结构单元的合成
1)按如下反应式进行反应，具体为：在氩气保护下，往三口烧瓶中加入苯(30g，0.38mol)和三氯化铝(8.6g)，在51℃下通入六氟丙酮(191.41g，1.15mol)反应过夜，反应液缓慢倒入冷水中淬灭，乙酸乙酯萃取得到混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，过滤后旋干得到产物1(110g，产率70％)。
2)按如下反应式进行反应，具体为：往烧瓶中加入碘(14.8g，58mmol)和50％发烟硫酸(110mL)，待碘溶解后缓慢加入产物1(40g，97mmol)，加热至70℃反应2h，将反应液缓慢倒入冷水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，饱和亚硫酸钠水溶液洗，直至有机层颜色至淡黄色，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，过滤后旋干得到产物2(40.8g，70％)。
3)按如下反应式进行反应，具体为：将产物2(21.1g，39.18mmol)溶于干燥的DMF中，加入K2CO3(13.54g，97.97mmol)室温下搅拌0.5h，一次性加入碘甲烷(13.90g，97.93mmol)，室温反应过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物3(19.89g，90％)。
4)按如下反应式进行反应，具体为：将产物3(14.4g，25.53mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.01eq，179mg)、CuI(0.02eq，97mg)加入烧瓶中，氩气气体保护，加入三乙胺(200mL)和丙炔醇(2.15g，38.35mmol)，室温反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物4(10.68g，85％)。
5)外围结构单元的合成，按如下反应式进行反应，具体为：在高压釜中加入产物4(7.2g，14.63mmol)和10％钯炭(2.2g，0.30eq)，加入甲醇溶解，充入氢气直至压力至4MPa，室温反应过夜，过滤钯炭，滤液浓缩后柱层析得到产物5(6.17g，85％)，即外围结构单元。
(2)基本结构单元的合成
1)按如下反应式进行反应，具体为：将产物2(30.1g，56.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(392.8mg，0.6mmol)、CuI(213.2mg，1.1mmol)加入烧瓶中，氩气气体保护，加入三乙胺和丙炔醇(4.7g，83.9mmol)，室温反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物6(21.8g，84％)。
2)基本结构单元的合成，按如下反应式进行反应，具体为：在高压釜中加入产物6(17g，36.62mmol)和10％钯炭(5.1g，0.3eq)，加入甲醇溶解，充入氢气直至压力至4MPa，室温反应过夜，过滤钯炭，滤液浓缩后柱层析得到产物7(14.92g，87％)，即基本结构单元。
(3)一、二、三代树枝状大分子的合成
1)0代树枝状大分子的合成
溴化一般过程(以G0-Br为例)，按如下反应式进行反应，具体为：取外围结构单元即上述产物5(24.4g，49.0mmol)溶于干燥的DMF中，在0℃下缓慢加入PBr3(39.3g，145.1mmol)，在100℃下反应过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物8(25.9g，95％)，即0代树枝状大分子。
2)一代树枝状大分子的合成
合成下一代树枝状大分子一般过程(以一代树枝状大分子为例)，按如下反应式进行反应，具体为：烧瓶中依次加入基本结构单元即产物7(8.2g，17.4mmol)、产物8(21.4g，38.3mmol)、K2CO3(6.1g，43.6mmol)、18-crown-6(921.3mg，3.5mmol)，氩气保护，加入丙酮，回流反应48h，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物9(18.9g，76％)。
G1-Br的合成，按如下反应式进行反应，具体为：取上述产物9(10.5g，7.4mmol)溶于干燥的DMF中，在0℃下缓慢加入PBr3(5.9g，22.1mmol)，在100℃下反应过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物10(10.1g，89％)，即一代树枝状大分子。
3)二代树枝状大分子的合成
G2-OH的合成，按如下反应式进行反应，具体为：烧瓶中依次加入基本结构单元即产物7(1.8g，3.9mmol)、产物10(14.5g，9.8mmol)、K2CO3(1.4g，9.8mmol)、18-crown-6(0.2g，0.8mmol)，氩气保护，加入丙酮，回流反应48h，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物11(8.8g，67％)。
G2-Br的合成，取上述产物11(7.4g，2.3mmol)溶于干燥的DMF中，在0℃下缓慢加入PBr3(1.83g，6.8mmol)，在100℃下反应过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物12(6.9g，92％)，即二代树枝状大分子。
4)三代树枝状大分子的合成
G3-OH的合成，按如下反应式进行反应，具体为：烧瓶中依次加入基本结构单元即产物7(0.6g，1.3mmol)、产物12(10.1g，3.0mmol)、K2CO3(0.5g，3.4mmol)、18-crown-6(0.07g，0.3mmol)，氩气保护，加入丙酮，回流反应48h，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物13(6.6，69％)。
G3-Br的合成，按如下反应式进行反应，具体为：取上述产物13(2.8g，0.4mmol)溶于干燥的DMF中，在0℃下缓慢加入PBr3(0.3g，1.2mmol)，在100℃下反应过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物14(2.4g，85％)，即三代树枝状大分子。
(4)树枝状大分子氟-19磁共振显影剂的合成
树枝状大分子氟-19磁共振显影剂的合成按如下反应式进行反应，具体为：烧瓶中依次加入三-4-苯酚基乙烷(0.06g，0.2mmol)、产物14(4.9g，0.7mmol)、K2CO3(0.1g，0.7mmol)、18-crown-6(0.02g，0.07mmol)，氩气保护，加入丙酮，回流反应72h，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取该混合物，萃取后收集有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相再加入无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到产物15(2.32g，52％)，即树枝状大分子氟-19磁共振显影剂。
氟-19磁共振研究发现上述得到的树枝状大分子氟-19磁共振显影剂的540个准对称的氟原子在-73.90ppm处仅给出一个单一的氟-19磁共振信号，大大的增加了氟-19磁共振的信号强度和氟-19磁共振的灵敏度。氟-19磁共振成像实验表明该树枝状大分子氟-19磁共振显影剂能够在10mM的氟浓度下成像，相比目前报道(I.Tirotta,A.Mastropietro,C.Cordiglieri,L.Gazzera,F.Baggi,G.Baselli,M.G.Bruzzone,I.Zucca,G.Cavallo,G.Terraneo,F.B.Bombelli,P.Metrangolo and G.Resnati,J.Am.Chem.Soc.2014,136,8524-8527.)的最低浓度86mM浓度提高了近九倍(图1)。
Claims (2)
1.一种树枝状大分子氟-19磁共振显影剂，其特征在于其结构式如式I所示：
式I中，P为配体，为
Q为含氟结构单元，其中n为正整数；
A为亲水基团或功能性分子，功能性分子选自亲水性分子、荧光分子、靶向分子和药物分子；其中，亲水基团选自-CH3、亲水性分子选自PEG；
P为正整数；
q为正整数。
2.权利要求1所述的树枝状大分子氟-19磁共振显影剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：从苯出发，首先通过路易斯酸催化下六氟丙酮与苯的傅克反应引入双三氟甲基叔醇，然后通过发烟硫酸作用下的碘化反应得到相应碘化物，接着通过Sonogashira偶联反应引入丙炔醇结构，随后通过氢化得到含氟结构单元；通过三溴化磷将含氟结构单元中的伯羟基转化为溴代物，然后利用含氟结构单元中双三氟甲基叔醇结构的羟基与上述的溴代物生成醚键而合成第一代树枝状大分子，重复溴化反应和醚键生成反应分别得到第二代、第三代树枝状大分子，最后通过三溴化磷溴化第三代支链与配体通过醚键连接得到树枝状大分子氟-19磁共振显影剂。
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